異甘草酸鎂治療藥物性肝炎過(guò)程中IL-6 和PCT 的變化

洪金鵬，王兆林，王俊科，晏雙龍，于曉輝，白德成

1.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730050;2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院;3.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科

藥物性肝炎(drug-induced liver inflammation，DILI)是因藥物及肝毒性物質(zhì)所致的肝臟損傷。隨著我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的發(fā)展，治療各種疾病的藥物層出不窮，給患者的健康帶來(lái)了很大的益處。但某些藥物對(duì)肝臟的損傷也屢見(jiàn)不鮮，DILI 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前市場(chǎng)上約有近3 萬(wàn)種藥品，至少有1 100 種藥物具有潛在的肝毒性。在治療此類疾病的過(guò)程中，判斷肝臟炎癥反應(yīng)及預(yù)后除了谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶之外，由損傷的肝細(xì)胞以自分泌方式分泌的細(xì)胞因子也是重要的檢測(cè)項(xiàng)目，如白細(xì)胞介素-8、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等［1］。本研究通過(guò)檢測(cè)31 例用異甘草酸鎂治療的DILI 過(guò)程中白細(xì)胞介素-6(IL-6)和降鈣素原(PCT)的變化，進(jìn)一步探討這兩個(gè)細(xì)胞因子在DILI 中的作用，以及對(duì)病情及預(yù)后判斷的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年1 月-2014 年10 月蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科收治住院的31 例肝細(xì)胞型DILI 患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2013 年美國(guó)FDA《藥物性肝炎指南》判斷［2］。所有患者總膽紅素(TBIL)均在正常范圍之內(nèi)(3.42 ～20.50 μmol/L)。男18 例，女13例;年齡16 ～60 歲，平均年齡(41.9 ±11.4)歲。服用中藥13 例，感冒藥9 例，抗結(jié)核藥5 例，免疫抑制劑2例，染發(fā)2 例。

1.2 治療方法 所有患者入院后均使用異甘草酸鎂注射液，劑量為200 g/d，用法為4 支異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為10 ml∶50 g)加入10%葡萄糖溶液250 ml 中靜脈滴注，1次/d，療程2 ～3 周。同時(shí)靜脈滴注能量、維生素等支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 采集患者清晨空腹靜脈血，離心10 min，將血清保存在-20 ℃冰箱中。按說(shuō)明書用IL-6和PCT 羅氏免疫分析試劑盒(上海生物制品研究所)測(cè)定患者治療前及治療后1 周、2 周IL-6 和PCT 含量。同時(shí)，采用日本日立-7600 生化分析儀檢測(cè)ALT、AST等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用s 表示，采用單因素方差分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與治療前比較，異甘草酸酶注射液治療后1 周ALT、AST、IL-6、PCT 下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=22.68、30.50、11.66、19.66，P 均＜0.05);治療后2周ALT、AST、IL-6 和PCT 與治療前比較下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=63.12、63.45、11.70、56.08，P均＜0.05，見(jiàn)表1)。

表1 異甘草酸鎂治療DILI 炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化(s)Tab 1 The changes of indexes of DILI treated by magnesium isoglycyrrhizinate(s)

表1 異甘草酸鎂治療DILI 炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化(s)Tab 1 The changes of indexes of DILI treated by magnesium isoglycyrrhizinate(s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05。

ALT(U/L) AST(U/L) IL-6(pg/L) PCT(ng/L)治療前 610.0 ±360.4 396.0 ±232.1 14.00 ±12.59 1.36 ±0.72治療后1 周 249.0 ±205.5* 145.9 ±87.9* 12.30 ±11.40* 0.68 ±0.45*治療后2 周 84.2 ±43.0* 57.0 ±22.8* 5.63 ±4.89* 0.32 ±0.27*

3 討論

大多數(shù)藥物需經(jīng)過(guò)肝臟代謝后排出體外，因而肝臟是藥物損傷的主要靶器官。姚飛等［3］通過(guò)對(duì)9 355例DILI 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，引起DILI 病因中以中草藥、抗結(jié)核藥、抗微生物藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥最為多見(jiàn)。在臨床上，DILI 多表現(xiàn)為各種急慢性肝病，其中急性肝病占90%以上［4］。在歐美地區(qū)，DILI 約占急性肝功能衰竭的30%～40%。其損傷機(jī)制主要是藥物或其代謝產(chǎn)物在肝內(nèi)直接損傷線粒體和微粒體等細(xì)胞器，或通過(guò)CYP450 代謝產(chǎn)生親電子基、自由基、氧基等毒性物質(zhì)，使胞質(zhì)膜和細(xì)胞器發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致膜功能破壞，或與肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)或核酸共價(jià)結(jié)合引起酶功能損害，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。其次，藥物通過(guò)自身免疫機(jī)制致?。?］。多數(shù)DILI 患者在停藥對(duì)癥治療后可逐漸恢復(fù)，但嚴(yán)重者可危及生命，因此，對(duì)DILI的病情和預(yù)后的判斷尤為重要，但現(xiàn)有的臨床檢測(cè)指標(biāo)除了ALT 最為敏感外，尚無(wú)其他更為敏感的指標(biāo)。

目前，ALT 和AST 是肝臟損傷的常用檢驗(yàn)指標(biāo)，當(dāng)肝細(xì)胞線粒體和細(xì)胞膜損傷時(shí)，引起ALT 和AST 釋放入血，使其血清ALT 和AST 水平升高［6-7］。近年來(lái)，關(guān)于炎癥因子對(duì)靶器官的損傷及對(duì)疾病炎癥程度和預(yù)后的判斷成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，如IL-1β、TNF-α、IFN-γ、VEGF-A 等。Ramm 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，DILI 也可導(dǎo)致IL-1β、IFN-γ、IL-8 等炎癥因子異常升高，加重肝臟損傷。白秀平等［9］研究發(fā)現(xiàn)IL-6 在非酒精性脂肪性肝病中發(fā)揮重要的促炎作用。也有研究［10］認(rèn)為IL-6 作為一種炎癥細(xì)胞因子，介導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)是通過(guò)對(duì)Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或促進(jìn)肝細(xì)胞再生。杜斌等［11］研究提示在急性肝損傷時(shí)，多種因素可刺激肝Kupffer 細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生大量的IL-6 和PCT，IL-6 又可誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期反應(yīng)，刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原，加重肝細(xì)胞損傷。但另有研究［12］認(rèn)為PCT 抑制IL-6 的生成。但對(duì)IL-6 和PCT 在DILI 中的作用，及其在DILI 治療前后是否有變化鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，31 例DILI 患者在使用異甘草酸鎂注射液治療后，絕大多數(shù)在治療后2 周肝功能恢復(fù)正常，驗(yàn)證了異甘草酸鎂有明顯抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用，這同國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的報(bào)道一致［13-15］。在肝功能恢復(fù)的同時(shí)，IL-6 和PCT 水平也下降，尤其以IL-6 下降最為顯著，特別是在治療的第2 周ALT 和AST 還沒(méi)有降至正常時(shí)，IL-6 已經(jīng)正常，PCT 的降低雖滯后，但已接近正常，提示IL-6 和PCT 的濃度與肝臟的炎癥程度呈正相關(guān)，隨著肝細(xì)胞炎癥的控制和DILI 病情的緩解降至正常水平。由此可見(jiàn)，IL-6 和PCT 不但是DILI 重要的促炎因子，而且可作為判斷肝臟炎癥和預(yù)后的重要的靈敏的實(shí)驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

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