人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測阿德福韋酯單用治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的療效

趙 攀，王 浩，王春亞，李文淑，王 琦

解放軍302 醫(yī)院1.臨床試驗中心，肝衰竭診療與研究中心;2.醫(yī)學(xué)信息中心，北京100039;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診科;4.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院統(tǒng)計學(xué)教研室

對于慢性乙型肝炎患者拉米夫定(Lamivudine，LAM)耐藥后的挽救治療，目前研究認為換用阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil，ADV)會導(dǎo)致后續(xù)耐藥率的增加［1］，但具體機制和相關(guān)影響因素卻不明確［2］。我們前期研究［3］顯示，我國慢性乙型肝炎患者中曾采用該挽救策略的人卻不在少數(shù)。本文擬采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(artificial neural network，ANN)對e 抗原陽性LAM 耐藥慢性乙型肝炎患者換用ADV 后的病毒學(xué)反應(yīng)情況進行預(yù)測，以期為闡明該挽救策略應(yīng)用中的病毒耐藥機制提供有價值的線索。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2007 年9 月-2012 年1 月于解放軍302 醫(yī)院采用LAM 首治并且因出現(xiàn)耐藥而換用ADV 繼續(xù)治療的e 抗原陽性慢性乙型肝炎患者141例，男122 例，女19 例。排除標準:①有干擾素應(yīng)用史;②同時感染HIV、HCV 或HDV;③合并其他肝病(如酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性)或肝癌。病毒耐藥定義為:患者在初治有效的情況下，血清HBV DNA 水平較治療過程中的最低點升高≥1 log10 IU/ml且檢測到病毒基因耐藥突變［4］。

1.2 血清生化和病毒學(xué)檢測 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、HBV DNA、HBsAg 定量及HBeAg 定量在解放軍302 醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心完成，檢驗試劑和方法見以往報道［3］。HBV DNA 的檢測下限值為100 IU/ml，ALT、AST、TBIL、ALB 的正常范圍分別為≤40 U/L、≤40 U/L、≤17.1 μmol/L、35 ～55 g/L。

1.3 ANN 處理 ANN 是一種具有三層或三層以上的多層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，由輸入層、隱含層和輸出層組成，樣本的輸入經(jīng)函數(shù)運算后，把隱節(jié)點的輸出信號傳遞到輸出節(jié)點，最后給出輸出結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SAS 9.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，定量資料的組間比較采用秩和檢驗，結(jié)果描述采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距);定性資料的組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 141 例LAM 耐藥HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者換為ADV 單藥治療12 個月后，有33 例出現(xiàn)了病毒耐藥，耐藥率23.40%。分析顯示，沒有耐藥的患者和出現(xiàn)耐藥的患者在年齡、LAM 用藥時間和HBeAg 定量等方面相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，見表1)。

表1 納入患者的基線特征Tab 1 Baseline characteristics of patients included in the study

2.2 ANN 分析 本研究輸入層神經(jīng)節(jié)點數(shù)為3 個，隱含層節(jié)點數(shù)為3 個(節(jié)點較多會產(chǎn)生過度擬合)，輸出層有1 個神經(jīng)元。網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)采用誤差逆?zhèn)鞑ニ惴ǎ瑐鬟f函數(shù)采用Sigmoid 函數(shù)，利用阻尼最小二乘算法進行迭代。網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建、訓(xùn)練和模擬利用Matlab7.0神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱實現(xiàn)(見圖1、表2)。ANN 預(yù)測HBV耐藥的敏感度和特異度分別為90.91%和90.74%。

圖1 ANN 預(yù)測HBV 耐藥原理圖Fig 1 HBV resistance prediction model by the method of ANN

表2 ANN 預(yù)測HBV 耐藥敏感度和特異度分析Tab 2 Sensitivity and specificity in ANN model of predicting the emergency of HBV drug resistance

3 討論

ANN 是一種模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能進行信息處理的方法，具有強大的信息處理能力;其通過調(diào)整內(nèi)部大量節(jié)點之間相互連接的關(guān)系，達到處理信息的作用和目的。

LAM 是我國批準上市的用于抗HBV 感染的首個核苷(酸)類藥物，因其上市較早、短期效果較好、價格相對低廉的優(yōu)點，在全球曾廣泛使用，而且目前仍舊在我國部分地區(qū)廣泛應(yīng)用;然而由于其較低的基因耐藥屏障等因素，LAM 的長期應(yīng)用會導(dǎo)致較高病毒耐藥率的發(fā)生，據(jù)報道，其1 年和4 年的耐藥率分別高達24%和66%［5-6］?？梢?，LAM 耐藥已逐漸成為我國抗HBV 治療中的一大難題和挑戰(zhàn)。

ADV 在亞洲一些地區(qū)被廣泛用于抗HBV 感染［7］。對于ADV 初治的患者，有研究顯示，患者基線低血清病毒載量、高ALT 水平及HBeAg 陰性是ADV抗病毒取得良好效果的預(yù)測因素，而且低BMI 的患者在抗病毒開始后更容易出現(xiàn)ALT 的復(fù)常［8］。對于LAM 耐藥慢性乙型肝炎患者，有研究顯示，HBeAg 能夠預(yù)測ADV 聯(lián)合LAM 作為挽救措施的療效［9］。

本文采用ANN 建立HBeAg(+)LAM 耐藥慢性乙型肝炎患者換用ADV 后的病毒耐藥預(yù)測模型，結(jié)果顯示，年齡、LAM 用藥時間和HBeAg 定量可用于預(yù)測病毒耐藥的發(fā)生，模型的敏感度和特異度分別為90.91%和90.74%。臨床上對于曾經(jīng)采用過該挽救策略的患者，應(yīng)密切關(guān)注與后續(xù)耐藥相關(guān)的影響因素。

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