血漿ADMA水平與急性腦梗死病灶大小及神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性研究

血漿ADMA水平與急性腦梗死病灶大小及神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性研究

余蕾，黃覓

(湖北省武漢市第十一醫(yī)院，湖北武漢430000)

摘要：目的：探討血漿非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)與急性腦梗死患者病灶大小及神經(jīng)功能缺損程度之間的關(guān)系。方法:將本院160例急性腦梗死病例,根據(jù)病灶大小分為腔梗組、小面積梗死組、中等面積梗死組、大面積梗死組4個(gè)觀察組，每組各40例，參照美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表(NISS)評估神經(jīng)功能缺損程度；選擇同期健康體檢者40例作為對照組。采用高效液相色譜聯(lián)合質(zhì)普法(HPLC)檢測其血漿ADMA濃度，比較各組間血漿ADMA水平，分析血漿ADMA水平與病灶大小及神經(jīng)功能缺損程度是否存在相關(guān)性。結(jié)果:4個(gè)不同梗死面積急性腦梗組及對照組血漿ADMA水平分別為(0.57±0.23)umoL/L、(0.79±0.21)umoL/L、(0.93±0.23)umoL/L、(1.12±0.25)umoL/L、(0.32±0.19)umoL/L，組間多重比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)spearman相關(guān)分析提示：血漿ADMA水平與病灶大小及神經(jīng)功能缺損程度均存在正相關(guān)，差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:與健康者比較急性腦梗死患者血漿非對稱性二甲基精氨酸水平較之均有不同程度升高，并與患者的梗死病灶大小以及其神經(jīng)功能缺損程度存在正相關(guān)。

關(guān)鍵詞：腦梗死；非對稱性二甲基精氨酸；ADMA；病灶大小；神經(jīng)功能缺損

文章編號：1006-6233(2015)11-1765-04

基金項(xiàng)目：*國家自然科學(xué)基金，(編號：Q2007A03)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

1臨床資料

1.1一般資料:選取本院神經(jīng)內(nèi)科2012年2月至2014年10月期間確診為急性腦梗死的患者160例(急性腦梗組)及同一時(shí)期健康體檢中心體檢者共40例(對照組)作為研究對象。急性腦梗組男73例，女87例，年齡(60.12±9.17)歲，中位年齡61歲；對照組男16例，女24例，年齡(60.95±8.95)歲，中位年齡60歲

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn):參照全國第4屆腦血管病會(huì)議修訂的關(guān)于急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且為首次發(fā)病者；②年齡40～80歲；③病程在24h之內(nèi)；④患者有相應(yīng)的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征；⑤經(jīng)頭顱CT或MRI或DWI等影像學(xué)檢查證實(shí)為急性腦梗者；⑥知情同意，依從性好。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn):①排除嚴(yán)重感染及自身免疫性疾病患者；②有惡性腫瘤、心房纖顫、甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全者需予以排除；③排除腦出血、腦腫瘤、出血性腦梗死、帕金森病、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾；④排除3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史者；⑤排除3月內(nèi)服用過影響本試驗(yàn)結(jié)果藥物的患者(如服用氨甲蝶呤、抗癲藥物等)。

2方法

2.1分組方法:①按梗死灶面積大小將急性腦梗死組分為4個(gè)亞組[5]:腔梗組、小面積梗死組、中等面積梗死組和大面積梗死組。腔梗指梗死最大徑線<1.5cm；小面積梗死指最大徑線1.6～3.0cm；中等面積梗死指少于一個(gè)腦葉或最大徑線3.1～5.0cm；大面積梗死指大于一個(gè)腦葉，或最大徑線超過5cm。②按神經(jīng)功能缺損程度將急性腦梗死組分為三組:輕度缺損組、中度缺損組和重度缺損組。神經(jīng)功能缺損程度評估參照美國國立衛(wèi)生研究所卒中評分量表(NIHSS),輕度缺損組(<4分)、中度缺損組(4～15分)、重度缺損組(>15分)[6]。

2.2檢測方法:入院后次日清晨8～10點(diǎn)用肝素鋰抗凝管采集所有研究對象空腹新鮮靜脈血各3mL，并于30min內(nèi)放入離心機(jī)分離血漿，轉(zhuǎn)速設(shè)定為3000r/min，分離10min后吸取上清血漿，標(biāo)記后置于-80℃的恒溫冰箱中保存待測。為減小各批次間的誤差和測量偏倚，實(shí)驗(yàn)采取在完成全部血漿標(biāo)本采集后一次性批量檢測ADMA水平的方法。采用高效液相色譜儀對血漿ADMA濃度做高效液相分析處理，所有操作完全按照儀器說明書進(jìn)行，色譜圖經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件處理后轉(zhuǎn)化為可讀取的數(shù)據(jù)形式(ADMA熒光分析試劑盒由Sigma公司生產(chǎn))。

3結(jié)果

3.1兩組基線資料比較:實(shí)驗(yàn)觀察過程中均無病例脫落。兩組研究對象在性別、年齡及腦梗相關(guān)基礎(chǔ)病病史上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性，見表1。

在對空間效應(yīng)進(jìn)一步分析時(shí)，得到以下結(jié)論：初始能源強(qiáng)度水平不僅對本地區(qū)能源強(qiáng)度的收斂影響顯著，且對其他鄰近地區(qū)影響也顯著，說明某地區(qū)的能源強(qiáng)度會(huì)受到鄰近地區(qū)的正向影響。人均GDP只對本地區(qū)能源強(qiáng)度收斂影響顯著，值得關(guān)注的是外商直接投資 （FDI），雖然直接效應(yīng)不顯著，但是空間溢出效應(yīng)顯著，說明FDI在區(qū)域間存在明顯的空間溢出效應(yīng)。從產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移角度來看，產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)入對本地能源強(qiáng)度收斂的影響顯著，其空間溢出效應(yīng)較弱。這是因?yàn)槠髽I(yè)在進(jìn)行轉(zhuǎn)移時(shí)，會(huì)對承接地的生產(chǎn)要素成本進(jìn)行評估，從而選擇最適合的承接地，鑒于各地區(qū)資源稟賦的差異，某地區(qū)某一產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)入對本地區(qū)能源強(qiáng)度有直接的影響，對鄰近其他地區(qū)的影響較弱。

表1　兩組基線資料比較

3.2腦梗死患者血漿ADMA 水平與病灶面積大小的關(guān)系：急性腦梗死組患者血漿ADMA水平均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)意義(均P<0.05)；不同梗死面積比較：腔梗組與小面積、中等面積、大面積梗死組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；小面積梗死組與中等面積、大面積梗死組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中等面積梗死組與大面積梗死組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05)。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血漿ADMA水平與病灶面積大小呈正相關(guān)(r=0.593，P=0.0015)。提示血漿ADMA水平可反映急性腦梗死患者梗死面積大小，ADMA水平越高梗死面積越大。見表2。

表2　各組間血漿ADMA水平比較

注：與對照組比較,①P<0.05;與腔梗組比較，②P<0.05;與小面積梗組比較，③P<0.05;與中等面積梗組比較，④P<0.05

3.3腦梗死患者血漿ADMA水平與神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系:與對照組比較，三組神經(jīng)損傷組的血漿ADMA水平均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；不同程度神經(jīng)損傷組間比較：重度缺損組與中度、輕度缺損組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度缺損組與中度缺損組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血漿ADMA水平與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)(r=0.397，P=0.0049)。提示血漿ADMA水平可反映腦卒中后神經(jīng)功能的缺損程度，ADMA水平越高神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。見表3。

表3　各組間血漿ADMA水平比較

注：與對照組比較,①P<0.01;與輕度缺損組比較,②P<0.05;與中度缺損組比較,③P<0.05

4討論

非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶-1(PRMT-1)催化水解含甲基精氨酸殘基蛋白產(chǎn)生。ADMA為內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑,是心腦血管疾病中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的危險(xiǎn)因子，一方面通過非選擇性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，導(dǎo)致NO合成減少，引起血管內(nèi)皮功能紊亂、加速細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化及微循環(huán)血栓形成；另一方面，ADMA可直接促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng),誘發(fā)血管炎性反應(yīng),促使血管功能下降，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和衰老,加重血管內(nèi)膜增生,抑制血管新生，影響內(nèi)皮細(xì)胞黏附性等,從而導(dǎo)致相應(yīng)血管內(nèi)皮功能紊亂、組織缺血缺氧等，與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[7～10]。ADMA抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO主要是通過競爭性抑制非對稱性二甲基精氨酸在NOS的活性部位，或直接導(dǎo)致N0S活性解耦聯(lián)無法催化L-精氨酸的電子氧化生成N0，從而導(dǎo)致NO生成減少[11]。

近年來，血漿ADMA水平與腦血管病的發(fā)病機(jī)制研究越來越受到重視。Kielstein研究指出，ADMA參與了急性腦血管病的發(fā)生，并且高水平ADMA介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷在急性腦梗死病程的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。此外Leong T等的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者的血漿ADMA濃度與病灶大小呈正相關(guān),提示通過測定性腦梗死患者的血漿ADMA水平能有效評估患者中樞神經(jīng)元的受損程度和死亡程度。本研究將急性腦梗死患者按發(fā)病時(shí)病灶面積大小或神經(jīng)缺損程度進(jìn)行分組，檢測各組血漿ADMA水平，比較各組間差異，分析其與病灶面積大小和神經(jīng)缺損的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性腦?；颊叩难獫{ADMA水平高于健康人群，并且ADMA水平與急性腦?；颊叩牟≡蠲娣e大小和入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度均呈正相關(guān)。總體趨勢為，病灶面積越大或神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，急性腦梗死患者的血漿ADMA水平越高,反之梗死面積越小或神經(jīng)功能缺損越輕，急性腦梗死患者的血漿ADMA水平越接近正常水平，提示血漿ADMA參與了急性腦梗死的病理進(jìn)程，及時(shí)測定患者血漿ADMA水平能迅速判斷病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后，可作為評定腦梗死后腦組織細(xì)胞損傷程度的敏感指標(biāo)。ADMA在急性腦梗死病理過程中的作用其機(jī)制如何，還有待更深入的研究，以利于今后為腦梗死的防治提供新的切入點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]吳兆蘇,姚崇華,趙冬.我國人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2003,24(3):236～239.

[2]Sibal L,Agarwal SC,Home PD,et al. The role of asymmetric dimethyllarginine(ADMA)in endothelial dysfunction and cardiovascular disease[J].Curr Cardiol Rev,2010,6(2):82～90.

[3]Worthmann H,Chen S,Martens Lobenhoffer J,et al.High plasma dimethylarginine levels are associated with adverse clinical outcome after stroke[J].Atheroscler Thromb,2011,18(9):753～761.

[4]中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379～380.

[5]黃如訓(xùn).神經(jīng)病學(xué)[M].第4版．北京:高等教育出版社,2010.332.

[6]饒明俐.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.140～141.

[7]劉俊,王洪巨.非對稱性二甲基精氨酸生物學(xué)特性[J].嶺南心血管病雜志,2007,04:302～304.

[8]Chen S，Li N，Deb Chatter ji M,et al．Asymmetric dimethyarginine as marker and mediator in ischemic stroke[J].Int Mol Sci，2012,13:15983～16004．

[9]Blackwell S. The biochemistry, measurement and current clinical significance of asymmetric dimethlarginine[J].Ann Clin Biochem,2010,47(1):17～28.

[10]De Gennaro Colonna V，Bonomo S，F(xiàn)errario P,et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) induces vascular endothelium impairment and aggravates postischemic ventricular dysfunction in rats[J].Eur Pharmacol，2007，557( 2～3):178～185．

[11]劉艷麗,馮敏,李青,等.急性腦梗死患者血漿ADMA與同型半胱氨酸水平相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(19):41～42.