帕金森病患者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、可溶性腫瘤壞死因子受體1和S-100B的表達及意義

帕金森病患者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、可溶性腫瘤壞死因子受體1和S-100B的表達及意義

陳寶友李強劉愛周星

(武警后勤學院附屬醫(yī)院神經(jīng)外一科，天津300162)

摘要〔〕目的觀察帕金森病(PD)患者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)1和S-100B蛋白(S-100B)的表達，分析其關系及臨床意義。方法104例PD患者作為觀察組，選擇經(jīng)體檢證實為無腦血管疾病的老年人60例作為對照組，應用ELISA方法檢測血清中BDNF、sTNFR1和S-100B的表達。結(jié)果觀察組血清BDNF表達明顯低于對照組，而sTNFR1和S-100B表達明顯高于對照組，觀察組不同病變程度患者血清BDNF、sTNFR1和S-100B的表達差別有統(tǒng)計學意義。相關分析顯示觀察組中sTNFR1和S-100B的表達具有正相關性。結(jié)論PD患者血清中BDNF低表達、sTNFR1和S-100B高表達是病變發(fā)生和進展中重要的促進因素，BDNF、sTNFR1和S-100B均與病變程度相關，sTNFR1和S-100B可能具有協(xié)同正向作用。

關鍵詞〔〕帕金森??；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；可溶性腫瘤壞死因子受體1；S-100B蛋白

中圖分類號〔〕R749〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：武警后勤學院附屬醫(yī)院課題(FYM201423)

第一作者：陳寶友(1972-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事功能神經(jīng)外科研究。

帕金森病(PD)是以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失為特征的運動障礙疾病，患者存在著外顯記憶的損傷〔1〕，臨床表現(xiàn)為再認知和回憶功能受損傷，內(nèi)隱記憶和日常生活記憶保持的臨床狀態(tài)，不僅影響了患者的正常工作和生活，還對社會形成負擔。近年來人們關注血清中相關蛋白異常表達與PD病變發(fā)生和發(fā)展中的作用〔2〕。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)能支持多種神經(jīng)細胞生存、發(fā)育、分化，也是促進神經(jīng)細胞修復的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可通過調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性及誘發(fā)長時程增強效應形成神經(jīng)細胞的保護作用，參與學習和記憶過程〔3,4〕。腫瘤壞死因子受體(TNFR)1是炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)蛋白，其胞外部分在腫瘤壞死因子(TNF)α轉(zhuǎn)換酶作用下，從細胞膜脫落形成可溶性TNFR(sTNFR)1后進入外周血循環(huán)中，參與機體多向功能的調(diào)節(jié)過程〔5,6〕。S-100B蛋白(S-100B)在缺血性腦損傷病變發(fā)展時血清中的表達升高，有效促進病變的進展，同時引起機體內(nèi)環(huán)境中的相關級聯(lián)反應的發(fā)生〔7,8〕。本實驗探討PD患者血清中BDNF、sTNFR1和S-100B的表達及其臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料2010年1月至2013年12月我院住院PD患者104例作為觀察組，其中，男54例，女50例；年齡52～87歲，中位年齡70歲，平均(74.3±7.3)歲。排除標準：①有精神疾病史；②伴有嚴重內(nèi)臟器官疾病。選擇經(jīng)體檢證實為無腦血管疾病的老年人60例作為對照組，其中，男30例，女30例；年齡51～79歲，中位年齡68歲，平均(69.8±4.7)歲。兩組一般資料無明顯差異，具有可比性。

1.2BDNF、sTNFR1和S-100B檢測BDNF、sTNFR1和S-100B的試劑盒均購自武漢博士德生物技術有限公司，抽取空腹靜脈血，BDNF、sTNFR1和S-100B的檢測均應用ELISA法，均由同一主管檢驗師操作，嚴格按實驗步驟操作，減少人為誤差。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、方差分析、線性相關分析。

2結(jié)果

2.1兩組BDNF、sTNFR1和S-100B表達的比較觀察組BDNF表達明顯低于對照組，而sTNFR1和S-100B表達明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2觀察組不同病變程度患者血清中BDNF、sTNFR1和S-100B表達的比較觀察組隨著病變程度的增加，血清中BDNF的表達明顯下降，而sTNFR1和S-100B的表達明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1　兩組及觀察組不同病變程度BDNF、

2.3觀察組血清中BDNF、sTNFR1和S-100B表達的相關性分析觀察組中sTNFR1和S-100B的表達呈正相關性(r=0.48，P=0.024 5)，而其他指標間未見明顯相關性(P>0.05)。

3討論

PD發(fā)病率逐年增加，除遺傳因素外，氧化應激及自由基的損害、炎性相關因素及腦保護因子的丟失是引起病變的重要原因〔9,10〕。BDNF可以對中腦多巴胺能神經(jīng)元胚胎細胞存活起重要作用，同時可以誘導相關表型的分化，如形成細胞增大、神經(jīng)細胞樹突分枝等改變〔11,12〕。也有研究顯示發(fā)育過程中及成熟的運動神經(jīng)元對BDNF也有較強的依賴作用，且能防止運動神經(jīng)元的衰老及凋亡〔13〕。sTNFR1是TNF家族的重要受體之一，可以激發(fā)細胞內(nèi)的信號，可以引起神經(jīng)細胞的發(fā)育停滯，突觸傳遞信號失調(diào)及離子平衡失調(diào)〔14,15〕。也有觀點認為sTNFR1可以誘導caspase家族介導的細胞凋亡途徑、核因子途徑及蛋白激酶途徑，使壞死的神經(jīng)細胞周圍的炎性反應增加，細胞的損傷加劇〔16,17〕。S-100B是酸性鈣結(jié)合蛋白，在腦組織含量較多，常由星形細胞產(chǎn)生，在生理狀態(tài)下體內(nèi)可以檢測到一定量的S-100B，主要與調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的功能有關〔18〕。當神經(jīng)細胞凋亡或壞死后，S-100B釋放入血清及腦脊液中的量增加，一方面可以誘導神經(jīng)細胞壞死，另一方面可以對抗營養(yǎng)神經(jīng)藥物的治療作用〔19,20〕。因此高濃度的S-100B 蛋白對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性作用，導致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。也有研究認為S-100B 蛋白含量的升高不僅是腦細胞損傷的結(jié)果，又是腦細胞進一步損傷的原因之一〔21,22〕。

本研究提示BDNF、sTNFR1和S-100B異常表達與PD發(fā)生有重要作用。正常含量的BDNF對神經(jīng)細胞有明顯的保護作用，而當其表達減少后，對腦組織的保護作用減弱，此時可以使被抑制的一些蛋白活化，加速神經(jīng)損傷及神經(jīng)功能的喪失。而sTNFR1和S-100B表達升高后，一方面可與配體TNF-α結(jié)合，限制其觸發(fā)的細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，另一方面使相關蛋白黏附到細胞膜上，并通過細胞表面的受體激發(fā)細胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應，誘導神經(jīng)細胞的損傷〔23〕。本研究提示BDNF、sTNFR1和S-100B3種蛋白異常是促進PD進展的重要因素。sTNFR1和S-100B具有一定的協(xié)同作用，由于兩者均與炎性因子和免疫相關因子有結(jié)構上的內(nèi)在聯(lián)系及協(xié)同途徑，升高后可以直接導致黑質(zhì)神經(jīng)細胞變性或增加神經(jīng)細胞對于內(nèi)外源性毒素的易感性，引起神經(jīng)細胞退行性疾病的發(fā)展。

4參考文獻

1Rousselet E,Callebert J,Parain K,etal.Role of TNF-alpha receptors in mice intoxicated with the parkinsonian toxin MPTP〔J〕.Exp Neurol,2002;177(1):183-92.

2牛瑜齡,牛平,蘇岑.帕金森患者血清RANTES水平及外周血CD4+CD45RO+T淋巴細胞比例測定及意義〔J〕.中國醫(yī)科大學學報,2014;43(3):217-20.

3魏濤華,楊文明,汪美霞.抗震止痙膠囊對血瘀風動型帕金森病合并抑郁障礙臨床療效及血清BDNF、5-HT、NE含量的影響〔J〕.中醫(yī)藥臨床雜志,2013;25(11):1012-4.

4黎榮,徐靈源,梁韜,等.葛根素對帕金森大鼠黑質(zhì)組織BDNF、TRKB、caspase-3表達的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2013;19(3):208-10.

5Gordon R,Anantharam V,Kanthasamy AG,etal.Proteolytic activation of proapoptotic kinase protein kinase Cδ by tumor necrosis factor α death receptor signaling in dopaminergic neurons during neuroinflamm〔J〕.J Neuroinflamm,2012;27(9):82-3.

6Scalzo P,Kummer A,Cardoso F,etal.Increased serum levels of soluble tumor necrosis factor-alpha receptor-1 in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neuroimmunol,2009;216(1-2):122-5.

7劉嘉琳,王海林,全熊志,等.腦組織特異表達S100B轉(zhuǎn)基因小鼠的建立〔J〕.中國比較醫(yī)學雜志,2010;20(4):24-7.

8Wilhelm KR,Yanamandra K,Gruden MA,etal.Immune reactivity towards insulin,its amyloid and protein S100B in blood sera of Parkinson's disease patients〔J〕.Eur J Neurol,2007;14(3):327-34.

9Martinez TN,Chen X,Bandyopadhyay S,etal.Ceramide sphingolipid signaling mediates Tumor Necrosis Factor (TNF)-dependent toxicity via caspase signaling in dopaminergic neurons〔J〕.Mol Neurodegener,2012;13(7):45-6.

10McCoy MK,Tansey MG.TNF signaling inhibition in the CNS:implications for normal brain function and neurodegenerative disease〔J〕.J Neuroinflamm,2008;17(5):45-7.

11唐勇,余曙光,陳瑾.電針對帕金森小鼠黑質(zhì)致密部腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的影響〔J〕.針刺研究,2006;31(1):38-41.

12孫剛順.早、中、晚期帕金森病患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的比較〔J〕.實用臨床醫(yī)藥雜志,2011;15(9):110-1.

13夏毅,王海東,丁瑩,等.電針合藥物治療帕金森病伴發(fā)抑郁癥及對患者血清BDNF的影響〔J〕.中國針灸,2012;32(12):1071-3.

14趙雪晴,牛平,蘇岑.帕金森病患者血清TNF-α、sTNFR1、TNFR2水平的檢測及臨床意義〔J〕.中風與神經(jīng)疾病雜志,2012;29(10):900-2.

15Marschinke F,Stromberg I.Dual effects of TNF-α on nerve fiber formation from ventral mesencephalic organotypic tissue cultures〔J〕.Brain Res,2008;18(12):30-9.

16Gomez-Santos C,Francisco R,Gimenez-Xavier P,etal.Dopamine induces TNF-α and TNF-R1 expression in SH-SY5Y human neuroblastoma cells〔J〕.Neuroreport,2007;18(16):1725-8.

17Leng A,Mura A,Feldon J,etal.Tumor necrosis factor-alpha receptor ablation in a chronic MPTP mouse model of Parkinson's disease〔J〕.Neurosci Lett,2005;375(2):107-11.

18王長友,李志剛,李金甲.急性腦梗死患者血清中S100B蛋白含量的動態(tài)變化〔J〕.天津醫(yī)藥,2009;37(7):772-3.

19Liu J,Wang H,Zhang L,etal.S100B transgenic mice develop features of Parkinson's disease〔J〕.Arch Med Res,2011;42(1):1-7.

20Al-Jarrah MD,Jamous M.Effect of endurance exercise training on the expression of GFAP,S100B,and NSE in the striatum of chronic/progressive mouse model of Parkinson's disease〔J〕.Neurol Rehabil,2011;28(4):359-63.

21Sathe K,Maetzler W,Lang JD,etal.S100B is increased in Parkinson's disease and ablation protects against MPTP-induced toxicity through the RAGE and TNF-α pathway〔J〕.Brain,2012;135(Pt 11):3336-47.

22Guo Y,Yang H,Deng X,etal.Genetic analysis of the S100B gene in Chinese patients with Parkinson disease〔J〕.Neurosci Lett,2013;25(5):134-6.

23Haase G,Pettmann B,Raoul C,etal.Signaling by death receptors in the nervous system〔J〕.Curr Opin Neurobiol,2008;18(3):284-91.

〔2013-11-29修回〕

(編輯苑云杰)