卡馬西平、左乙拉西坦對癲癇患者的療效、認(rèn)知功能及智力的影響

唐孝龍　吳蕾　康小龍

[摘要] 目的 比較卡馬西平與左乙拉西坦對癲癇患者的認(rèn)知功能及腦電圖的影響，分析兩組療效異同。 方法 選擇2014年5月～2015年5月期間我院收治的42例癲癇患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各21例。對照組給予卡馬西平治療，觀察組給予左乙拉西坦治療。對兩組患者治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后的腦電圖及認(rèn)知功能進(jìn)行比較。 結(jié)果 （1） 治療后觀察組患者的腦電圖總有效率（90.5%）明顯高于對照組（81.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者的癇樣放電增加率（9.5%）略低于對照組（14.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（2）治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后兩組患者認(rèn)知功能評分的語言智商均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但是組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 左乙拉西坦在改善癲癇患者的腦電圖方面優(yōu)于卡馬西平，但兩組藥物對認(rèn)知功能、智力方面均有一定程度改善，具體用藥需跟據(jù)臨床實(shí)際選擇使用。

[關(guān)鍵詞] 卡馬西平；左乙拉西坦；癲癇患者；認(rèn)知功能；腦電圖

[中圖分類號] R742.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）32-0018-04

[Abstract] Objective To compare the impact of carbamazepine and levetiracetam on cognitive function and EEG in patients with epilepsy， analysis the differences of the two groups. Methods A total of 42 cases of epilepsy patients from May 2014 to May 2015 in our hospital were randomly divided into two groups， 21 cases in each group. The control group received carbamazepine treatment， observation group received levetiracetam treatment. EEG and cognitive function in two groups were compared in pre-treatment， 3 months of treatment， 6 months of treatment. Results （1） After treatment， overall response rate of EEG in observation group （90.5%） was significantly higher than in control group（81.0%）， the differences was significant （P<0.05）； epileptiform discharges increase rate of observation group that was（9.5%） slightly lower than that in the control group（14.3%）， the difference was not statistically significant （P>0.05）. （2） After 3 months of treatment， 6 months of treatment， the verbal IQ scores of cognitive therapy in two groups were significantly higher than pre-treatment （P<0.05）， but the difference was not significant between two groups （P>0.05）. Conclusion Levetiracetam is superior in terms of improving the EEG than carbamazepine， but two drugs can improve cognitive function and mental of the patient to a certain extent， we can choose what kind of drugs according to clinical practice.

[Key words] Carbamazepine； Levetiracetam； Patients with epilepsy； Cognitive function； EEG

癲癇是由于多種病因?qū)е碌哪X細(xì)胞群異常同步放電，引起突然發(fā)作性腦功能障礙的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]。臨床表現(xiàn)為意識改變或喪失、肢體抽動、感覺異常等，往往會伴有認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、推理判斷及學(xué)習(xí)能力下降，因此對其進(jìn)行早期和及時(shí)治療顯得十分重要[2]。目前，臨床上對于癲癇的治療主要以抗癲癇藥物控制為主，常用藥物有丙戊酸鈉、卡馬西平及左乙拉西坦等[3]，雖然卡馬西平早在上世紀(jì) 60 年代就已經(jīng)使用，但綜合考慮國內(nèi)醫(yī)療情況、療效及安全性方面，其仍屬目前癲癇的一線藥物[4]；而左乙拉西坦是由比利時(shí) UCB公司研發(fā)的新型抗癲癇藥物[5]，具有藥代動力學(xué)好、高效、安全等特性[6]，但價(jià)格較貴，目前已作為新型的抗癲癇藥物應(yīng)用于臨床[7]。臨床用藥時(shí)，如何對上述藥物進(jìn)行權(quán)衡，兩種藥物治療癲癇患者有否較大差異及二者對患者認(rèn)知功能情況影響如何的相關(guān)報(bào)道較少[8]，本文由此出發(fā)對我院收治的癲癇患者分別應(yīng)用卡馬西平與左乙拉西坦藥物進(jìn)行治療，并對兩組患者治療后的療效、腦電圖及認(rèn)知功能變化進(jìn)行比較分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年5月～2015年5月期間我院收治的癲癇患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)臨床診斷及腦電圖檢查證實(shí)，符合1989年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，并參照《癲癇和癲癇綜合征分類診斷分型》[9]；②全部為新診斷病例，此前未服用任何抗癲癇藥物；③血常規(guī)、肝腎功能、頭部影像學(xué)檢查均顯示正常；④均知情同意愿意參與本次實(shí)驗(yàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①智力運(yùn)動發(fā)育落后、遺傳代謝病、智力低下、神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性或變型性疾病；②對藥物過敏或者嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，如：HLA 和 B*1502陽性攜帶患者；③有嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)及其他重要臟器疾病患者。共納入患者42例，發(fā)作類型：強(qiáng)直性發(fā)作14例，部分運(yùn)動性發(fā)作22例，復(fù)雜部分性發(fā)作6例；其中男26例，女16例；年齡19～46歲，平均年齡（29.2±2.8）歲，全部為新診斷病例，此前未服用任何抗癲癇藥物。根據(jù)治療方案不同，將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各21例。對照組給予卡馬西平治療，觀察組給予左乙拉西坦治療。兩組患者在性別、年齡、發(fā)作類型等一般資料方面比較，無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。本研究均經(jīng)患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

結(jié)合《中國癲癇診療指南》[10]和患者耐受情況，給予對照組患者單用卡馬西平治療（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H11022278），先給予起始劑量100 mg/次，1次/d進(jìn)行治療，服藥1周后，調(diào)整為200 mg/次，3次/d，根據(jù)患者的個(gè)體差異，再進(jìn)行必要調(diào)整，最大劑量不超過400 mg/次；觀察組給予左乙拉西坦治療（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143179），即初始治療劑量為5 mg/（kg·d），口服，每天2次，之后每2周增加5 mg/（kg·d），直至最大治療量20 mg/（kg·d），兩組治療療程均為6個(gè)月，治療前后檢查患者的肝功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對兩組患者治療后的腦電圖有效率及癇樣放電增加率進(jìn)行比較[11]。評定標(biāo)準(zhǔn)：癇樣放電完全消失，即為正常；癇樣放電減少50%以上，即為明顯好轉(zhuǎn)；癇樣放電減少25%～49%，即為好轉(zhuǎn)；癇樣放電無明顯改變，即為無變化；癇樣放電增加?？傆行?（正常例數(shù)+明顯好轉(zhuǎn)例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）對兩組患者治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月的認(rèn)知功能及智力測試結(jié)果進(jìn)行比較。采用中國修訂韋氏成人智力量表（WAIS-RC），由經(jīng)過專業(yè)人員按《韋氏智力量表操作手冊》的規(guī)定對受試者進(jìn)行測試和記錄[12]。主要包括：知識、算術(shù)、領(lǐng)悟、數(shù)字廣度、相似形及圖片排列等智力方面，并對兩組患者的語言智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及全量表智商（FIQ）進(jìn)行評定。（3）每個(gè)月定期檢查患者的肝功能、血常規(guī)等，并結(jié)合復(fù)檢情況，統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料采用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后腦電圖的比較

治療后觀察組患者的腦電圖總有效率（90.5%），對照組腦電圖總有效率（81.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后觀察組患者的癇樣放電增加率（9.5%）與對照組（14.3%）接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分的比較

治療前兩組患者的認(rèn)知功能評分（語言智商、操作智商和總智商）相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后兩組患者的語言智商與治療前相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后兩組患者的操作智商及總智商與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后智力測試結(jié)果的比較

治療前兩組患者的智力測試得分（知識、算術(shù)、詞匯、圖形拼湊、圖片排列、領(lǐng)悟等）相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后兩組患者的各項(xiàng)得分明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者的各項(xiàng)得分與對照組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 用藥安全性觀察

經(jīng)過6個(gè)月定期檢查以及患者復(fù)檢，對照組發(fā)現(xiàn)紅斑型藥疹1例，白細(xì)胞減少1例，血小板減少1例，肝功能異常2例，不良反應(yīng)率為23.8%；觀察組中輕度疲乏1例，頭痛1例，嗜睡1例，流感樣癥狀1例，不良反應(yīng)率為19.0%，觀察組不良反應(yīng)率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.28，P=0.013）。兩組患者不良反應(yīng)均較輕，數(shù)天后即自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

癲癇是由陣發(fā)性、暫時(shí)性腦功能紊亂所致的驚厥發(fā)作，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的肌肉抽搐、意識、感覺及情感等方面短暫異常[13]。因此應(yīng)根據(jù)患者的具體發(fā)作類型進(jìn)行選藥，盡量用單藥治療，劑量個(gè)體化，簡化服藥次數(shù)，可確?；颊咦裾蔗t(yī)生囑咐按時(shí)、按量服藥，患者的病情可得到有效控制或治愈[14]。對于成人癲癇的治療，主要仍采用藥物進(jìn)行控制，應(yīng)首先查明病因確定診斷后，選擇恰當(dāng)、適宜的治療方式。目前有關(guān)癲癇患者的智力水平國內(nèi)外均發(fā)現(xiàn)癲癇患者言語智商、操作智商及總智商均顯著低于正常人，提示癲癇患者存在不同程度的智力受損，然而抗癲癇藥物對患者的皮層高級神經(jīng)功能（認(rèn)知功能）可能會產(chǎn)生一定的不良影響，而新型的抗癲癇藥物對患者的認(rèn)知功能影響較小，甚至有改善認(rèn)知功能的作用。

卡馬西平是上世紀(jì)引入國內(nèi)治療癲癇的主要藥物之一[15]，其主要作用機(jī)制可能與抑制兒茶酚胺積聚，阻止谷氨酸釋放[16]，及其可有效阻滯鈉離子通道，明顯抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮性，對神經(jīng)突觸的傳遞進(jìn)行阻斷后，從而抑制高頻放電，并可有效穩(wěn)定神經(jīng)膜有關(guān)，研究顯示[17]，小劑量卡馬西平較為安全，但長期、大劑量服用，可能帶來造血系統(tǒng)和肝腎功能損害，故長期服用此藥物需定時(shí)檢測患者肝腎功能和血常規(guī)[18]。本文結(jié)果顯示，卡馬西平治療癲癇組患者相比治療前，效果有顯著改善（P<0.05），提示了其治療有效性，但同樣我們也發(fā)現(xiàn)了23.8%的患者存在一定不良反應(yīng)，但由于所服用劑量在可控范圍內(nèi)，副作用較小，均可自行好轉(zhuǎn)。目前關(guān)于卡馬西平對認(rèn)知、注意力、記憶力方面的報(bào)道仍較為模糊，所得結(jié)果不一，本文結(jié)果顯示，卡馬西平組治療患者，語言智商和智力測試結(jié)果均相比治療前有所改善，提示其可能對有助于提高患者認(rèn)知功能，但目前樣本量較少，需進(jìn)行更為深入嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)查才能有所決斷。

左乙拉西坦是乙酰吡咯烷類化合物，是比利時(shí)公司研發(fā)的全新抗癲癇藥物，其口服后符合一級房室模型，吸收迅速、完全，安全性較高，目前已用于治療癲癇患者，其作用機(jī)制主要有：（1）與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白（SV蛋白）中的SV2A結(jié)合，產(chǎn)生較高的親和力，通過左乙拉西坦與SV2A結(jié)合后，可對患者癲癇發(fā)作時(shí)的海馬區(qū)突發(fā)性的放電產(chǎn)生抑制作用。（2）可抑制海馬CA1區(qū)椎體神經(jīng)元高電壓激活的N-型鈣通道[6]。（3）可解除負(fù)性變構(gòu)劑對GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制作用，從而達(dá)到間接增強(qiáng)中樞抑制作用。其主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在對中樞系統(tǒng)影響，如可能產(chǎn)生頭昏、嗜睡、疲乏等表現(xiàn)，但逐步加量可有效減少[19]。本次調(diào)查顯示，左乙拉西坦治療癲癇患者有效率（90.5%），提示其顯著的抗癲癇效果，同時(shí)本次調(diào)查也出現(xiàn)了4例不良反應(yīng)，但均癥狀較輕，提示對于其用藥仍要有所監(jiān)察。目前左乙拉西坦對神經(jīng)方面影響報(bào)道不一，有報(bào)道指出其對認(rèn)知功能影響較小，甚至某些項(xiàng)目還有提高效果，本次研究顯示，觀察組患者在語言智商和智力測試結(jié)果均相比治療前有所改善，進(jìn)一步支持了上述觀點(diǎn)。

本文對于目前國內(nèi)常見的抗癲癇藥物，卡馬西平和左乙拉西坦治療抗癲癇患者效果進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)后患者的腦電圖總有效率（90.5%）高于卡馬西平治療的患者（81.0%），且患者的癇樣放電增加率略低于卡馬西平治療的患者；說明左乙拉西坦在治療癲癇患者中，可明顯改善患者的腦電圖，減少癇樣放電的增加；而在認(rèn)知功能評分（語言智商、操作智商及總智商）水平的測試中，兩組患者的語言智商、智力測試均顯示可以一定程度改善，且認(rèn)知改善程度接近，這為兩組藥物對癲癇患者神經(jīng)功能的影響效果提供了一定參考，說明兩組藥物可一定程度提升患者的語言能力，從而改善患者的認(rèn)知功能。

綜上，左乙拉西坦治療癲癇相比卡馬西平，可有效改善腦電圖情況，減少癲癇樣放電，但兩組藥物均可一定程度提高認(rèn)知功能和智力水平，臨床用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇用藥。

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（收稿日期：2015-06-02）