氨茶堿用于全麻術(shù)后催醒的有效性及安全性評價

連春微　黃蔥蔥　黨江坤　上官王寧　李軍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價分析氨茶堿用于全麻術(shù)后催醒的有效性及可行性。 方法 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、CNKI、VIP 及CBM（從建庫至2015年6月），收集所有氨茶堿用于全麻術(shù)后催醒的隨機(jī)對照試驗（RCT），使用Cochrane系統(tǒng)評價方法對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入14個RCT，包括1055例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①蘇醒時間：氨茶堿與空白對照組比較能明顯縮短全麻術(shù)后睜眼時間、拔管時間和聽從指令時間[分別為WMD=-1.85，95%CI（-2.59，-1.12），P<0.01；WMD=-1.98，95%CI（-2.34，-1.62），P<0.01；WMD=-3.06，95%CI（-3.80，-2.32），P<0.01]，效果與多沙普侖相當(dāng)[分別為WMD=1.59，95%CI（-0.33，3.60），P>0.05；WMD=0.72，95%CI（-0.53，1.96），P>0.05；WMD=1.09，95%CI（-1.02，3.20），P>0.05]，聽從指令時間優(yōu)于毒扁豆堿[WMD=-6.91，95%CI（-10.17，-3.65），P<0.01]；②BIS值：氨茶堿與空白對照組比較能明顯提高全麻蘇醒期BIS值（P<0.05），與多沙普侖相當(dāng)（P>0.05）；③不良事件：與空白對照組比較，氨茶堿不增加術(shù)后寒戰(zhàn)、煩躁、惡心、嘔吐、心律失常發(fā)生率（P>0.05），術(shù)后躁動發(fā)生率少于毒扁豆堿組及納洛酮組[RR=6.0，95%CI（1.94，18.55），P<0.05；RR=0.09，95%CI（0.01，0.68），P<0.05]。 結(jié)論 現(xiàn)有研究表明，氨茶堿能有效縮短全麻術(shù)后蘇醒時間，不增加術(shù)后不良事件發(fā)生，是一種安全有效的全麻催醒藥物。但限于納入研究方法學(xué)質(zhì)量上的局限性，本系統(tǒng)評價結(jié)果尚需更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證。

[關(guān)鍵詞] 氨茶堿；全麻；催醒；隨機(jī)對照試驗；系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）32-0128-06

[Abstract] Objective This meta-analysis aimed to systematically collect the current evidence regarding the efficacy and safety of aminophylline for cognitive recovery from general anesthesia. Methods Randomized controlled trials （RCTs） were searched in The Cochrane Library， Medline， CNKI， VIP， CBM up to June 2015. The methodological quality of the included literatures were evaluated， and meta-analyses were performed with The Cochrane Collaborations RevMan 5.0 software. Results A total of 14 RCTs involving 1055 patients were included. The results of meta-analyses showed：①Recovery times： Aminophylline significantly shorten the times to eye open， extubation and response to command [WMD=-1.86， 95%CI（-2.59，-1.12）， P<0.01； WMD=-1.98， 95%CI（-2.34，-1.62）， P<0.01； WMD=-3.06， 95%CI （-3.80，-2.32）， P<0.01； respectively]， which similar to Doxapram[WMD=1.59， 95%CI（-0.33， 3.60）， P>0.05； WMD=0.72， 95%CI（-0.53，1.96）， P>0.05； WMD=1.09， 95%CI（-1.02， 3.20）， P>0.05 respectively]， and better than Physostigmine in response to command time[WMD=-6.91， 95%CI（-10.17，-3.65）， P<0.01]； ②BIS values： Aminophylline significantly increased the BIS values（P<0.05）， which also similar to Doxapram （P>0.05）； ③Adverse events： Compared with the control group， Aminophylline could not increase the incidences of postoperative shivering， irritability， nausea， vomiting and arrhythmia（P>0.05）， the incidence of postoperative agitation was even significantly reduced as compared with Physostigmine and Naloxone[RR=6.0， 95%CI（1.94， 18.55）， P<0.01； RR=0.09， 95%CI（0.01， 0.68）， P<0.05； respectively]. Conclusion Aminophylline is a safe and effective analeptic for cognitive recovery from general anesthesia both in recovery times and BIS values， and do not increase the adverse events. However， because of the limited quality of the included studies， further verification with more high quality RCTs are needed.

[Key words] Aminophylline； General anesthesiaz； Recovery； Randomized controlled trial； Systematic review

術(shù)后蘇醒延遲一直是困擾麻醉醫(yī)生的一大問題，不僅增加了術(shù)后并發(fā)癥，也加重了醫(yī)務(wù)人員的負(fù)擔(dān)，影響手術(shù)室內(nèi)手術(shù)患者的周轉(zhuǎn)。隨著近年來各大醫(yī)院全身麻醉的廣泛普及，催醒問題愈來愈受到重視。全麻患者的早期蘇醒對維持自主呼吸循環(huán)穩(wěn)定，預(yù)防和減少術(shù)后并發(fā)癥有著重要的意義。氨茶堿作為平喘老藥，價格低廉，近30年來陸續(xù)被證實可用于苯二氮類[1，2，3]、阿片類藥物[4]、吸入麻醉藥[5-13]、異丙酚[9，14-16]等麻醉方式的術(shù)后催醒，其機(jī)制復(fù)雜，途徑廣泛，是否真正值得在臨床上大量推廣，有待進(jìn)一步研究證實。本文旨在系統(tǒng)評價氨茶堿用于全麻術(shù)后催醒的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照研究，語種限中英文。

1.1.2 研究對象 全麻手術(shù)患者，男女不限，年齡>18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 氨茶堿與其他催醒藥物及安慰劑的比較。

1.1.4 測量指標(biāo) 主要指標(biāo)：①蘇醒時間：睜眼時間、拔管時間、聽從指令時間；②BIS值；次要指標(biāo)：不良事件發(fā)生率：惡心、嘔吐、煩躁、心律失常等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

不采用全麻及未進(jìn)行全麻下手術(shù)的志愿者研究，未明確提供氨茶堿使用劑量，非隨機(jī)、未采用對照比較的觀察性研究，未公布或未公認(rèn)的試驗數(shù)據(jù)資料。

1.3 檢索策略

以aminophylline，randomized-controlled-trials，general anesthesia，recovery等檢索詞檢索了Cochrane圖書館、MEDLINE；以氨茶堿、全麻、催醒等檢索了VIP、CNKI、CBM（均從建庫到2015年6月）。檢索過程中，同時采用了自由詞、主題詞等進(jìn)行檢索，并追蹤所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評價

由2名評價者獨立選擇試驗、提取資料及行交叉核對，若出現(xiàn)分歧則征求第三方意見。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價參考Cochrane評價員手冊5.0版指南[17]進(jìn)行，對隨機(jī)方法、盲法、退出或失訪、分配隱藏、意向性分析及基線情況6項進(jìn)行綜合評價。將文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三個等級。A級：6條標(biāo)準(zhǔn)均完全符合；B級：其中1條或多條標(biāo)準(zhǔn)部分符合；C級：其中1條或多條標(biāo)準(zhǔn)完全不符合。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料及計數(shù)資料分別以加權(quán)均數(shù)差（WMD）、相對危險度（RR）及其95%CI為效應(yīng)量。采用χ2檢驗評價研究間的異質(zhì)性，P≤0.1，I2≥50%認(rèn)為存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，采用敏感性分析或亞組分析處理。如統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性無法消除，但臨床角度上看可以進(jìn)行合并者，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果。若研究無異型性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并結(jié)果。若數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)141篇，通過閱讀文題、摘要排除重復(fù)文獻(xiàn)后，納入24篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最后納入14個RCT。

2.2 納入研究特征

共納入14個研究[5-12，14-16，18-20]，分別來自美國（1）、埃及（1）、土耳其（1）、日本（2）、中國（8）、韓國（1），共1055例患者。其中：氨茶堿和安慰劑比較的RCT 13個[5-12，14-16，18，19]，氨茶堿和多沙普侖比較的RCT 2個[8，14]，氨茶堿和毒扁豆堿比較的RCT 1個[5]，氨茶堿和納洛酮比較的RCT 3個[18-20]。見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價

納入的14篇文獻(xiàn)中：6篇文獻(xiàn)[5-8，10，14]正確描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，余8篇文獻(xiàn)均未報道所用的隨機(jī)方法，只提及隨機(jī)；6篇文獻(xiàn)[5-10]采用了雙盲，1篇文獻(xiàn)[14]采用了單盲，余7篇未提及盲法；2篇文獻(xiàn)[5，10]正確應(yīng)用了分配隱藏，5篇文獻(xiàn)未描述如何分配隱藏，余7篇未使用分配隱藏；1篇文獻(xiàn)[9]丟失數(shù)據(jù)小于5%，并采用了ITT分析；14篇文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了各組基線情況，均具可比性。質(zhì)量分級2篇為A級[5，10]，5篇為B級[6-9，14]，7篇文獻(xiàn)為C級[11，12，15，16，18-20]。見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 氨茶堿 vs 空白對照

2.4.1.1 蘇醒時間 6個RCT[6-8，12，14，16]比較了術(shù)后睜眼時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=68%，P=0.008），但6個RCT間無明顯臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示氨茶堿能縮短全麻術(shù)后睜眼時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.85，95%CI（-2.59， -1.12），P<0.01]。見圖1。

7個RCT[6-8，12，14-16]比較了術(shù)后拔管時間，各研究間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=30%，P=0.20），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示氨茶堿能縮短全麻術(shù)后拔管時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.98，95%CI（-2.34，-1.62），P<0.01]。見圖2。

7個RCT[5-8，12，14，16]比較了術(shù)后聽從指令時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=63%，P=0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示氨茶堿能縮短全麻術(shù)后聽從指令時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-3.06， 95%CI（-3.80，-2.32），P<0.01]。見圖3。

2.4.1.2 BIS值 6個RCT[7-9，12，14，16]對BIS值做了報道，因原文未提供具體計量資料，無法進(jìn)行Meta分析，僅作描述性分析。1個RCT[7]發(fā)現(xiàn)，5 mg/kg氨茶堿在七氟烷復(fù)合笑氣全麻催醒過程中，能明顯提高給藥后1～12 min的BIS值（P<0.01）；1個RCT[8]發(fā)現(xiàn)，2 mg/kg氨茶堿在七氟烷全麻維持過程后催醒時能明顯提高用藥后7～11 min的BIS值（P<0.05）；1個RCT[9]發(fā)現(xiàn)，3 mg/kg氨茶堿能顯著提高七氟烷或異丙酚維持全麻患者蘇醒期1～20 min和1、3、4、5、10 min的BIS增加值（均P<0.05）；1個RCT[14]發(fā)現(xiàn)，3 mg/kg氨茶堿能明顯提高異丙酚復(fù)合瑞芬太尼維持全麻患者蘇醒4～10 min的BIS值（P<0.05）；1個RCT[12]發(fā)現(xiàn)，2 mg/kg氨茶堿能明顯提高七氟烷復(fù)合瑞芬太尼維持全麻患者蘇醒2～12 min的BIS值（P<0.01）；1個RCT[16]發(fā)現(xiàn)，2 mg/kg氨茶堿能明顯提高異丙酚維持全麻患者蘇醒1～11 min的BIS值（P<0.05）。

2.4.1.3 不良事件 7個RCT[5，9，10，11，12，18，19]對不良事件發(fā)生率進(jìn)行了比較：2個RCT[10，12]比較了寒戰(zhàn)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.25，95%CI（0.05，1.18），P>0.05]；6個RCT[5，10-12，18，19]比較了術(shù)后躁動發(fā)生率，各研究間無明顯臨床異質(zhì)性，按隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示術(shù)后躁動發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.75，95%CI（0.30，1.91），P>0.05]；2個RCT[5，12]比較了惡心嘔吐發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25，95%CI（0.37，4.27），P>0.05；RR=1，95%CI（0.15，6.71），P>0.05]；3個RCT[9，12，19]報道了均無心律失常發(fā)生。

2.4.2 氨茶堿vs 多沙普侖

2.4.2.1 蘇醒時間 2個RCT[14，8]比較了術(shù)后睜眼時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=78%，P=0.03），故按隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示多沙普侖對全麻術(shù)后睜眼時間的縮短未優(yōu)于氨茶堿，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=1.59，95%CI（-0.33，3.50），P>0.05]。見圖4。2個RCT[14，8]比較了術(shù)后拔管時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=52%，P=0.15），故按隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示多沙普侖對全麻術(shù)后提早拔管時間作用并不優(yōu)于氨茶堿，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.72，95%CI（-0.53，1.96），P>0.05]。見圖5。2個RCT[14，8]比較了術(shù)后聽從指令時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=84%，P=0.01），故按隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示多沙普侖對患者全麻術(shù)后聽從指令時間上并未優(yōu)于氨茶堿，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=1.09，95%CI（-1.02，3.20），P>0.05]。見圖6。

2.4.2.2 BIS值 2個RCT[14，8]比較了BIS值，1個RCT[14]發(fā)現(xiàn)，3mg/kg氨茶堿在異丙酚復(fù)合瑞芬太尼維持全麻催醒過程中，與1 mg/kg多沙普侖比較，對給藥后0～16 min BIS值變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；另1個RCT[8]發(fā)現(xiàn)，2 mg/kg的氨茶堿在七氟烷維持全麻催醒過程中，與1 mg/kg多沙普侖比較，對給藥后0～16 min BIS值變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4.2.3不良事件 未納入相關(guān)文獻(xiàn)。

2.4.3 氨茶堿 vs 毒扁豆堿

2.4.3.1 蘇醒時間 1個RCT1991[5]比較了聽從指令時間，研究顯示3 mg/kg氨茶堿與0.04 mg/kg毒扁豆堿比較，氨茶堿能顯著縮短恩氟烷復(fù)合笑氣維持全麻術(shù)后聽從指令時間，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義[WMD= -6.91，95%CI（-10.17，-3.65），P<0.01]。

2.4.3.2 BIS值 未納入相關(guān)文獻(xiàn)。

2.4.3.3不良事件 1個RCT[5]比較了不良事件發(fā)生率，結(jié)果顯示毒扁豆堿組術(shù)后躁動發(fā)生率明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=6.0，95%CI（1.94，18.55），P<0.05]，術(shù)后惡心與嘔吐的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.71，95%CI（0.25，2.04），P>0.05；RR=0.4，95%CI（0.08， 1.93），P>0.05 ]。

2.4.4 氨茶堿 vs 納洛酮

2.4.4.1蘇醒時間 未納入相關(guān)文獻(xiàn)。

2.4.4.2 BIS值 未納入相關(guān)文獻(xiàn)。

2.4.4.3不良事件 3個研究[18-20]比較了不良事件發(fā)生率：3個研究[18-20]比較了術(shù)后煩躁的發(fā)生率，各研究間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.84），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，氨茶堿與納洛酮比較能明顯減少術(shù)后煩躁發(fā)生率[RR=0.1，95%CI（0.02，0.4），P<0.05]；1個RCT[18]比較了術(shù)后嘔吐發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.87，95%CI（0.06，12.52），P>0.05]；2個RCT[19，20]比較了術(shù)后心律失常發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=5.00， 95%CI（0.25，99.95），P>0.05]。

3 討論

氨茶堿為茶堿（85%）和乙二胺（15%）的復(fù)合物，既是乙烯雙胺衍生物，又是甲基黃嘌呤衍生物，藥理作用主要來自茶堿。其催醒機(jī)制復(fù)雜，主要包括：①通過抑制磷酸二酯酶[21]，使腦內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）水平增加，從而產(chǎn)生中樞興奮作用；②通過增加延髓化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性，提高呼吸頻率及深度，增加肺通氣量，興奮呼吸中樞[22]；③競爭性拮抗中樞腺苷受體[23，24]，使腦內(nèi)睡眠-覺醒系統(tǒng)遞質(zhì)失平衡或影響突觸傳遞，從而刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)覺醒，縮短蘇醒時間；④通過調(diào)節(jié)中樞乙酰膽堿和多巴胺系統(tǒng)平衡誘發(fā)覺醒。

早期對氨茶堿催醒作用的研究主要為椎管內(nèi)阻滯麻醉下的鎮(zhèn)靜催醒[1-3]。本系統(tǒng)評價顯示，近些年的研究主要集中針對七氟烷、異丙酚全麻。腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）是目前監(jiān)測全麻鎮(zhèn)靜深度較準(zhǔn)確的客觀指標(biāo)，本系統(tǒng)評價納入研究中有5篇RCT采用了該指標(biāo)，雖然僅提供BIS值的變化趨勢圖，但結(jié)果充分證實氨茶堿能有效拮抗麻醉的鎮(zhèn)靜深度。另有文獻(xiàn)也證實，全麻患者術(shù)中使用氨茶堿3 mg/kg后5 min BIS值從（41.6±2.1）升高到（48.3±9.2）（P<0.05）[25]。盡管其催醒途徑多樣，但并非對所有麻醉藥物均有效，氨茶堿并不改變氟烷的MAC值[26]，且對氟烷麻醉的影響亦存在爭議[27，28]。

氨茶堿的治療劑量和中毒劑量接近，治療窗窄，使用不當(dāng)可致中毒或死亡，因此如何正確規(guī)范使用尤為重要。一般認(rèn)為有效劑量為2 mg/kg，納入研究中8個RCT均采用此劑量，有學(xué)者認(rèn)為[29]，麻醉藥物的拮抗程度與劑量呈一定程度正相關(guān)，（4～6）mg/kg的高劑量拮抗實際更為有效，低劑量往往只起到部分或不完全的逆轉(zhuǎn)作用。NEMJ早在1975年就提出[30]，若氨茶堿的血漿藥物濃度超過20 mg/L，就有可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、心律失常等中毒反應(yīng)。其說明書提示，半小時內(nèi)推注氨茶堿6 mg/kg血藥濃度可達(dá)10 mg/L。本系統(tǒng)評價納入研究中最高劑量采用5 mg/kg，文獻(xiàn)中提及的不良事件，主要原因系手術(shù)麻醉所致，煩躁的發(fā)生可能部分與拮抗后鎮(zhèn)痛不足相關(guān)，與茶堿類中毒無關(guān)。劑量過大或推注藥物過快，是出現(xiàn)中毒反應(yīng)的重要原因。健康成人安全劑量24 h氨茶堿總劑量不超過0.75 g或者1 g。Turan等[7]報道1 min快速靜推可致心率明顯增快，臨床上建議用葡萄糖溶液稀釋后緩注，推注時間應(yīng)大于15 min。由于氨茶堿半衰期長（3～9 h），不存在蘇醒后再抑制現(xiàn)象。

本系統(tǒng)評價共納入14個RCT共1055例患者，僅6個RCT正確采用了隨機(jī)方法，6個RCT實施了雙盲，2個RCT正確使用了分配隱藏，方法學(xué)上存在一定局限性，有實施偏倚、選擇性偏倚、測量性偏倚等的可能性。各納入文獻(xiàn)中用藥劑量、催醒藥物有所不同，本系統(tǒng)評價未針對其進(jìn)行亞組分析。不同文獻(xiàn)中部分結(jié)果指標(biāo)如煩躁、聽從指令時間等定義不同， 手術(shù)種類、手術(shù)時間長短不同，藥物的推注速度不同，一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的論證強(qiáng)度?？傊辈鑹A在全麻患者術(shù)后催醒中的使用是否確切安全有效，有待在日后的研究中開展更高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對照試驗，為臨床提供科學(xué)的證據(jù)。

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（收稿日期：2015-08-06）