三唑酮類(lèi)化合物的合成

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島266042）

三唑酮類(lèi)化合物存在于大多數(shù)生物活性化合物中，如抗真菌劑［1］、抗炎藥［2］、抗腫瘤劑［3］、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體興奮劑［4］、神經(jīng)激肽拮抗劑［5］、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和舒張血管藥物等，是農(nóng)藥化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)的研究熱點(diǎn)。2005年，Deng等［6］研究發(fā)現(xiàn)，三唑酮類(lèi)結(jié)構(gòu)骨架可以用來(lái)合成以G 蛋白偶聯(lián)受體為靶點(diǎn)的治療藥物。尤其是近年來(lái)，2，5－二芳基－1，2，4－三唑－3－酮和4，5－二芳基－1，2，4－三唑－3－酮作為Maxi－K 通道開(kāi)啟劑［7－8］和Hsp90抑制劑［9－11］的成功應(yīng)用，使得此類(lèi)化合物受到研究者的廣泛關(guān)注。鑒于此，作者以4－哌啶甲酸為原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)、酯化反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)（羰基親核加成反應(yīng)）、偶聯(lián)反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物三唑酮類(lèi)化合物，并對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)中的底物和反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成路線如圖1所示。

圖1 三唑酮類(lèi)化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of triazolone compounds

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

4－哌啶甲酸，碳酸鈉，甲醇，鹽酸，二碳酸二叔丁酯［（BOC）2O］，乙腈，1－羥基苯并三唑（HOBT），1－（3－二甲氨基）丙基－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl），三乙胺，氨基脲鹽酸鹽，氫氧化鈉，N，N－二甲基甲酰胺，對(duì)甲氧基碘苯，對(duì)甲氧基溴苯，N，N－二甲基乙二胺，碘化亞銅，磷酸鉀。

YP－3002型電子天平，上海越平科學(xué)儀器有限公司；RE－2000 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；Bruke NMR 500 MHz型核磁共振儀，德國(guó)布魯克公司；ZF－20C型暗箱式紫外分析儀，上海寶山顧村電光儀器廠；薄層層析用硅膠板、柱層析用硅膠（200～300目），青島海洋化工廠。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

將200g 4－哌啶甲酸與197g碳酸鈉溶于500mL甲醇和1L水的混合液中，冷卻至0 ℃，再將372g二碳酸二叔丁酯溶于100mL甲醇溶液中并逐滴加入混合液中，室溫下攪拌12h。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去反應(yīng)體系中的甲醇，用1mol·L－1的鹽酸溶液調(diào)pH 值至4，將白色固體沉淀抽濾，烘干，得到351g化合物Ⅰ，產(chǎn)率99%。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

將50g化合物Ⅰ溶于乙腈中，加入35.39g 1－羥基苯并三唑、50g 1－（3－二甲氨基）丙基－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)1h，再加入24.34g氨基脲鹽酸鹽、22g三乙胺，室溫下攪拌12h。過(guò)濾，將固體溶于水和甲醇中，加入碳酸鈉調(diào)pH 值至8，減壓濃縮，降溫析出產(chǎn)品，抽濾并用乙酸乙酯洗滌，固體烘干得42g化合物Ⅱ，產(chǎn)率68%。

1.2.3 化合物Ⅲ的合成

將60g 化合物Ⅱ溶于1L 氫氧化鈉水溶液中，100 ℃下攪拌2h。待反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，然后逐滴加入1 mol·L－1的鹽酸溶液調(diào)pH 值至5～6。將析出的白色固體抽濾、水洗、烘干，得到28g化合物Ⅲ，產(chǎn)率50%。

1.2.4 化合物Ⅳ的合成

將20g化合物Ⅲ溶于250mLN，N－二甲基甲酰胺中，加入23.7g 對(duì)甲氧基碘苯、3.2g 碘化亞銅、4.5gN，N－二甲基乙二胺、36.6g磷酸鉀，氬氣保護(hù)下在110 ℃攪拌12h。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去N，N－二甲基甲酰胺，柱層析純化，得到16.9g三唑酮類(lèi)化合物Ⅳ，產(chǎn)率60.3%。1HNMR（500 MHz，DMSO），δ：11.87（s，1H），7.72（d，2H，J＝9 Hz），6.97（d，2H，J＝9 Hz），3.94（d，2H，J＝10 Hz），3.75（s，3H），2.88～2.74（m，3H，J＝6.5 Hz），1.86（d，2H，J＝12Hz），1.53（d，2H，J＝12Hz）。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響

分別選擇對(duì)甲氧基溴苯和對(duì)甲氧基碘苯作為偶聯(lián)反應(yīng)底物，與化合物Ⅲ在碘化亞銅、N，N－二甲基乙二胺、磷酸鉀催化下反應(yīng)12h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以對(duì)甲氧基溴苯為反應(yīng)底物的產(chǎn)率為35.2%，而以對(duì)甲氧基碘苯為反應(yīng)底物的產(chǎn)率高達(dá)60.3%。因此，選擇對(duì)甲氧基碘苯為底物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。

2.2 偶聯(lián)反應(yīng)條件的確定

2.2.1 配體的確定

配體的存在有助于提高反應(yīng)的溶解性，阻礙催化劑的分解，減少副產(chǎn)物的生成，從而有利于反應(yīng)的進(jìn)行。以K3PO4為堿、N，N－二甲基甲酰胺為溶劑時(shí)，不同配體對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響見(jiàn)表1。

表1 不同配體對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響Tab.1 Effect of different ligands on coupling reaction

由表1可知，以N，N－二甲基乙二胺為配體時(shí)產(chǎn)率最高。因此，選擇N，N－二甲基乙二胺作為配體進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。

2.2.2 堿的確定

以N，N－二甲基乙二胺為配體、N，N－二甲基甲酰胺為溶劑時(shí)，不同堿對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響見(jiàn)表2。

表2 不同堿對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響Tab.2 Effect of different alkalis on coupling reaction

由表2可知，以K3PO4為堿時(shí)產(chǎn)率最高。因此，選擇K3PO4作為堿進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。

2.2.3 溶劑的確定

以N，N－二甲基乙二胺為配體、K3PO4為堿時(shí)，不同溶劑對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響見(jiàn)表3。

表3 不同溶劑對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響Tab.3 Effect of different solvents on coupling reaction

由表3可知，在極性溶劑中偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率較高。依據(jù)溶劑極性大?。篘，N－二甲基甲酰胺＞N－甲基吡咯烷酮＞1，4－二氧六環(huán)＞甲苯，當(dāng)以N，N－二甲基甲酰胺作為溶劑時(shí)產(chǎn)率最高，為60.3%。因此，選擇N，N－二甲基甲酰胺作為溶劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。

3 結(jié)論

以4－哌啶甲酸為原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)、酯化反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)合成三唑酮類(lèi)化合物。優(yōu)化了偶聯(lián)反應(yīng)條件，即以對(duì)甲氧基碘苯作底物、N，N－二甲基乙二胺作配體、CuI作催化劑、K3PO4作堿、N，N－二甲基甲酰胺作溶劑時(shí)，三唑酮類(lèi)化合物的產(chǎn)率達(dá)到最高，為60.3%。該法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和。

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