小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化失代償期療效觀察

吳小蘭，蔣世明

（1.長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院感染科，重慶401220；2.重慶醫(yī)藥學(xué)校，重慶401221）

小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化失代償期療效觀察

吳小蘭1，蔣世明2

（1.長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院感染科，重慶401220；2.重慶醫(yī)藥學(xué)校，重慶401221）

目的探討小劑量干擾素（IFN）聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎肝硬化失代償期的療效。方法選取該院2009年3月至2012年6月收治的慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者30例，采用小劑量IFN和利巴韋林聯(lián)合進(jìn)行治療。所有患者均給予利巴韋林，同時(shí)注射小劑量IFN，治療后隨訪72周。觀察治療前后患者肝功能、血常規(guī)、凝血功能及病毒學(xué)指標(biāo)變化情況。結(jié)果（1）27例患者對(duì)藥物治療耐受尚可，能完成抗病毒治療療程，3例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重，無法耐受而提前終止治療。小劑量IFN聯(lián)合利巴韋林治療后，27例患者食欲減退、腹脹等表現(xiàn)均得到一定程度緩解。（2）治療24周時(shí)患者的肝功能、凝血功能和病毒學(xué)等指標(biāo)均有顯著變化，與未治療時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）治療至24周的27例患者中有25例發(fā)生病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為92.6%，隨訪至48周時(shí)無患者出現(xiàn)病毒反彈。治療至48周時(shí)27例患者中病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)率為100.0%，隨訪至72周時(shí)有3例患者出現(xiàn)病毒反彈。結(jié)論對(duì)于慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者，選用小劑量IFN聯(lián)合利巴韋林治療可獲得較好臨床療效。

肝炎，丙型，慢性；肝硬化；干擾素α；抗病毒藥；利巴韋林；失代償期

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的主要經(jīng)血液傳播的疾病，目前已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性化，逐漸引起炎癥壞死和纖維化，部分患者可進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。肝硬化在臨床上可分為代償期和失代償期[1]。干擾素（IFN）和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前公認(rèn)的治療丙型肝炎的有效手段[2-4]。然而，IFN治療過程中患者會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)[5-6]，很多慢性丙型肝炎肝硬化患者初次就診時(shí)已經(jīng)處于失代償期，此期患者因不能耐受IFN治療過程中的不良反應(yīng)，通常不能用常規(guī)劑量IFN治療[1]。我國(guó)丙型肝炎防治指南建議處于失代償期的肝硬化患者不應(yīng)用IFN治療。但臨床上有許多肝硬化失代償期患者病情穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果波動(dòng)范圍小。針對(duì)慢性丙型肝炎肝硬化失代償期的患者，可依據(jù)第17屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)的建議[3]，給予小劑量IFN聯(lián)合利巴韋林的個(gè)體化治療方案。作者從2009年起應(yīng)用該方法治療丙型肝炎肝硬化失代償期患者取得一定療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2009年3月至2012年6月收治的丙型肝炎肝硬化失代償期患者30例，年齡42～65歲，平均（56.0±5.2）歲，其中男6例，女24例。所有患者均無使用干擾素藥物史，無肝腎綜合征、上消化道出血和黃疸等并發(fā)癥。所有患者的HCV-RNA定量均為103拷貝/毫升以上。臨床診斷符合病毒性肝炎防治方案的肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者在入院后均給予甘草酸二胺針和門冬氨酸鉀鎂針進(jìn)行保肝、降酶治療；給予人血白蛋白治療改善低蛋白血癥；給予螺內(nèi)酯和呋塞米利尿治療腹水；給予門冬氨酸-鳥氨酸和復(fù)方六合氨基酸治療、預(yù)防肝性腦病。在上述治療的基礎(chǔ)上給予小劑量重組人干擾素注射液IFNα-2b（天津華立達(dá)生物工程有限公司，批號(hào)：2009003A）每次200萬U肌內(nèi)注射，隔日使用；口服利巴韋林（重慶科瑞制藥有限公司，批號(hào)：120908）600 mg/d，每天分3次，每次200 mg。17例耐受性較好的患者，4周后將IFN和利巴韋林的劑量分別增加至500萬U和1 000 mg/d；10例耐受性差的患者，4周后將IFN和利巴韋林的劑量分別增加至300萬U和800 mg/d，總療程48周；3例完全不耐受，1周后終止治療。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)治療前，治療24、48、76周時(shí)，分別檢測(cè)肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TB）和清蛋白（ALB）]、血常規(guī)、凝血功能[凝血酶原活動(dòng)度（PTA）]和血清HCV-RNA定量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)所有患者在治療過程中均出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力等不同程度的流感樣癥狀。其中有3例患者因?qū)FN和利巴韋林的耐受性差，1周后終止抗病毒治療。其余27例患者在療程結(jié)束時(shí)，腹脹、乏力等癥狀得到緩解。所有患者在治療過程中都曾出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少，但在給予促紅細(xì)胞生成素（EPO）和服用地榆升白片后恢復(fù)。有3例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素糾正后好轉(zhuǎn)。隨訪時(shí)3例患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，無一例患者死亡。

2.2 治療前后各時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較治療24周時(shí)患者的肝功能、凝血功能和病毒學(xué)等指標(biāo)均有顯著變化，與未治療時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而治療24、48、72周時(shí)各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 跟蹤調(diào)查治療至24周的27例患者中有25例發(fā)生病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為92.6%，隨訪至48周時(shí)無患者出現(xiàn)病毒反彈。治療至48周時(shí)27例患者病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)率為100%，隨訪至72周時(shí)有3例患者病毒反彈。

表1 治療前后各時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較（±s）

表1 治療前后各時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較（±s）

注：與未治療時(shí)同指標(biāo)比較，aP＜0.05。

時(shí)間治療前治療后24周治療后48周治療后72周ALT（U/L）AST（U/L）TB（mol/L）99.1±46.3 32.3±11.9a32.5±10.6 30.9±11.3 125.3±74.5 30.7±8.9a27.3±8.2 28.8±9.5 52.6±12.4 31.9±6.9a29.9±8.1 27.6±7.9 ALB（g/L）PTA（%）HCV-RNA（拷貝/毫升）26.7±7.2 33.5±4.4a34.3±3.9 32.4±3.6 32.8±10.9 55.2±9.3a57.2±9.5 56.4±6.0 5.1±1.7 2.1±0.5a1.9±0.7 1.9±0.7

3 討論

丙型肝炎是HCV感染肝臟所導(dǎo)致的感染性疾病。其治療的主要目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCVRNA，以減輕肝臟損害，阻止或延緩肝纖維化、肝硬化及肝癌的發(fā)展。在治療過程中，有效地抗病毒策略是治療關(guān)鍵。

IFN和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前公認(rèn)比較有效的抗病毒治療策略。但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝硬化且處于失代償期的丙型肝炎患者，在應(yīng)用時(shí)會(huì)對(duì)IFN發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，臨床應(yīng)用IFN治療時(shí)需謹(jǐn)慎。丙型肝炎肝硬化失代償期患者進(jìn)行抗病毒治療的主要目的并非是促進(jìn)患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，而是抑制肝臟炎癥，阻止病情惡化，減少肝癌的危險(xiǎn)。因此，若肝硬化失代償期患者具有相對(duì)穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可酌情進(jìn)行抗病毒治療。2007年第17屆亞太肝病研究學(xué)會(huì)建議，針對(duì)特定的丙型肝炎肝硬化失代償期患者，抗病毒治療的方案可以選擇小劑量IFN和利巴韋林聯(lián)合逐漸增量方式[3]；2009年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)關(guān)于丙型肝炎的臨床實(shí)踐指南再次提到可酌情利用小劑量IFN和利巴韋林聯(lián)合治療肝硬化失代償期患者[8]。

多數(shù)肝硬化失代償期患者脾臟增大，常伴有脾功能亢進(jìn)、血小板數(shù)量減少和功能下降，應(yīng)用IFN和利巴韋林后會(huì)進(jìn)一步加重此類情況，此時(shí)患者多難以耐受常規(guī)IFN和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療。因此，改用小劑量IFN和利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化失代償期有一定效果[9-11]。有學(xué)者提出，可將患者脾臟先行切除后，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，再行小劑量IFN和利巴韋林治療也取得較好的臨床效果[12-13]，但脾臟是人體最大的免疫器官，切除后長(zhǎng)期影響還未知。

本研究結(jié)果顯示，在30例患者中有27例對(duì)藥物治療耐受性較好，能完成整個(gè)抗病毒治療療程；3例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重，無法耐受而提前終止治療；所有參與患者癥狀均得到緩解；72周隨訪發(fā)現(xiàn)3例有病毒學(xué)反彈，無一例患者死亡，說明應(yīng)用小劑量IFN和利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎肝硬化失代償期有較好療效。同時(shí)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，24周時(shí)患者的肝功能、凝血功能以及病毒學(xué)指標(biāo)均有顯著改善；24、48、72周時(shí)，患者的肝功能、凝血以及病毒學(xué)指標(biāo)均無顯著變化，充分證明了IFN逐漸增量的方法對(duì)慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者抗病毒治療的有效性，且能改善凝血功能及病毒學(xué)指標(biāo)。其他研究者也曾有報(bào)道，丙型肝炎肝硬化患者行抗病毒治療可取得有效的肝功能改善，使患者的纖維化程度降低，進(jìn)而抑制病毒核酸的復(fù)制[10-11]，與本文研究結(jié)果一致。

綜上所述，對(duì)處于慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者，針對(duì)性的聯(lián)合應(yīng)用小劑量IFN和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療可有效緩解患者的臨床癥狀，改善患者的肝功能。同時(shí)也需要進(jìn)一步研究如何最大程度地預(yù)防和減少治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.038

:B

:1009-5519（2015）05-0734-02

2014-10-17）

吳小蘭（1968-），女，重慶長(zhǎng)壽人，主治醫(yī)師，主要從事感染病的臨床工作；E-mail：wuxiaolancq@126.com。