重癥顱腦損傷合并胃腸和肺部感染與質(zhì)子泵抑制劑的關(guān)系研究

·藥物與臨床·

重癥顱腦損傷合并胃腸和肺部感染與質(zhì)子泵抑制劑的關(guān)系研究

葉其蓁1，張南生1，孫衛(wèi)軍1，陳祉旖2(1.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 溫州 325005；2.紹興文理學(xué)院元培學(xué)校，浙江 紹興 312000)

[摘要]目的分析重癥顱腦損傷患者使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)出現(xiàn)胃腸道感染、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的發(fā)生率，探討重癥顱腦損傷患者如何正確使用PPIs。方法查閱2011—2012年入院的141例重癥顱腦損傷患者的病歷，按未使用PPIs(17例)、長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs(59例)與短時(shí)間使用PPIs(65例)分為3組，并對(duì)使用PPIs后相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。結(jié)果使用PPIs組中胃腸道感染、HAP發(fā)生率較高，特別是長(zhǎng)時(shí)間(超過9 d)使用者。用不同多變量的logistic回歸分析，經(jīng)GCS評(píng)分校正后，長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs是一風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)論長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs可能是重癥顱腦損傷患者胃腸道感染及HAP的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。臨床使用PPIs時(shí)，除考慮病情外，還應(yīng)注意使用時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]重癥顱腦損傷；質(zhì)子泵抑制劑；風(fēng)險(xiǎn)因素

[作者簡(jiǎn)介]葉其蓁，本科，藥師.Tel:13506510393；E-mail：yeqizhen@hotmail.com

[通訊作者]張南生.Tel:(0577)55579587；E-mail：zns6701@163.com

[中圖分類號(hào)]R975.6[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.01.018

[收稿日期]2013-07-14[修回日期]2013-12-11

Relationship between gastrointestinal and pulmonary infection with PPIs in severe craniocerebral injury patients

YE Qizhen1，ZHANG Nansheng1，SUN Weijun1，CHEN Zhiyi2(1.Department of Pharmacy， First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou 325005，China;2.Yuanpei College，Shaoxing University，Shaoxing 312000，China)

Abstract[]ObjectiveTo analyze the occurrence rate of gastrointestinal and pulmonary infection and hospital acquired pneumonia (HAP)in severe craniocerebral injuries in my hospital using proton pump inhibitors (PPIs)，discuss the right way to use PPIs for severe craniocerebral injuries.MethodsThe case histories of 141 severe craniocerebral injuries in my hospital from 2011 to 2012 were looked up，and divided into three groups as follows：the group that never used PPIs(17 cases)，the group that used PPIs for a long time (59 cases)，and the group that used PPIs for a short time (65 cases)，and the risks of getting infected using PPIs were analyzed in those three groups above.ResultsThe patients in PPIs group had a higher risk of gastrointestinal tract infection and HAP，especially who were treated with PPIs more than 9 days.Adjusted by GCS score，using PPIs for a long time was a risk factor in different multivariate logistic.ConclusionUsing PPIs for a long time might be a risk factor of gastrointestinal tract infection and HAP.Therefore，apart from considering the state of illness，more attention should be paid to the using time when use PPIs.

[Key words]severe traumatic brain injury；proton pump inhibitors；risk factors

重癥顱腦損傷患者為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和消化道出血，普遍使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)。而有關(guān) PPIs是否導(dǎo)致胃腸道感染、肺炎發(fā)生率增加的疑問也開始見諸報(bào)道中[1]。本研究通過對(duì)我院2011年1月至2012年12月間收治的重癥顱腦損傷患者的全部病歷資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)比患者住院期間胃腸道感染、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的發(fā)生率，探討PPIs是否為重癥顱腦損傷患者的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。同時(shí)為醫(yī)院在治療重癥顱腦損傷患者時(shí)合理使用PPIs，及出現(xiàn)胃腸道感染和HAP的原因提供參考。

1資料與方法

1.1　基本資料

2011年1月至2012年12月我院神經(jīng)外科收治的重癥顱腦損傷患者中，格拉斯哥評(píng)分(GCS評(píng)分)3~8分、住院時(shí)間大于48 h者共141例(男性102例，女性39例)，其中腦挫傷87例，軸索損傷4例，硬膜外血腫13例，硬膜下血腫13例，重型腦損傷10例，腦血腫8例，小腦血腫3例，基底節(jié)血腫1例，腦干挫傷2例。根據(jù)是否使用PPIs，把患者分為未使用PPIs組和使用PPIs組2組。未使用PPIs組(A組)一共17例，男性13例，女性4例，年齡(45±20)歲，GCS評(píng)分為(7±1)分；使用PPIs組(根據(jù)使用時(shí)間的中位數(shù)為9 d，分為<9 d和>9 d)再分為：短時(shí)間使用組(B組)65例，男性48例，女性17例，年齡(53±17)歲，GCS評(píng)分為(6±2)分；長(zhǎng)時(shí)間使用組(C組)59例，男性40例，女性19例，年齡(51±16)歲，GCS評(píng)分為(6±1)分。對(duì)所有患者根據(jù)病情進(jìn)行脫水、抗炎、靜脈及腸道營(yíng)養(yǎng)支持各項(xiàng)治療。A組除常規(guī)治療外，包括未使用抑酸劑或H2受體拮抗劑(雷尼替丁注射劑)；B組與C組， PPIs的使用情況為靜脈注射或滴注奧美拉唑20~80 mg/d、埃索美拉唑40 mg/d、泮托拉唑凍干粉 40 mg/d等，使用時(shí)間為2～39 d，平均9.14 d。

這3組在年齡、性別、及GCS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　診斷標(biāo)準(zhǔn)

①重度顱腦損傷入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Glasgow昏迷評(píng)分后，患者GCS評(píng)分為3~8分者。②HAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)。③胃腸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：患者出現(xiàn)發(fā)熱(≥38 ℃)、腹脹、腹瀉。外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或中性粒細(xì)胞比例升高，糞便常規(guī)鏡檢高倍視野白細(xì)胞10個(gè)，排除非感染性因素，并無其他系統(tǒng)感染。

1.3

統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 10.0軟件對(duì)查閱到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[3]。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。同時(shí)用logistic回歸分析發(fā)生胃腸道感染的危險(xiǎn)因素，P<0.05即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　發(fā)生感染情況

入選的141例患者，①發(fā)生胃腸道感染：A組與(B+C)組、A組與B組之間無顯著性差異(P>0.05)，而B組與C組之間則有顯著性差異(P<0.05)；②發(fā)生HAP：A組與(B+C)組、A組與B組之間無顯著性差異(P>0.05)，而B組與C組、A組與C組之間有顯著性差異(P<0.05)；感染例數(shù)見表1。

表1　PPIs治療后發(fā)生感染的情況

2.2　危險(xiǎn)因素分析

應(yīng)用多因素logistic回歸分析，以是否發(fā)生胃腸道感染為因變量，以GCS評(píng)分、是否使用PPIs及使用PPIs的時(shí)間等為自變量。其中因素賦值：病例中性別按男女分別賦值0、1；是否使用PPIs分別賦值0、1；PPIs使用時(shí)間分別賦值0(沒有使用)、1(使用時(shí)間<9 d)、2(使用時(shí)間≥9 d)；GCS評(píng)分按3~8分別賦值1~6；是否氣管插管分別賦值0、1；是否胃腸道感染分別賦值0、1；是否發(fā)生HAP分別賦值0、1?；貧w分析顯示GCS評(píng)分、是否使用PPIs等均不是其風(fēng)險(xiǎn)因素，而使用時(shí)間是其風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=3.354，95%CI1.253~8.978，P=0.016)。

同理，以是否發(fā)生HAP為因變量，以GCS評(píng)分、是否使用PPIs及使用PPIs的時(shí)間為自變量，其中因素賦值同上，結(jié)果顯示是否使用PPIs不是發(fā)生HAP的風(fēng)險(xiǎn)因素，GCS評(píng)分和使用PPIs的時(shí)間為發(fā)生HAP的風(fēng)險(xiǎn)因素。詳見表2。

表2　HAP感染風(fēng)險(xiǎn)因素logistic回歸分析

3討論

應(yīng)激性潰瘍是重癥顱腦損傷的常見并發(fā)癥，亦稱庫欣(Cushing)潰瘍。屬急性胃黏膜病變，發(fā)生率為17.4%~28.8%，重癥顱腦損傷并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血者病死率高達(dá)50%～60%[4]，控制應(yīng)激性潰瘍是重癥顱腦損傷治療過程中重要的環(huán)節(jié)。顱腦損傷后應(yīng)激性潰瘍是由于丘腦下部或低位腦干損傷，造成神經(jīng)體液調(diào)節(jié)與內(nèi)分泌失衡后，多種因素綜合作用的結(jié)果?？梢?，胃黏膜屏障破壞是顱腦損傷后應(yīng)激性潰瘍病變形成的基礎(chǔ)，胃酸和胃蛋白酶的侵襲作用則是促使病變發(fā)展和引起潰瘍出血的必要條件，保持胃腔內(nèi)正常pH 是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的關(guān)鍵[5]。PPIs通過特異性作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中H+，K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，對(duì)基礎(chǔ)胃酸及刺激性胃酸分泌有強(qiáng)效的抑制作用，且作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h以上，目前廣泛用于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防和治療。

本研究中，患者入院后使用PPIs治療的124例患者中，發(fā)生應(yīng)激性潰瘍30例，且只有1例出現(xiàn)嘔血1次，其他均為胃液為咖啡色或糞便隱血，且持續(xù)時(shí)間較短(12~48 h)，其余病例胃液未呈咖啡色或糞便隱血陰性，此結(jié)果支持PPIs對(duì)重癥顱腦損傷后應(yīng)激性潰瘍的防治有明顯的作用。而141例患者中發(fā)生胃腸道感染的18例，其中長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs(超過9 d)的患者發(fā)生胃腸道感染有12例，占該組病例的20.3%，而短時(shí)間組發(fā)生率為7.7%，由此可見，長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs患者胃腸道感染率明顯提高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]間隔使用PPIs(使用3 d，停用2 d后再使用)在臨床效果上無顯著差異，但可顯著降低胃腸道感染發(fā)生率，建議臨床使用時(shí)借鑒或再論證。小腸內(nèi)存在腸道正常菌群，而應(yīng)用PPIs可以改變腸道正常菌群，腸道菌群失調(diào)是一些感染性腹瀉的危險(xiǎn)因素[6]。益生菌還有直接或間接調(diào)節(jié)菌群或免疫系統(tǒng)的作用，從而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。在重癥顱腦損傷患者中，使用PPIs預(yù)防和治療時(shí)，若同時(shí)使用益生菌類藥物，將能夠降低胃腸道感染的發(fā)生率[7]。

重癥顱腦損傷主要指廣泛腦挫裂傷、廣泛顱腦骨折、腦干損傷或顱腦血腫，昏迷時(shí)間在6 h以上，意識(shí)逐漸加重或出現(xiàn)再昏迷，有明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，有明顯的生命體征變化，GCS評(píng)分3～8分[8]。GCS評(píng)分是顱腦損傷公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)顱腦損傷預(yù)后判斷有積極意義。有報(bào)道顯示[9]顱腦損傷越重，GCS評(píng)分越低，病死率越高，肺部感染能否得到有效控制也與GCS評(píng)分有關(guān)。表2結(jié)果表明，GCS評(píng)分是重癥顱腦損傷患者HAP的風(fēng)險(xiǎn)因素也與之相符。因本研究為回顧性，而在醫(yī)院中，重癥顱腦損傷患者(GCS評(píng)分在3～8分之間)入院時(shí)大部分的患者都會(huì)使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，故A組(未使用組)的病例數(shù)偏少，病情也相對(duì)較輕，其GCS的評(píng)分除了4個(gè)4～6分而其余為7～8分，而B、C組中患者病情相對(duì)嚴(yán)重，GCS評(píng)分3～6分的分別有23例和30例，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有所偏頗。但通過數(shù)據(jù)分析表明長(zhǎng)時(shí)間使用組發(fā)生胃腸道感染與肺部感染與未使用組、短時(shí)間使用組均有顯著性差異，說明長(zhǎng)時(shí)間使用是發(fā)生感染的關(guān)鍵因素。若有條件，在患者入院時(shí)就能隨機(jī)分組，并增加各組入組的數(shù)量，則能為臨床使用提供更為科學(xué)、全面的依據(jù)。

既往的研究認(rèn)為PPIs增加胃液pH 值，使細(xì)菌，尤其是革蘭陰性菌在胃腔內(nèi)的定植成為可能，增殖的細(xì)菌進(jìn)而逆向移行進(jìn)入喉咽部和口咽部，并隨分泌物吸入到下呼吸道造成肺部感染。已有研究表明[10，11]，PPIs可能促進(jìn)社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生。Eom 等[12]所作Meta 分析也表明PPIs可能由此引起肺炎。筆者經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，短時(shí)間使用PPIs與未用藥組相比，HAP發(fā)生率無顯著性增加，而長(zhǎng)時(shí)間用藥組的HAP發(fā)生率較高，達(dá)40.7%，經(jīng)GCS評(píng)分矯正后的多變量logistic回歸，長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs仍舊是發(fā)生HAP的一種危險(xiǎn)因素。

臨床研究結(jié)果證明[13]，胃液pH ≥4.0 時(shí)幾乎無應(yīng)激性潰瘍發(fā)生，應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率顯著低于pH < 4.0 者。我國(guó)《應(yīng)激性潰瘍防治建議》[14]指出，有使用PPIs的適應(yīng)證，尚未明確停藥的指征，而造成部分患者維持至出院前，不但增加患者負(fù)擔(dān)同時(shí)也使不良反應(yīng)發(fā)生增加。據(jù)報(bào)道[15]，監(jiān)測(cè)患者胃液pH 值，根據(jù)pH 預(yù)防性應(yīng)用抑酸劑，并作為重癥患者應(yīng)激性潰瘍的用藥指征。而本研究為回顧性，原病歷中沒有做胃液pH 值的記錄(一般的檢查和護(hù)理都沒特別要求)。因此，在實(shí)際使用過程中，若能增加對(duì)患者胃液pH 值的測(cè)定，及時(shí)監(jiān)測(cè)胃液pH值，既達(dá)到預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生也為臨床正確使用PPIs提供參考。

目前應(yīng)用PPIs預(yù)防和治療顱腦外傷后的應(yīng)激性潰瘍已被臨床醫(yī)生廣泛接受，但大量、長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs后容易造成感染發(fā)生率增加的問題沒引起足夠重視。筆者在分析總結(jié)既往病歷的基礎(chǔ)上，結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，提出自己看法，望為合理使用PPIs提供參考意見。

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[本文編輯]陳靜