復(fù)方川芎滴丸制備工藝再探討

·研究報告·

復(fù)方川芎滴丸制備工藝再探討

張煒，魏燕，馬守江(解放軍107醫(yī)院藥劑科，山東 煙臺 264002)

[摘要]目的 優(yōu)選復(fù)方川芎滴丸的最佳制備工藝。方法 以藥物與基質(zhì)的配比、滴制溫度、冷卻液的溫度為考察因素，采用正交試驗設(shè)計，以滴丸的圓整度、丸重差異、溶散時限、外觀質(zhì)量的綜合評分為評價指標(biāo)，優(yōu)選滴丸的成型工藝；以滴距、滴速為考察因素，優(yōu)選最佳滴制工藝。結(jié)果 滴丸制備的最佳條件為藥物中間體與基質(zhì)配比1:2，滴制溫度80 ℃，冷卻劑溫度15~20 ℃，滴距5 cm，滴速40 gtt/min。結(jié)論 該制備工藝合理，簡便，易于控制，適用于本制劑的制備。

[關(guān)鍵詞]復(fù)方川芎滴丸；制劑工藝；正交試驗

[作者簡介]張煒，碩士，副主任藥師.Tel:13953565508；E-mail：1575499092@qq.com

[中圖分類號]R94[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.01.016

[收稿日期]2013-09-12[修回日期]2014-02-25

Re-evaluation on preparation technology of compound Chuanxiong dropping pills

ZHANG Wei，WEI Yan，MA Shoujiang(Department of Pharmacy，No.107 Hospital of PLA，Yantai 264002，China)

Abstract[]ObjectiveTo optimize the preparation technology of compound Chuanxiong dropping pills.MethodsRatio of intermediate material to matrix，dripping temperature and condensate temperature were used as factors，with spherical degree，pill weight variatcon，dissolve time limit coefficient and appearance quality as indexes，the forming technology of compound Chuanxiong dropping pill was optimized by orthogonal test.The dropping preparation technology was optimized using dropping distance，dropping speed as factors.ResultsThe optimal preparation conditions were as follows：ratio of intermediate material to matrix was 1:2，dropping temperature was 80 ℃，temperature of condensate was 15-20 ℃，dropping distance was 5 cm，dropping speed was 40 drops/min.ConclusionThe preparation technology was reasonable，simple and easy to control for the preparation of compound Chuanxiong dropping pills.

[Key words]compound Chuanxiong dropping pill;preparation technology;orthogonal test

復(fù)方川芎滴丸以中藥川芎、當(dāng)歸組方[1]。川芎性溫、味辛、微苦，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛之功效。川芎可上行頭目，下行血海，可以改善腦組織供血狀態(tài)和腦血管舒縮功能。臨床主要用于治療心腦血管、呼吸、泌尿系統(tǒng)及婦科方面的疾病。如血瘀氣滯所致的月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、閉經(jīng)；肝郁氣滯而致血行不暢的疼痛，頭痛；風(fēng)寒濕痹，跌打腫痛等疾病[2]。當(dāng)歸屬血中氣藥，其性溫、味甘、辛，歸心脾經(jīng)，具有補血活血、祛瘀通脈、潤腸通便的功效[3]。當(dāng)歸所含的有機酸具有抗心肌缺血的作用，能增加心臟的血液供應(yīng)，降低心肌耗氧量，保護(hù)心肌細(xì)胞。當(dāng)歸成分中的阿魏酸具有抗氧化、清除自由基的作用，能保持動脈壁中進(jìn)入和移出的脂質(zhì)動態(tài)平衡，抑制脂質(zhì)沉積于血管壁，阻止附壁血栓形成，從而起到有效降脂質(zhì)改善動脈粥樣硬化的作用[4]。當(dāng)歸與川芎合用，共奏活血化瘀、通竅止痛之作用。制成滴丸劑含服，溶解迅速，易于吸收，生物利用度高。臨床用于預(yù)防和治療冠脈循環(huán)功能不全、腦動脈硬化、頭痛、失眠，服用方便，療效確切。

1儀器與試藥

DWJ-2000S5型滴丸實驗機(山東煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司)；78X-2型四用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；電子天平(梅特勒-托利多AB135-S型)；恒溫水浴箱(北京醫(yī)療設(shè)備廠)。

聚乙二醇6000、聚乙二醇4000(南京威爾化工有限公司)；二甲基硅油(分析純，山東大易化工有限公司)；川芎RhizomaChuanxiong、當(dāng)歸Angelicasinensis藥材均經(jīng)煙臺市藥檢所鑒定(安徽亳州德昌藥業(yè))；液體石蠟(分析純，天津市光復(fù)化學(xué)試劑研究所)；玉米油(食用級，鄒平三星油脂工業(yè)有限公司)。

2方法與結(jié)果

2.1　藥物中間體的制備

按處方比例稱取川芎、當(dāng)歸兩味藥材，粉碎成粗粉，置有蓋容器中，加乙醚適量，密蓋，時時振搖，浸漬24 h，傾取上清液，同法提取2次，合并浸出液，過濾，濾液置60 ℃ 以下水浴蒸至無醚味，即得藥材提取物[1]。

2.2　滴丸制備工藝單因素考察

2.2.1熔融溫度的選擇藥物中間體與基質(zhì)混合后溫度過低，不易混勻，藥液黏稠，滴丸易拖尾，滴出困難，圓整度差。溫度過高，使滴丸表面出現(xiàn)褶皺，圓整度降低[5]。結(jié)果表明，熔融溫度在80 ℃左右時，藥液易滴出，滴出的丸型圓整度好。

2.2.2冷凝劑的選擇常用的水溶性冷凝劑有液體石蠟、二甲基硅油、植物油等。本實驗分別選取二甲基硅油、液體石蠟、玉米油為冷凝劑，以滴丸的下降速度、圓整度和拖尾情況為評價指標(biāo)進(jìn)行考察。結(jié)果顯示，二甲基硅油比液體石蠟、玉米油更有利于滴丸的成形與分離。主要因為二甲基硅油的表面張力小于玉米油和液體石蠟，在二甲基硅油中滴丸成丸力大，圓整度好[6]。

2.2.3基質(zhì)的選擇滴丸中常用的水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇(PEG)、硬脂酸鈉、甘油、明膠、水等[7]。PEG溶散性能好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無生理活性，可容納液體藥物，是目前較為理想的一類水溶性基質(zhì)[5]。實驗表明，PEG6000做基質(zhì)時，滴制液較黏稠，滴丸較硬；PEG4000做基質(zhì)時滴制液黏度適中，滴丸融散時限符合要求，故選用PEG4000作為基質(zhì)。

2.2.4滴距的選擇滴距主要影響到滴丸的圓整度，滴距過小，液滴收縮不完整，冷卻過快，丸型不圓整；滴距過大，液滴容易呈扁形或因重力作用離散而

產(chǎn)生小丸。我們將滴距調(diào)整為3、5、8 cm，實驗表明滴距在5 cm時滴丸圓整度最佳。

2.2.5滴速的選擇滴速在很大程度上與藥液的黏稠度有關(guān)。滴速太快，滴丸在冷凝液中受阻下降慢可能導(dǎo)致互相黏連。在本實驗中，筆者將滴速分別控制在20、30、40、50 gtt/min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滴速在40 gtt/min時滴丸圓整度較好。

2.3　滴丸制備工藝各因素正交試驗

2.3.1因素與水平根據(jù)單因素實驗結(jié)果，選擇對滴丸成型影響較大的3個因素：藥物中間體與基質(zhì)的配比(A)、滴制溫度(B)、冷凝液的溫度(C)作為考察指標(biāo)，因素水平見表1。

表1　因素與水平表

2.3.2正交試驗結(jié)果與分析將上述3個因素排入正交表，以溶散時限、丸重差異和外觀質(zhì)量的綜合評分為考察指標(biāo)，進(jìn)行工藝篩選。丸重差異和溶散時限均按《中國藥典》2010年版一部附錄方法進(jìn)行檢查；外觀質(zhì)量分別為圓整度、硬度、色澤，通過肉眼檢視及用手輕捏每批樣品，以表面圓整光滑、大小均勻、色澤一致者記為5分，按質(zhì)量由好到差分別記為5~1分。正交試驗設(shè)計及結(jié)果見表2。

表2　正交試驗設(shè)計及結(jié)果

由表2、表3可知，各因素主次作用排序為A>B>C，根據(jù)方差分析結(jié)果，確定最佳工藝組合為A3B2C1，即藥物中間體與基質(zhì)配比1:2，滴制溫度80 ℃，冷凝液溫度C1、C2無顯著差異，因此冷凝液溫度控制在15~20 ℃之間即可。

表3　溶散時限方差分析表

表4　丸重差異方差分析表

表5　外觀質(zhì)量方差分析表

2.3.3驗證實驗按實驗確定的最佳工藝條件制備3批滴丸，按照《中國人民解放軍醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》[1]的要求對丸重差異、溶散時限、外觀質(zhì)量及阿魏酸的含量進(jìn)行檢驗，結(jié)果各項指標(biāo)均符合規(guī)定，表明優(yōu)選的工藝合理可行。結(jié)果見表6。

表6　復(fù)方川芎滴丸制備工藝驗證實驗結(jié)果

2.3.4穩(wěn)定性考察按上述確定的最佳制備工藝制備滴丸3批，進(jìn)行加速實驗，在溫度(40±2)℃、相對濕度(75±5)%的條件下放置6個月，結(jié)果各批樣品的丸重差異、溶散時限、外觀質(zhì)量及阿魏酸的含量

均符合《中國人民解放軍醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》[1]的要求。

3討論

復(fù)方川芎滴丸的制備是將藥材的提取粉末與聚乙二醇4000混合，由上述實驗可以看出藥物中間體與基質(zhì)的配比、滴制溫度對滴丸的制備影響較大，此外，冷凝液溫度、滴速、滴距、藥物的熔融溫度等因素均對滴丸的制備產(chǎn)生一定影響。本實驗優(yōu)選的復(fù)方川芎滴丸的最佳制備條件為：藥物的熔融溫度80 ℃，以二甲基硅油作為冷凝劑，滴距5 cm，滴速40 gtt/min，藥物中間體與聚乙二醇4000的比例為1:2，滴制溫度80 ℃，冷凝液溫度15~20 ℃。制得的滴丸成品圓整光滑，溶散時限、重量差異、阿魏酸的含量等各項指標(biāo)均符合《中國人民解放軍醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》的要求。

【參考文獻(xiàn)】

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[本文編輯]陳靜