血清YKL-40和SCCag聯(lián)合檢測在宮頸癌中的應(yīng)用價值

董曉霞，黃凌霄，呂杰強(qiáng)，方深慧，林曉華

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院 溫州市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325027）

·臨 床 經(jīng) 驗·

血清YKL-40和SCCag聯(lián)合檢測在宮頸癌中的應(yīng)用價值

董曉霞1，黃凌霄1，呂杰強(qiáng)2，方深慧1，林曉華1

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院 溫州市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325027）

目的：探討血清人軟骨糖蛋白39（YKL-40）和血清鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCag）聯(lián)合檢測在宮頸癌中的應(yīng)用價值。方法：分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗和化學(xué)發(fā)光法測定53例宮頸癌患者（宮頸癌組）、35例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者（宮頸上皮內(nèi)瘤變組）及35例健康婦女（正常對照組）的血清中YKL-40和SCCag的水平。結(jié)果：正常對照組血清YKL-40濃度第90百分位數(shù)的值為93.33 ng/mL；宮頸癌組患者血清YKL-40和SCCag濃度顯著高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組及正常對照組（均P＜0.01）；宮頸上皮內(nèi)瘤變組與正常對照血清SCCag濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而宮頸上皮內(nèi)瘤變組與正常對照組血清YKL-40濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。SCCag濃度與FIGO分期、腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均相關(guān)（P＜0.05）；而YKL-40濃度與FIGO分期相關(guān)（P＜0.05），與腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)（P＞0.05）；宮頸癌患者單項檢測血清YKL-40、SCCag的敏感度分別為79.20%、77.38%，而血清YKL-40和SCCag聯(lián)合檢測的敏感度可達(dá)94.34%。結(jié)論：血清YKL-40是一種新的診斷宮頸癌的標(biāo)志物，聯(lián)合檢測血清YKL-40和SCCag可提高對宮頸癌的診斷靈敏度，在對宮頸癌的診斷、臨床分期和療效評估方面均有重要價值。

人軟骨糖蛋白39；血清鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原；宮頸腫瘤

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，近年來，宮頸癌發(fā)病率有逐漸上升趨勢，宮頸腺癌的比例有所增高。在處理宮頸癌時，一些血清標(biāo)志物，如鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma an-tigen，SCCag）、癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）、癌抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）已被臨床所采用，然而，這些標(biāo)志物無論在靈敏度還是特異度上都還不夠高。而人軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein 39，YKL-40）可能是一種新的宮頸癌生物學(xué)標(biāo)志物的蛋白，經(jīng)研究顯示，它是一種殼質(zhì)酶家族的糖類結(jié)合蛋白，這組蛋白在多種惡性腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中呈高度分泌和表達(dá)[1]。在國內(nèi)外文獻(xiàn)中我們發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40在婦科惡性腫瘤如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌的患者血清中濃度升高。到目前為止，沒有一個比SCCag更好的血清學(xué)指標(biāo)用于宮頸癌的監(jiān)測；而且能反映宮頸癌臨床期別和預(yù)后的指標(biāo)仍缺乏。因此，本研究旨在明確YKL-40水平在宮頸癌的監(jiān)測中是否是一個有用的生物標(biāo)志物，并探討聯(lián)合檢測血清YKL-40和SCCag在宮頸癌中的應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇我院2012年1月至2013年12月經(jīng)病理確診的53例宮頸癌患者（宮頸癌組），年齡34～61歲，中位年齡45歲；35例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者（宮頸上皮內(nèi)瘤變組），年齡28～60歲，中位年齡43歲；35例本院同期非腫瘤非炎癥患者（正常對照組），年齡27～58歲，中位年齡42歲。宮頸癌臨床分期按照FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，其中I/II期44例、III/IV期9例。所有I/II期宮頸癌患者術(shù)前均未進(jìn)行化療和放療治療，所有I/II期患者均行廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。所有病例均除外內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病、肝病、骨關(guān)節(jié)病及其他腫瘤病史。3組年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 實驗方法 I/I I期宮頸癌患者于術(shù)前3～5 d抽取患者空腹靜脈血3 mL，術(shù)后5～7 d再次收集患者血液標(biāo)本；I I I/IV期宮頸癌患者及宮頸上皮內(nèi)瘤變患者于確診時收集血液標(biāo)本，常規(guī)分離血清，-60 ℃保存?zhèn)溆?。所有?biāo)本避免溶血和反復(fù)凍融。人YKL-40和SCCag試劑盒分別由上海西唐生物科技有限公司、瑞典CanAg公司生產(chǎn)。實驗步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。YKL-40濃度以超出正常對照組第90百分位數(shù)為陽性標(biāo)準(zhǔn)值，血清SCCag采用的正常參考范圍為0～1.5 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。血清YKL-40和SCCag的濃度均呈非正態(tài)分布，經(jīng)自然對數(shù)變換后，數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，故采用中位數(shù)及范圍表示總體水平；經(jīng)自然對數(shù)變換后的數(shù)據(jù)，率的比較采用卡方檢驗，2組間比較采用t檢驗；3組間比較采用單因素方差分析、LSD法。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常血清YKL-40和SCCag的濃度分布 各組數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后均呈正態(tài)分布，正常對照組血清YKL-40濃度為15.55～230.51 ng/mL，中位數(shù)為74.51 ng/mL，臨床臨界值定為正常對照組第90百分位數(shù)即93.33 ng/mL；正常對照組血清SCCag濃度為0.25～1.8ng/mL，中位數(shù)為0.70 ng/mL。

2.2 宮頸癌組、宮頸上皮內(nèi)瘤變組和正常對照組血清YKL-40和SCCag的濃度及陽性率比較 宮頸癌組、宮頸上皮內(nèi)瘤變組及正常對照組血清YKL-40中位濃度分別為194.37、69.51和74.51 ng/mL；而這3組SCCag的中位濃度分別為2.25、1.33和0.70 ng/mL。原始數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)變換后，宮頸癌患者血清YKL-40和SCCag濃度均顯著高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組及正常對照組（均P＜0.01）；宮頸上皮內(nèi)瘤變組與正常對照組SCCag濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t= 5.113，P＜0.05）；而宮頸上皮內(nèi)瘤變組與正常對照組YKL-40濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.736，P＞0.05）。宮頸癌組血清YKL-40和SCCag的陽性率高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2分別為36.19和29.85，均P＜0.01）。

2.3 I/I I期宮頸癌患者術(shù)前、術(shù)后血清YKL-40和SCCag的動態(tài)變化 44例I/II期宮頸癌患者術(shù)前血清中YKL-40和SCCag中位濃度分別為178.2、2.09 ng/mL；術(shù)后血清中YKL-40和SCCag中位濃度分別為163.92、1.03 ng/mL。原始數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)變換后，手術(shù)前后血清YKL-40和SCCag濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別為5.483和13.59，均P＜0.05）。

2.4 血清YKL-40和SCCag單項或聯(lián)合檢測對宮頸惡性腫瘤的診斷效果評價 單項檢測血清YKL-40、SCCag的敏感度分別為79.20%和77.38%，特異度分別為88.57%和94.29%；聯(lián)合檢測血清YKL-40、SCCag的敏感度為94.34%。聯(lián)合檢測血清YKL-40和SCCag的敏感度明顯高于單項檢測血清YKL-40、SCCag（x2分別為5.267和6.290，均P＞0.05）。

2.5 血清YKL-40、SCCag濃度和臨床特征的關(guān)系

YKL-40濃度與FIGO分期相關(guān)，III/IV期宮頸癌患者血清YKL-40的濃度顯著高于I/II期患者（P＜0.01），與腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)（P＞0.05）；而SCCag濃度與FIGO分期、腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均相關(guān)（P＜0.05）。見表1。

表1 血清YKL-40、SCCag濃度和臨床特征的關(guān)系（ng/mL）

3 討論

YKL-40是哺乳動物甲殼質(zhì)酶蛋白家族的一員，其生物功能目前尚不清楚。目前的研究證實，YKL-40的水平在多種惡性腫瘤患者血清中都明顯升高，如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺小細(xì)胞癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等[1-5]，表明YKL-40有可能成為一種新的惡性腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。而SCCag在臨床上已被認(rèn)為是宮頸癌及癌前病變的重要參考指標(biāo)，且認(rèn)為可以對宮頸癌患者的治療療效提供信息[6-7]。據(jù)文獻(xiàn)[5，8]報道，血清YKL-40和SCCag的濃度在子宮頸癌組患者中均最高，明顯高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組和正常對照組，且隨著臨床期別的增高，YKL-40的水平越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

本研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組YKL-40和SCCag的濃度明顯高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組和正常對照組。上述結(jié)果與國內(nèi)外學(xué)者的研究相同。單項檢測血清YKL-40、SCCag的敏感度分別為79.20%和77.38%，特異度分別為88.57%和94.29%，這與國外學(xué)者[8-9]報道的一致。我們的研究顯示，聯(lián)合檢測血清YKL-40和SCCag的敏感度為94.34%，均顯著高于單項檢測血清YKL-40、SCCag，表明兩者聯(lián)合檢測可提高診斷的敏感度。I/I I期宮頸癌患者術(shù)前、術(shù)后血清YKL-40、SCCag的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合檢測YKL-40和SCCag可能成為宮頸癌臨床手術(shù)治療療效判斷及治療后隨訪中的參考指標(biāo)。另外，國外的研究[8-10]顯示，宮頸癌患者術(shù)前血清YKL-40、SCCag水平均與FIGO臨床分期、癌的持續(xù)狀態(tài)和癌復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，并認(rèn)為YKL-40、SCCag均是宮頸癌的一個獨立的預(yù)后指標(biāo)，兩者的高水平預(yù)示著復(fù)發(fā)時間間隔短、生存期短和預(yù)后不良。因此，聯(lián)合檢測YKL-40和SCCag作為宮頸癌患者的生物學(xué)標(biāo)志物在病情監(jiān)測、預(yù)后判斷和治療后隨訪中的價值，值得進(jìn)一步研究證實。

目前，國內(nèi)外學(xué)者對單獨檢測YKL-40、SCCag與宮頸癌的關(guān)系已做了一定的研究，但關(guān)于聯(lián)合檢測YKL-40和SCCag與宮頸癌的關(guān)系，目前仍罕見報道。本研究顯示，YKL-40和SCCag均與臨床分期相關(guān)，I I I/IV期宮頸癌患者血清YKL-40濃度和SCCag均顯著高于I/I I期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明隨著臨床期別的增高，YKL-40和SCCag的水平越高，這提示聯(lián)合檢測血清YKL-40和SCCag對宮頸癌診斷和臨床分期有一定的臨床意義。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，SCCag濃度還與腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均明顯相關(guān)，與國外報道[8-10]基本一致，因此聯(lián)合檢測YKL-40和SCCag的濃度有助于更全面地判斷病情，指導(dǎo)治療。

綜上所述，聯(lián)合檢測血清YKL-40、SCCag濃度對宮頸癌具有早期篩查和輔助診斷價值。血清YKL-40、SCCag均是宮頸癌患者較敏感的血清學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合檢測YKL-40、SCCag的敏感度更高，其在宮頸癌診斷、臨床分期、手術(shù)治療療效評估方面均有重要意義。

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（本文編輯：胡苗苗）

The applied value of combined ditection of serum YKL-40 and SCCag in cervical cancer

DONG Xiaoxia1,HUANG Lingxiao1, LV Jieqiang2, FANG Shenhui1, LIN Xiaohua1.
1.Department of Gynecology, the Third Clinical College of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325000; 2.Department of Gynecology, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To explore the applied value of combined ditection of serum YKL-40 and SCCag levels in cervical cancer. Methods: Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) technique was applied to detect serum YKL-40 and chemiluminescence method was applied to detect serum SCCag levels in patients with cervical cancer (n=53), cervical intraepithelial neoplasias (CIN, n=35) and healthy women (n=35). Results: The 90thpercentile of YKL-40 values for normal control group was 93.33 ng/mL; The serum YKL-40 and SCCag levels in cervical cancer group were signifcantly higher than that in each of the two control groups; the serum SCCag level differed signifcantly between the two control groups; However, the serum YKL-40 level did not differ signifcantly between the two control groups. The serum SCCag level showed a signifcant correlation with FIGO stage, nodal status and tumer size while serum YKL-40 showed a signifcant correlation with FIGO stage, but did not have a signifcant correlation with nodal status and tumer size. With detection of serum YKL-40 and SCCag, the sensitivity was 79.20% and 77.38%, respectively; while with combined detection of serum YKL-40 and SCCag, the sensitivity could reach 94.34%. Conclusion: SermYKL-40 may be a new tumor marker in cervical cancer diagnosis, and combined detection of YKL-40 and SCCag can improve the sensitivity of early cervical cancer diagnosis, so it has important value in detection of malignant degree, evaluation for clinical stage and surgical treatment and evaluation curative effect of cervical cancer.

YKL-40; SCCag; cervical cancer

R71

BDOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.03.012

2014-08-07

溫州市科技計劃項目（Y20130124）。

董曉霞（1981-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師。

呂杰強(qiáng)，主任醫(yī)生，Email：jieqianglu@126.com。