真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1

， ，，2

(1.南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽 421001；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所)

·專家論壇·

真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1

駱慧惠1，黃波1，周平坤1，2

(1.南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽 421001；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所)

真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1； mTOR信號通路； 腫瘤侵襲、耐藥性； 細(xì)胞周期； 細(xì)胞凋亡

真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(eIF4E-binding protein 1,4E-BP1)是一種高度保守的小分子蛋白，在蛋白翻譯起始途徑選擇中發(fā)揮重要的功能。4E-BP1通過與腳手架蛋白eIF4G競爭性結(jié)合轉(zhuǎn)錄起始因子eIF4E,抑制eIF4E的功能及帽依賴性蛋白質(zhì)翻譯起始。4E-BP1受PI3K/AKT/mTOR、MEK/ERK/MAPK等多種信號通路的調(diào)節(jié)，4E-BP1發(fā)生磷酸化修飾后與eIF4E解離。除負(fù)調(diào)控蛋白翻譯起始功能外，4E-BP1還通過調(diào)節(jié)cyclinD1的翻譯、與PLK1相互作用等，從而影響細(xì)胞周期進程。mTOR/4E-BP1通路還參與調(diào)節(jié)線粒體依賴性凋亡通路。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，4E-BP1與腫瘤細(xì)胞侵襲力、腫瘤對化療耐藥性和腫瘤預(yù)后有關(guān)。

1 4E-BP1的基本功能：負(fù)調(diào)控帽依賴性蛋白翻譯起始

真核細(xì)胞蛋白翻譯起始主要有兩種調(diào)節(jié)機制，即5′端帽(Cap/m7GpppX)依賴和帽非依賴調(diào)節(jié)機制。其中帽依賴的翻譯起始調(diào)節(jié)模式是在mRNA的5′端m7GpppX帽結(jié)構(gòu)形成一個前起始eIF4F復(fù)合物，由RNA解旋酶eIF4A、帽結(jié)合蛋白eIF4E和支架蛋白eIF4G三個亞基構(gòu)成。eIF4E能夠與mRNA的5′ Cap結(jié)構(gòu)結(jié)合，并通過eIF4G與eIF4A共同形成eIF4F復(fù)合物，eIF4F可打開5′非翻譯區(qū)(UTR)的二級結(jié)構(gòu)，促進核糖體與mRNA 5′末端結(jié)合。eIF4E-結(jié)合蛋白1(eIF4E-binding protein,4E-BP1)是一種高度保守的小分子蛋白，屬于eIF4E蛋白家族，是eIF4F功能負(fù)調(diào)節(jié)分子，即4E-BP1可與eIF4G競爭性結(jié)合eIF4E分子，促使其與eIF4F復(fù)合物解聚。在靜止細(xì)胞中，低磷酸化形式的4E-BP1在mRNA帽端與轉(zhuǎn)錄起始因子eIF4E緊密結(jié)合，從而抑制蛋白翻譯起始eIF4F復(fù)合物的形成。細(xì)胞受生長因子或其它因素刺激后，4E-BP1在多個位點發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化的4E-BP1與eIF4E解離，后者隨即與eIF4G結(jié)合，形成有功能性的eIF4F復(fù)合物，促進蛋白質(zhì)翻譯[1]。因此，4E-BP1在帽依賴翻譯中發(fā)揮限速作用，是蛋白翻譯起始途徑選擇中的一個重要的功能調(diào)節(jié)分子，它參與蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞的存活和細(xì)胞的生長、增殖和代謝。4E-BP1磷酸化和穩(wěn)定性可以受多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和激酶的調(diào)控，包括PI3K/AKT信號通路、MAPK信號通路、mTOR信號通路等[2,3]。mTOR信號通路通過兩條途徑促進蛋白合成：其一是磷酸化4E-BP1使其失活，從而促進蛋白翻譯起始復(fù)合物的形成；其二是磷酸化和激活核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)。

真核細(xì)胞的蛋白翻譯終止點是蛋白合成的另一個調(diào)控點，由兩個相互結(jié)合的釋放因子eRF1和eRF3介導(dǎo)的，哺乳動物細(xì)胞中有兩個基因編碼eRF3產(chǎn)物,即eRF3a/GSPT1和eRF3b/GSPT2。eRF3a/GSPT1是哺乳類細(xì)胞中執(zhí)行翻譯終止功能的主要因子，eRF3b/GSPT2可以替代此功能。最近有研究發(fā)現(xiàn)過表達eRF3b蛋白可促進HepG2細(xì)胞有G1期進入S期，與此同時，4E-BP1的S65位點呈超磷酸化狀態(tài)[4]。4E-BP1最初eRF3b蛋白的差異表達為作為肝細(xì)胞癌生物標(biāo)志物而發(fā)現(xiàn)，能夠改變細(xì)胞周期的同時影響HepG2中4E-BP1 Ser65位的磷酸化狀態(tài)。此前就有報道，敲低eRF3a后會誘發(fā)G1期阻滯，通過抑制mTOR活動導(dǎo)致蛋白翻譯速率下降[5]。

2 調(diào)節(jié)4E-BP1的上游信號通路

4E-BP1是PI3K/Akt/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的關(guān)鍵靶分子之一[6]。

2.1 PI3K/Akt/mTOR途徑調(diào)節(jié)4E-BP1磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，生存，代謝和生長的重要通路，主要調(diào)節(jié)其重要的下游效應(yīng)器如蛋白激酶B(PKB或Akt)和哺乳類雷帕霉素靶(mTOR)通路。在磷脂激酶PI3K作用下，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI[4,5]P2)被磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，PIP3一方面將Akt招募到胞漿膜處，另一方面激活磷脂肌醇依賴激酶1(PDK1)。Akt被PDK1和mTOR復(fù)合物2(mTORC2)磷酸化激活。在PI3K信號通路中，磷酸酶與張力蛋白同源物(PTEN)能催化PIP3去磷酸化，使其反轉(zhuǎn)成為PI[4,5]P2，因而PTEN是PI3K信號通路的重要負(fù)調(diào)控分子，也是其發(fā)揮腫瘤抑制功能的重要作用機制。Akt屬于激酶AGC家族(AMP/GMP激酶和蛋白激酶C)[7]，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，Akt激酶活性依賴于其Thr308和Ser473位點的磷酸化。如上所述，PDK1催化Thr308位點磷酸化，而且此磷酸化對Ser473位點磷酸化有調(diào)節(jié)作用[8,9]。催化Akt的Ser473位磷酸化的激酶有mTORC2[10]、DNA-PKcs[11]和ATM[12]。Akt有一系列下游底物，其中包括結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物2(TSC2)。TSC2是GTP酶激活蛋白，通過小G蛋白Rheb負(fù)調(diào)節(jié)mTOR。mTOR有兩種復(fù)合物形式mTORC1和mTORC2[13],mTORC1對雷帕霉素敏感，主要調(diào)控p70S6激酶(S6K1)和4E-BP1的磷酸化。

2.2 RAS/RAF/MEK/ERK途徑調(diào)節(jié)4E-BP1 Ras蛋白為癌基因ras的產(chǎn)物，具有活化態(tài)的GTP結(jié)合構(gòu)像與失活態(tài)的GDP結(jié)合構(gòu)像，激活的Ras與絲/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端結(jié)合，并激活Raf-1。Raf-1進一步磷酸化MEK。MEK屬于少有的雙重特異性激酶，使絲/蘇氨酸和酪氨酸磷酸化，最后高度選擇性地激活ERK。Raf1/MEK/ERK/MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路共同調(diào)節(jié)4E-BP1的磷酸化[14,15]。但也有研究報道，造血細(xì)胞系在丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)作用下，4E-BP1的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達水平均降低，此反應(yīng)依賴于ERK/MAPK的激活[16]。

此外，磷酸酶PPM1G通過促使4E-BP1去磷酸化，負(fù)調(diào)節(jié)蛋白翻譯起始[17]。

3 4E-BP1對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)

細(xì)胞周期蛋白(Cyclin D1)是細(xì)胞周期中短暫出現(xiàn)的基因表達產(chǎn)物，具有嚴(yán)格的周期順序性，與特定的CDK(周期素依賴性激酶)結(jié)合構(gòu)成復(fù)合體，可在G1/S交界處將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與細(xì)胞周期調(diào)控聯(lián)系起來，完成各個時期的轉(zhuǎn)換,而后降解。其過度表達可縮短G1期，并減少對生長因子的依賴性。故可在限制正常細(xì)胞生長的條件下越過G0/S和(或)G1/S過渡點而持續(xù)分裂增殖[18]。Raf-1是4EBP1磷酸化的主要上游調(diào)節(jié)分子之一，其通過4E-BP1來調(diào)節(jié)cyclin D1的翻譯[18]。

過表達4E-BP1蛋白可以恢復(fù)阻滯在G0/G1期的細(xì)胞。4E-BP1在缺乏營養(yǎng)或生長因子時去磷酸化，與真核生物翻譯起始因子4E(eIF4E)結(jié)合，而后阻止絲裂原誘導(dǎo)的G1期向S期的過渡[19]。mTOR和/或ERK磷酸化4E-BP1后使其從eIF4E上解離下來，游離的eIF4E能夠與腳手架蛋白eIF4G結(jié)合，而后組成翻譯起始復(fù)合物eIF4F，加速細(xì)胞生長及細(xì)胞周期的進展[20]。這些調(diào)控作用的分子機制之一可能是4E-BP1與翻譯起始因子eIF4E的結(jié)合而阻滯了細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)的翻譯，因為eIF4E可以誘發(fā)細(xì)胞周期蛋白D1的mRNA從細(xì)胞核到細(xì)胞漿的運輸[21]。

抑制PI3K/Akt信號通路影響發(fā)育后期的胚胎視網(wǎng)膜母細(xì)胞的細(xì)胞周期G2/M期過渡[22]。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)，在雞胚視網(wǎng)膜細(xì)胞和完整組織中揭示了細(xì)胞有絲分裂中存在磷酸化的Akt和4E-BP1。視網(wǎng)膜外植體用PI3K抑制劑LY294002作用24小時后，顯示磷酸化Akt、磷酸化GSK-3以及磷酸化4EBP1的表達大幅下降。雖然沒有檢測到細(xì)胞周期蛋白B1表達的改變，但CDK1表達顯著下降[22]。由時相專一激酶復(fù)合物組成的細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期依賴蛋白激酶以及PI3K/Akt信號通路共同作用促進了細(xì)胞周期進程和G1/S期的進程。

有研究報道4E-BP1蛋白在細(xì)胞有絲分裂期磷酸化水平升高[23]。我們課題組用TdR雙阻斷的方法將HeLa細(xì)胞阻滯于G1期，然后TdR釋放后細(xì)胞進入有絲分裂期，同樣觀察到4E-BP1蛋白磷酸化水平在TdR雙阻斷釋放后細(xì)胞進入有絲分裂期時升高[24]。mTORC1復(fù)合體中的重要組分Raptor多個磷酸化位點可在有絲分裂期發(fā)生磷酸化，這種磷酸化作用促使mTORC1激活，磷酸化下游靶分子4E-BP1等，促進IRES(Internal Ribosome Entry Site)途徑蛋白質(zhì)翻譯[23]。CDK1激酶在有絲分裂期也是4E-BP1上游激酶。我們的研究發(fā)現(xiàn)T37/T46位點磷酸化的4E-BP1蛋白在細(xì)胞有絲分裂期特異地定位在中心體位置[24]，沉默4E-BP1細(xì)胞出現(xiàn)有G2/M期阻滯，紡錘體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。進一步的研究揭示，4E-BP1可與細(xì)胞有絲分裂關(guān)鍵調(diào)控分子PLK1相互作用，同時可在體外磷酸化4E-BP1[24]。

4 4E-BP1與細(xì)胞凋亡

抗癌藥Enzastaurin可抑制Akt/mTOR信號通路中蛋白的磷酸化，包括對4E-BP1中T37/46、S65和T70等多個位點磷酸化的抑制作[25]，由此增加了eIF4E與4E-BP1的結(jié)合，相應(yīng)地減少了eIF4E與eIF4G的結(jié)合、抑制eIF4F翻譯起始復(fù)合物的形成。另一方面，eIF4E表達上調(diào)和4E-BP1表達下調(diào)會選擇性地降低癌細(xì)胞對Enzastaurin誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性。敲低4E-BP1將阻止Enzastaurin誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。4E-BP1可能是通過PI3K/Akt/mTOR通路來參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。當(dāng)mTOR通路被抑制時，細(xì)胞凋亡相關(guān)的的Bim、Bid、p-Bad和Caspase3蛋白表達上調(diào)，而Bcl-2和ERK蛋白水平明顯下調(diào)[26]。Bax基因與Bim基因是BH家族成員，屬于Bcl-2家族中的促凋亡基因。Bim可以直接激活Bax誘發(fā)細(xì)胞色素C釋放，是依賴線粒體途徑的細(xì)胞凋亡通路的核心[27,28]。

細(xì)胞對腫瘤壞死因子α相關(guān)死亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的反應(yīng)之一就是控制蛋白的合成。有研究報道，當(dāng)4E-BP1的表達水平降低時，TRAIL誘發(fā)凋亡也相應(yīng)受到抑制[29]。

5 4E-BP1與腫瘤細(xì)胞侵襲和預(yù)后的相關(guān)性

PI3K/Akt/mTOR和/或RAS/RAF/MEK/ERK通路的多處激活是在人類癌癥發(fā)生的常見現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞中，4E-BP1頻繁地被其上游PI3K/AKT信號通路和RAS/RAF/MEK/ERK信號通路磷酸化，導(dǎo)致4E-BP1從eIF4E上解離下來，4E-BP1功能失活同時游離的eIF4E增多。在各種人類腫瘤細(xì)胞中經(jīng)?？梢杂^察到eIF4E的過表達。4E-BP1高度磷酸化或表達增加與腫瘤惡性進展相關(guān)聯(lián)，提示預(yù)后差[30-32]，而去磷酸化的4E-BP1已被確定為預(yù)測抗腫瘤治療反應(yīng)的一個重要生物標(biāo)志物[14]。

Snail1是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，作為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄阻遏物起作用，抑制E-鈣粘蛋白表達[33]。E-鈣粘蛋白是介導(dǎo)上皮細(xì)胞間連接的一種跨膜糖蛋白。在胚胎發(fā)育過程期間，E-鈣粘蛋白的下調(diào)是上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換(EMT)的標(biāo)志[34]。EMT期間，上皮性腫瘤細(xì)胞失去其上皮的極性同時彼此粘附的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變成間充質(zhì)細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成具有較強遷移能力和侵襲能力[35]。過表達的Snail或E-鈣粘蛋白表達降低與較高的腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，并提示各種癌癥患者臨床預(yù)后差[35]。4E-BP1的功能缺失能激活帽狀結(jié)構(gòu)依賴翻譯，選擇性地上調(diào)Snail表達來增強EMT功能，增強細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。4E-BP1表達減少導(dǎo)致EMT發(fā)生，Snail的表達上調(diào)，促進癌癥細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。在直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和其他一些癌癥中，4E-BP1的表達已被證明是與腫瘤進展成反比的[32,36]。去磷酸化的4E-BP1抑制Snail的表達與腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。磷酸化狀態(tài)的4E-BP1能夠調(diào)節(jié)Snail的表達及其活性。

磷酸化的4E-BP1還與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤的預(yù)后相關(guān)[37,38]。4E-BP1總蛋白的表達水平(而不是磷酸化的4E-BP1)與胃腸道癌癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[39]。4E-BP1表達下降會導(dǎo)致HepG2細(xì)胞和HeLa細(xì)胞中多倍體和異常有絲分裂的增加[24]。

4E-BP1可調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤對化療藥物卡莫司汀的敏感性。4E-BP1在耐藥的SWOZ2-BCNU腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達顯著低于SWOZ2細(xì)胞株。此外，用siRNA下調(diào)4E-BP1后能顯著影響SWOZ2和U251細(xì)胞對卡莫司汀(BCNU)的敏感性?；剞D(zhuǎn)4E-BP1的質(zhì)粒能夠恢復(fù)這種敏感性。4E-BP1通過PI3K/Akt/mTOR-依賴通路來調(diào)控人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[40]。

6 4E-BP1的研究展望

目前已有的信息表明4E-BP1是一個調(diào)控細(xì)胞增殖等的多功能蛋白，還可能是逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的潛在藥物作用靶標(biāo)。加強對4E-BP1作用機制特別是其相互作用蛋白的研究，可以拓寬我們對腫瘤發(fā)生發(fā)展和對藥物治療敏感性機制的認(rèn)識，并且為耐藥腫瘤治療新措施的研究提供思路。

關(guān)于4E-BP1在細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用機制，目前還不是很清楚，其作用是通過調(diào)控上述過程中的某些關(guān)鍵蛋白的翻譯活性還是其它新的機制，還有待要更深入的研究闡明。4E-BP1除已知與eIF4G競爭性結(jié)合eIF4E分子的作用機制外，對其其它生化功能目前還知之甚少，還需要通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)等手段等，去解析其作用分子機制。

[1] Peter D,Igreja C,Weber R,et al.Molecular architecture of 4E-BP translational inhibitors bound to eIF4E[J].Mol Cell,2015,57(6):1074-1087.

[2] Lv C,Wu C,Zhou YH,et al.Alpha lipoic acid modulated high glucose-induced rat mesangial cell dysfunction via mTOR/p70S6K/4E-BP1 pathway[J].Int J Endocrinol,2014,2014：658589.

[3] Park SH,Kim BR,Lee JH,et al.GABARBP down-regulates HIF-1alpha expression through the VEGFR-2 and PI3K/mTOR/4E-BP1 pathways[J].Cell Signal,2014,26(7):1506-1513.

[4] Li M,Wang J,Yang L,et al.eRF3b,a biomarker for hepatocellular carcinoma,influences cell cycle and phosphoralation status of 4E-BP1[J].PloS one,2014,9(1):e86371.

[5] Chauvin C,Salhi S,Jean O.Human eukaryotic release factor 3a depletion causes cell cycle arrest at G1 phase through inhibition of the mTOR pathway[J].Mol Cell Biol,2007,27(16):5619-5629.

[6] Hsieh AC,Costa M,Zollo O,et al.Genetic dissection of the oncogenic mTOR pathway reveals druggable addiction to translational control via 4EBP-eIF4E[J].Cancer Cell,2010,17(3):249-261.

[7] Bellacosa A,Kumar CC,Cristofano A,et al.Activation of AKT kinases in cancer:implications for therapeutic targeting[J].Adv Cancer Res,2005,94:29-86.

[8] Dangelmaier C,Manne BK,Liverani E,et al.PDK1 selectively phosphorylates Thr(308) on Akt and contributes to human platelet functional responses[J].Thromb Haemost,2014,111(3):508-517.

[9] Yung HW,Charnock-Jones DS,Burton GJ.Regulation of AKT phosphorylation at Ser473 and Thr308 by endoplasmic reticulum stress modulates substrate specificity in a severity dependent manner[J].PloS one,2011,6(3):e17894.

[10] Sarbassov DD,Guertin DA,Ali SM,et al.Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex[J].Science,2005,307(5712):1098-1101.

[11] An J,Yang DY,Xu QZ,et al.DNA-dependent protein kinase catalytic subunit modulates the stability of c-Myc oncoprotein[J].Mol Cancer,2008,7：32.

[12] Halaby MJ,Hibma JC,He J,et al.ATM protein kinase mediates full activation of Akt and regulates glucose transporter 4 translocation by insulin in muscle cells[J].Cell Signal,2008,20(8):1555-1563.

[13] Laplante M,Sabatini DM.mTOR signaling in growth control and disease[J].Cell,2012,149(2):274-293.

[14] She QB,Halilovic E,Ye Q,et al.4E-BP1 is a key effector of the oncogenic activation of the AKT and ERK signaling pathways that integrates their function in tumors[J].Cancer Cell,2010,18(1):39-51.

[15] Liu Y,Vertommen D,Rider MH,et al.Mammalian target of rapamycin-independent S6K1 and 4E-BP1 phosphorylation during contraction in rat skeletal muscle[J].Cell Signal,2013,25(9):1877-1886.

[16] Rolli-Derkinderen M,Machavoine F,Baraban JM,et al.ERK and p38 inhibit the expression of 4E-BP1 repressor of translation through induction of Egr-1[J].J Biol Chem,2003,278(21):18859-18867.

[17] Liu J,Stevens PD,Eshleman NE,et al.Protein phosphatase PPM1G regulates protein translation and cell growth by dephosphorylating 4E binding protein 1 (4E-BP1)[J].J Biol Chem,2013,288(32):23225-23233.

[18] Cohen JD,Gard JM,Nagle RB,et al.ERK crosstalks with 4EBP1 to activate cyclin D1 translation during quinol-thioether-induced tuberous sclerosis renal cell carcinoma[J].Toxicol Sci,2011,124(1):75-87.

[19] Liu L,Li F,Cardelli JA,et al.Rapamycin inhibits cell motility by suppression of mTOR-mediated S6K1 and 4E-BP1 pathways[J].Oncogene,2006,25(53):7029-7040.

[20] Liu L,Chen L,Chung J,et al.Rapamycin inhibits F-actin reorganization and phosphorylation of focal adhesion proteins[J].Oncogene,2008,27(37):4998-5010.

[21] Chen L,Liu L,Luo Y,et al.MAPK and mTOR pathways are involved in cadmium-induced neuronal apoptosis[J].J Neurochem,2008,105(1):251-261.

[22] Ornelas IM,Silva TM,Fragel-Madeira L,et al.Inhibition of PI3K/Akt pathway impairs G2/M transition of cell cycle in late developing progenitors of the avian embryo retina[J].PloS one,2013,8(1):e53517.

[23] Ramirez-Valle F,Badura ML,Braunstein S,et al.Mitotic raptor promotes mTORC1 activity,G(2)/M cell cycle progression,and internal ribosome entry site-mediated mRNA translation[J].Mol Cell Biol,2010,30(13):3151-3164.

[24] Shang ZF,Yu L,Li B,et al.4E-BP1 participates in maintaining spindle integrity and genomic stability via interacting with PLK1[J].Cell Cycle,2012,11(18):3463-3471.

[25] Dumstorf CA,Konicek BW,McNulty AM,et al.Modulation of 4E-BP1 function as a critical determinant of enzastaurin-induced apoptosis[J].Mol Cancer Ther,2010,9(12):3158-3163.

[26] Zhao L,Teng B,Wen L,et al.mTOR inhibitor AZD8055 inhibits proliferation and induces apoptosis in laryngeal carcinoma[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(2):337-347.

[27] Zamorano S,Rojas-Rivera D,Lisbona F,et al.A BAX/BAK and cyclophilin D-independent intrinsic apoptosis pathway[J].PloS one,2012,7(6):e37782.

[28] Gogada R,Yadav N,Liu J,et al.Bim,a proapoptotic protein,up-regulated via transcription factor E2F1-dependent mechanism,functions as a prosurvival molecule in cancer[J].J Biol Chem,2013,288(1):368-381.

[29] Chakravarthy R,Clemens MJ,Pirianov G,et al.Role of the eIF4E binding protein 4E-BP1 in regulation of the sensitivity of human pancreatic cancer cells to TRAIL and celastrol-induced apoptosis[J].Biol Cell,2013,105(9):414-429.

[30] Silvera D,Formenti SC,Schneider RJ.Translational control in cancer[J].Nat Rev Cancer,2010,10(4):254-266.

[31] Armengol G,Rojo F,Castellvi J,et al.4E-binding protein 1:a key molecular “funnel factor” in human cancer with clinical implications[J].Cancer Res,2007,67(16):7551-7555.

[32] Kim YY,Von Weymarn L,Larsson O,et al.Eukaryotic initiation factor 4E binding protein family of proteins:sentinels at a translational control checkpoint in lung tumor defense[J].Cancer Res,2009,69(21):8455-8462.

[33] Batlle E,Sancho E,Franci C,et al.The transcription factor snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells[J].Nat Cell Biol,2000,2(2):84-89.

[34] Thiery JP,Acloque H,Huang RY,et al.Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease[J].Cell,2009,139(5):871-890.

[35] Kalluri R,Weinberg RA.The basics of epithelial-mesenchymal transition[J].J Clin Invest,2009,119(6):1420-1428.

[36] Avdulov S,Li S,Michalek V,et al.Activation of translation complex eIF4F is essential for the genesis and maintenance of the malignant phenotype in human mammary epithelial cells[J].Cancer Cell,2004,5(6):553-563.

[37] Korkolopoulou P,Levidou G,El-Habr EA,et al.Phosphorylated 4E-binding protein 1 (p-4E-BP1):a novel prognostic marker in human astrocytomas[J].Histopathology,2012,61(2):293-305.

[38] O’Reilly KE,Warycha M,Davies MA,et al.Phosphorylated 4E-BP1 is associated with poor survival in melanoma[J].Clin Cancer Res,2009,15(8):2872-2878.

[39] Martin ME,Perez MI,Redondo C,et al.4E binding protein 1 expression is inversely correlated to the progression of gastrointestinal cancers[J].Int Biochem Cell Biol,2000,32(6):633-642.

[40] Zhu HL,Xie SM,Fang M,et al.4E-BP1 regulates the sensitivity of human glioma cells to chemotherapy through PI3K/Akt/mTOR-independent pathway[J].Neuropathology,2014,34(3):227-235.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.001

2015-03-30；

2015-04-17

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81272994).

*通訊作者，E-mail:zhoupk@bmi.ac.cn.

周平坤 研究員

專家簡介： 周平坤，博士，系軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所研究員、科技委主任，北京市《放射生物學(xué)重點實驗室》主任，南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)與放射衛(wèi)生學(xué)研究所所長，國家杰出青年基金獲得者，湖南省政府特聘芙蓉學(xué)者，從事放射生物學(xué)專業(yè)。周平坤研究員領(lǐng)導(dǎo)的實驗室主要研究領(lǐng)域有：1)電離輻射所致哺乳類細(xì)胞DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞放射敏感性；2)低劑量輻射效應(yīng)與輻射致癌機制；3)空間(重離子)輻射效應(yīng)與危害評價；4)放射性核素內(nèi)污染損傷與醫(yī)學(xué)處置；5)放射損傷的生命組學(xué)與生物劑量學(xué)轉(zhuǎn)化。近年來，周平坤研究員團隊以DNA-PK復(fù)合物為核心開展了DNA雙鏈斷裂損傷響應(yīng)和修復(fù)調(diào)控機制的深入研究，鑒定和闡明了DNA-PKcs活性及DNA雙鏈斷裂信號響應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子與作用機制；在深入研究電離輻射致癌效應(yīng)機制的基礎(chǔ)上，研發(fā)出了能阻斷正常組織細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的安全有效干預(yù)措施。在Cancer Research、Mol Cancer、FASEB J、Cell Cycle、Oncogene、Int J Cancer、Int J Radiat Oncol、FRBM等SCI期刊發(fā)表論文60余篇，論文被國際同行引用600余次。

Q7

A

(此文編輯：秦旭平)