吉西他濱聯(lián)合不同鉑劑治療晚期NSCLC初治老齡患者的療效分析

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(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科，湖南 長沙 410008)

吉西他濱聯(lián)合不同鉑劑治療晚期NSCLC初治老齡患者的療效分析

黃丹佩，鐘美佐*

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科，湖南 長沙 410008)

目的對比分析吉西他濱聯(lián)合不同鉑劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)初治老齡患者的療效及安全性。方法122例非小細(xì)胞肺癌晚期老齡患者依照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各61人。對照組應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，研究組應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療。對比兩組近期療效、無進(jìn)展生存時間、治療前后的體質(zhì)量與KPS評分、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組緩解率、控制率、無進(jìn)展生存時間無顯著差異(P>0.05)。兩組治療前體質(zhì)量及KPS評分無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組體質(zhì)量及KPS評分較治療前均顯著改善(P<0.05)，研究組體質(zhì)量及KPS評分改善幅度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。研究組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論晚期非小細(xì)胞肺癌初治老齡患者給予吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑無法提升近期療效，但可顯著提高患者的體質(zhì)及生存質(zhì)量，毒副反應(yīng)更小。

非小細(xì)胞肺癌； 吉西他濱； 順鉑； 奧沙利鉑； 老年

肺癌的發(fā)病率在國內(nèi)始終居高不下，臨床上公認(rèn)非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)的治療效果相對更為理想[1]。由于諸多肺癌患者確診時其病情已進(jìn)入晚期，難以為其實施手術(shù)根治，故此類患者多需依靠化學(xué)治療來進(jìn)行癌灶的殺滅，在抗惡性腫瘤藥的遴選上，鉑劑始終是最為首選的一線化療藥物[2-3]。然而臨床研究指出，鉑劑其不良反應(yīng)顯著，若應(yīng)用于老年人群難以承受[4-5]。而事實上，近年來越來越多的研究表明，非小細(xì)胞肺癌晚期老齡患者并非完全無法耐受鉑劑，只是在聯(lián)合化療的藥物選擇上不應(yīng)疊加過多藥物[6-7]，單純以鉑劑為主的雙抗癌劑聯(lián)合化療，是可以達(dá)到預(yù)期治療目的且不會產(chǎn)生過分顯著的毒副損害的。本院近年來特開展了晚期非小細(xì)胞肺癌初治老齡患者的鉑劑為主雙藥物聯(lián)合化療專項研究，均以吉西他濱作為輔助化療藥，與兩種不同鉑劑聯(lián)合用藥，對比其不同的療效及安全性，成果顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇本院2012年3月～2015年1月確診并初次治療的122例非小細(xì)胞肺癌晚期老齡患者。年齡區(qū)間60～86歲。所有患者均經(jīng)由CT、支氣管鏡及細(xì)胞學(xué)檢查確診為Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌，Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS評分)[8]不小于70分，預(yù)計生存時間不小于20周。同時排除嚴(yán)重臟器功能衰竭、合并有其他位置轉(zhuǎn)移、晚期惡病質(zhì)、嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、合并感染或貧血、合并COPD等不適宜納入本次研究的情況。依照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組61人。兩組一般資料見表1，可見無顯著差異(P>0.05)，因而具有可比性。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)實施。所有患者均得到了臨床知情權(quán)保障，簽署了知情同意書。

表1兩組一般資料的比較

組別n男/女(例)年齡(歲)病程(月)病理分型鱗癌腺癌其他研究組6137/2476．2±4．913．3±3．27522對照組6140/2175．4±3．814．5±4．710501

1.2治療方法全部患者單純給予化學(xué)治療。兩組共用藥物為吉西他濱，給藥劑量為1 000 mg/m2，第1天及第8天將該劑量的吉西他濱兌入生理鹽水500 mL中實施靜脈滴注1次。對照組在吉西他濱給藥基礎(chǔ)上再給予順鉑進(jìn)行治療，給藥劑量為25 mg/m2，第1～3天每日將該劑量順鉑兌入500 mL生理鹽水內(nèi)靜脈滴注1次。研究組在吉西他濱給藥基礎(chǔ)上再給予奧沙利鉑進(jìn)行治療，給藥劑量為120 mg/m2，每3周給藥1次。兩組均無準(zhǔn)確療程設(shè)置，但均在患者癌灶進(jìn)展(PD)或無法耐受治療后終止。

1.3觀察指標(biāo)兩組近期療效依照世界衛(wèi)生組織廣泛推行的《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[9]進(jìn)行評估。完全緩解(CR)：癌灶徹底消失且不小于4周。部分緩解(PR)：癌灶縮小后的體積低于治療前的50%、不低于治療前的25%，且不小于4周。穩(wěn)定(SD)：癌灶縮小幅度不足PR標(biāo)準(zhǔn)，或治療后癌灶體積增大幅度不超過25%，未產(chǎn)生新病灶。進(jìn)展(PD)：腫瘤體積生長幅度高于25%或產(chǎn)生其他新病灶。將完全緩解與部分緩解納入緩解率統(tǒng)計中，將除進(jìn)展之外的3個標(biāo)準(zhǔn)納入控制率統(tǒng)計中。

隨訪30周，統(tǒng)計兩組無進(jìn)展生存時間。對比兩組治療前及治療結(jié)束3周后的體質(zhì)量與KPS評分。不良反應(yīng)評價依照世界衛(wèi)生組織制定的《抗惡性腫瘤藥不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》[10]，重點觀察兩組Ⅲ～Ⅳ級惡性嘔吐、貧血及白細(xì)胞計數(shù)降低的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效對比研究組的緩解率及控制率分別為40.98%及72.13%，與對照組(32.79%及67.21%)相比無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2兩組近期療效對比(例)

組別n完全緩解部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展緩解率(%)控制率(%)研究組611114191740．9872．13對照組61713212032．7967．21

2.2兩組中位無進(jìn)展生存時間對比研究組中位無進(jìn)展生存時間為21.9±4.5周，與對照組23.2±5.8周相比無顯著差異(P>0.05)。

2.3兩組治療前后體質(zhì)量和KPS評分對比兩組治療前體質(zhì)量及KPS評分無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組體質(zhì)量及KPS評分較治療前均顯著改善(P<0.05)，研究組體質(zhì)量及KPS評分改善幅度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3兩組治療前后體質(zhì)量和KPS評分對比

組別n體質(zhì)量(kg)治療前治療后3個月KPS評分治療前治療后3個月研究組6161．7±6．874．1±9．2ab71．3±5．986．2±9．7ab對照組6160．6±5．567．4±8．3b70．4±6．576．5±8．8b

與對照組比較，a：P<0.05；與治療前比較，b：P<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)對比研究組Ⅲ～Ⅳ級患者惡心嘔吐、消化道潰瘍、貧血及白細(xì)胞計數(shù)減低發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4兩組不良反應(yīng)對比(例，%)

組別n惡心嘔吐消化道潰瘍貧血白細(xì)胞計數(shù)減低研究組6119(31．15)a1(1．64)a1(1．64)a3(4．92)a對照組6140(65．57)10(16．39)9(14．75)14(22．95)

與對照組比較，a：P<0.05.不良反應(yīng)均為《抗惡性腫瘤藥不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》Ⅲ～Ⅳ級

3 討 論

在全球范圍內(nèi)，肺癌均系各國惡性腫瘤中發(fā)病率最高的病種之一。肺癌其確切的致病機(jī)理當(dāng)前醫(yī)學(xué)水平尚無法闡明，但是學(xué)者紛紛指出，大氣污染、長期吸煙史、遺傳、免疫及情志等均與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)[11]。本病患者以中老年人最為多見，而尤其以肺部氣體交換史更長的老年人最易罹患本病。統(tǒng)計資料指出，約四分之三的肺癌患者其年齡在60歲以上，且非小細(xì)胞肺癌占據(jù)肺癌病理分型的最主要比重[12]。由于肺癌在發(fā)病早期無顯著癥狀，直到晚期或有咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、呼吸困難、咯血等癥狀方前往醫(yī)院就診，而此時其病情多已進(jìn)入晚期，不具備肺癌根治術(shù)的治療條件，且即使癌灶體積較小，諸多老齡患者也由于其體質(zhì)虛衰難以耐受手術(shù)，故此類患者可通過化學(xué)治療來遏制癌灶的增殖病變。而由于小細(xì)胞肺癌對化學(xué)治療的敏感度較差，因而臨床上更多致力于非小細(xì)胞肺癌的化學(xué)治療，以期縮小癌灶體積，延長患者生命，改善患者生存質(zhì)量。

當(dāng)前，老齡非小細(xì)胞肺癌人群多以鉑劑作為聯(lián)合化療方案的核心藥物。順鉑系抗惡性腫瘤鉑劑類藥物中出品較早的藥劑類型，雖然其近期療效確切，然而可帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，諸多患者難以耐受化療，被迫中斷治療或治療計劃未能按時完成。因而，臨床上均致力于將鉑劑以順鉑為基礎(chǔ)繼續(xù)進(jìn)行化學(xué)工藝升級，以在保障療效的同時極大地提升用藥的安全性。

奧沙利鉑系Ⅲ代抗惡性腫瘤鉑制劑。該藥擁有與包括順鉑在內(nèi)傳統(tǒng)鉑劑相同的藥理機(jī)制，均依靠與惡性腫瘤細(xì)胞的DNA進(jìn)行強制結(jié)合，破壞DNA正常結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制與合成受到阻遏，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并遏制其增值。而與順鉑相比，奧沙利鉑會更迅速地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，更迅速地與腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行結(jié)合，包括對已發(fā)生順鉑耐藥的惡性腫瘤細(xì)胞也能產(chǎn)生強大的殺滅作用。同時，該藥與其他化療藥物聯(lián)合給藥后不會顯著產(chǎn)生毒性疊加效應(yīng)，且停藥后不良反應(yīng)很快自行消失，因而在近年來迅速替代順鉑而成為實體瘤化療的鉑劑首選用藥。

本次研究其設(shè)計初衷，在于本院以往均對晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用順鉑+吉西他濱方案進(jìn)行姑息性化療，然而，該聯(lián)合化療方案其不良反應(yīng)非常嚴(yán)重，諸多患者難以耐受，被迫中止化療，甚至拒絕/放棄進(jìn)行治療，這整體上負(fù)面影響了患者的近期療效，最終則極大地降低了其臨床生存期。而能夠耐受不良反應(yīng)的患者完成了化療，其體質(zhì)也較為虛弱，化療間歇期及化療后的生活質(zhì)量也不甚理想。為此，本院著重從不良反應(yīng)的減輕上出發(fā)改進(jìn)非小細(xì)胞肺癌晚期的聯(lián)合化療方案，果斷棄用毒副反應(yīng)較大的順鉑，而改用最新投入臨床的Ⅲ代鉑劑奧沙利鉑，而實驗的設(shè)計觀察目的在于①新的聯(lián)合化療方案能否進(jìn)一步提升近期療效及無進(jìn)展生存期？②新的聯(lián)合化療方案能否降低順鉑引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)？能否有助于改善患者化療間歇期及化療后的生活質(zhì)量、減少患者的治療痛苦？基于以上觀察目的，本院開展了此項研究。而本次研究結(jié)果顯示，兩組近期療效及平均無進(jìn)展生存時間均無顯著差異，這說明兩組化療方案單就近期療效及延長生存期而言，其臨床療效大體相等。然而，研究組其治療后體質(zhì)量及KPS評分顯著優(yōu)于對照組，且其(嚴(yán)重)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，這說明研究組治療方案能夠顯著促進(jìn)患者生存期內(nèi)體質(zhì)的提升及生活質(zhì)量的保障。同時，研究組治療期間的嚴(yán)重不良反應(yīng)更少，不但能夠促進(jìn)患者堅持和順利完成治療，而且也極其有助于患者化療期間生活質(zhì)量的保障，這一結(jié)果和結(jié)論達(dá)到了本次研究的預(yù)期目的之一。事實上，也有類似研究指出，吉西他濱加用奧沙利鉑應(yīng)比加用順鉑得到更顯著的緩解率和控制率[13]，而本次研究目的之一就是觀察改良后的化療方案能否提升近期療效，但本次研究結(jié)果中兩組近期療效無顯著差異，或是因為由于本院綜合條件所限，篩選收集樣本量不足而導(dǎo)致個體差異不明顯所致。

綜上所述，雖然晚期非小細(xì)胞肺癌初治老齡患者給予吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑其近期療效與聯(lián)合順鉑相比無顯著提升，但可顯著提高患者的體質(zhì)及生存質(zhì)量，極大地降低患者的毒副反應(yīng)，故具有重要的臨床應(yīng)用價值。但由于本次研究樣本量相對薄弱，故需相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者開展進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本量深入研究，以期獲得更客觀的臨床結(jié)論指導(dǎo)實際用藥。

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EfficacyofGemcitabineCombinedwithDifferentPlatinumAgentsforEarlyTreatmentofAdvancedNSCLC

HUANG Danpei，ZHONG Meizuo

(OncologyDepartment，XiangyaHospital，CentralSouthUniversity，Changsha，Hunan410008,China)

ObjectiveTo compare and analyze the efficacy and safety of gemcitabine combined with different platinum agents in the treatment of advanced non-small cell lung cancer in early stage.Methods122 patients with advanced non small cell lung cancer who were diagnosed and treated in our hospital from March 2012 to January 2015,cases of non small cell lung cancer patients were randomly divided into study group and control group with 61 persons in each group.Control group was treated with gemcitabine plus Cisplatin chemotherapy,research group was treated with Gemcitabine plus Oxaliplatin chemotherapy regimens.Compared the short-term efficacy,progression free survival,and the quality of the body mass and KPS score,the incidence of serious adverse reactions before and after treatment of the two groups.ResultsThere was no significant difference between the two groups (P>0.05) in the remission rate,control rate and progression free survival (P>0.05).There were no significant differences between the two groups before treatment (P>0.05),the quality of the two groups and the KPS score were significantly improved after treatment (P<0.05),the improvement of the quality of the study group and the improvement rate of KPS score were significantly better than those in the control group (P<0.05).The incidence of serious adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group (P<0.05).ConclusionAdvanced non small cell lung cancer treatment in the elderly patients given gemcitabine combined with oxaliplatin can enhance the curative effect in the near future,but can significantly improve the health and quality of life of patients,with less toxicity.

non-small cell lung cancer; Gemcitabine; Cisplatin; Oxaliplatin; elderly

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.06.011

2015-07-23；

2015-10-12

*通訊作者，E-mail：zhongmeizuo@188.com.

R734.2

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(此文編輯：朱雯霞)