Y染色體多態(tài)性與臨床遺傳效應(yīng)的關(guān)系

李中文 (蚌埠醫(yī)學(xué)院生物科學(xué)系細胞生物學(xué)教研室，蚌埠 233030)

染色體多態(tài)性(chromosome polymorphism)也稱異態(tài)性，是指不同個體之間染色體結(jié)構(gòu)和染色體著色強度存在恒定的但非病理性的細微差別［1］。主要存在D組或G組染色體隨體區(qū)變異(隨體增大或者雙隨體)，以及1、9、16號染色體的次縊痕增加或者缺失等，傳統(tǒng)生物學(xué)觀點認為上述染色體多態(tài)性變異不會引起遺傳學(xué)表型效應(yīng)［2］。人類Y染色體是比較小的近端著絲粒染色體，結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，最新研究顯示，Y染色體結(jié)構(gòu)上的改變可引起多種遺傳學(xué)效應(yīng)，與一些男性臨床疾病有聯(lián)系［3，4］。本實驗采用男性外周血淋巴細胞培養(yǎng)，G顯帶技術(shù)，對患者進行細胞遺傳學(xué)檢查，分析染色體核型，并探討Y染色體多態(tài)性對男性生育能力的影響。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

選譯2012－03～2014－12來我校優(yōu)生遺傳室咨詢檢查的病人。主要臨床表現(xiàn)為:①胎兒停止發(fā)育。既往有流產(chǎn)，早產(chǎn)史，生殖器官先天發(fā)育不良，羊水過多。②習(xí)慣性流產(chǎn)?；楹?－3年妻受孕2－3次，但妊娠不到28周，均自然流產(chǎn)，已排除妻不孕。③死胎。妻受孕2次以上，但胎兒均未成形時死亡。④無(少)精子癥?；颊呋楹?－3年不育，精液常規(guī)檢查，有效精子密度低于20×106/ml(WHO診斷標準)。⑤原發(fā)性不育。夫婦雙方從未受孕，睪丸小，第二性征發(fā)育不良。年齡在22－43歲之間，平均年齡為31歲。所有病例均做詳細遺傳咨詢和相關(guān)檢查。

1．2 核型分析

常規(guī)外周血細胞培養(yǎng)、收集和制片，運用G顯帶技術(shù)顯帶，在顯微鏡下進行核型分析，每例計數(shù)30個中期染色體核型分裂相，分析10個核型，核型異常翻倍。按照人類遺傳學(xué)國際命名體制(ISCN)對染色體命名。

1．3 結(jié)果判定

臨床判斷標準是同一核型染色體的長度與18號或21號染色體相比較，以≥18號染色體作為大Y標準，以≤21號染色體作為小Y標準。

2 結(jié)果

染色體檢查的154對夫婦的男性患者中，共檢出Y染色體多態(tài)核型23例，檢出率14．94%，其中檢出大Y染色體10例，異常檢出率6．49%，占總異常例數(shù)43．48%(10/23)，臨床癥狀包括習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒停止發(fā)育、無(少)精子癥、死胎、原發(fā)性不育;檢出小Y染色體13例，檢出率8．44%，占總異常例數(shù)56．52%(13/23)，臨床癥狀包括胎兒停止發(fā)育、習(xí)慣性流產(chǎn)、無(少)精子癥、死胎(見表1)。

表1 Y染色體多態(tài)性與臨床生殖疾病的關(guān)系 (例)Table 1 The relationship between Y chromosome polymorphism and clinical diseases (cases)

3 討論

異染色體中高度重復(fù)DNA序列中幾乎不含結(jié)構(gòu)基因，染色體的多態(tài)性一般不會對細胞的表型造成嚴重的影響，但染色體的重復(fù)部分會導(dǎo)致細胞增殖異常，引起胚胎發(fā)育障礙，致使流產(chǎn)、胚胎死亡等［5］。Y染色體多態(tài)性是否會引起遺傳效應(yīng)一直存在爭議。孫寶剛等［6］報道78例大(小)Y染色體核型檢查中大 Y 38例，小 Y 40例。陳亮等［7］報道2 139例流產(chǎn)夫婦大Y占68例。在本研究中，統(tǒng)計154例我室染色體檢查患者中，共檢出46，XY(大Y)10例，46，XY(小 Y)13例，與文獻報道結(jié)果類似。人類Y染色體多態(tài)性主要是Y染色體長臂遠端異染色質(zhì)部分結(jié)構(gòu)差異造成，但其結(jié)構(gòu)異常原因復(fù)雜，可能是引起多種遺傳學(xué)效應(yīng)的根源。

Skaletsky等［8］報道，大 Y與流產(chǎn)頻率的增加有關(guān)，Y染色體的高度重復(fù)序列與常染色體DNA序列具有同源性，但其作用可導(dǎo)致合子在早期細胞分裂時發(fā)生不分離。本研究中檢出的3例流產(chǎn)病人都以早期流產(chǎn)為主，胚胎發(fā)生階段以腦部神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生最早，在這期間如果有大Y染色體異?；蛴绊?，可使胚胎發(fā)育停止在此階段造成臨床的早期流產(chǎn)。

Choi等［9］認為Y染色體長臂 DNA序列的重復(fù)復(fù)制會影響其有關(guān)精子分化和發(fā)育的基因正常表達，造成精子受精障礙或影響精子受精能力而導(dǎo)致流產(chǎn)頻率增高。近年來國內(nèi)多數(shù)報道認為，大Y染色體核型與配偶習(xí)慣性流產(chǎn)、分娩畸形兒等不良生育史有相關(guān)性。本研究顯示大Y染色體核型與配偶不良生育史中，以配偶懷孕早期胎兒停止發(fā)育的患者發(fā)生率較高。認為可能是Y染色體有一些與X染色體同源的基因，在減數(shù)分裂過程中參與同X染色體的聯(lián)會配對，Y染色體異染色質(zhì)區(qū)DNA過多的重復(fù)可能影響與X染色體的同源重組，造成分裂發(fā)生錯誤，影響某些基因的正常表達導(dǎo)致不良妊娠。

有關(guān)小Y染色體引起的臨床效應(yīng)報道較少，宋媛媛等［10］報道小Y染色體的臨床效應(yīng)，主要表現(xiàn)為生育異常;孫寶鋼等［6］發(fā)現(xiàn)5例無精子或精子異常引起不育的患者為小Y，推測小Y可能是因染色體排列過分緊密，影響其基因功能的發(fā)揮。本研究中13例小Y染色體的患者效應(yīng)主要表現(xiàn)為生育異常及不育，其中有4例無(少)精子癥患者，占小Y染色體患者的30．77%。認為可能是Y染色體短臂(Yp11，32→Pter)性別決定基因(SRY)和長臂(Yq11)無精子因子(azoospermia factor，AZF)對男性完成生精過程和維持生精功能起著十分重要的作用。雖然在光學(xué)顯微鏡下，小Y染色體并沒有發(fā)現(xiàn)有帶紋的缺失，但亦可能有相關(guān)基因的缺失，從而造成小睪丸、無精子癥和畸形精子產(chǎn)生而致妻子流產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述，Y染色體異常與臨床疾病具有一定的相關(guān)性，是不可忽視的細胞遺傳學(xué)因素，不能視為正常的多態(tài)性。與大Y染色體異常有關(guān)臨床表現(xiàn)主要有習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒停止發(fā)育、無(少)精子癥、死胎、原發(fā)不育等。與小Y有關(guān)臨床表現(xiàn)主要有胎兒停止發(fā)育，習(xí)慣性流產(chǎn)，無(少)精子癥，死胎等。但是要徹底弄清Y染色體多態(tài)性與臨床遺傳效應(yīng)之間的機制，有待于基因定位等生物分子水平的進一步研究。

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