來曲唑促排卵對(duì)性激素水平的影響

欒素嫻，馬華剛，孫銀婷

（山東省濰坊市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，濰坊 261041）

近年來，芳香化酶抑制劑來曲唑在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛，作為誘導(dǎo)排卵的一種新型藥物，由于其本身無抗雌激素作用，同時(shí)具備半衰期短、代謝快的特點(diǎn)，在臨床中逐漸成為促排卵的一線藥物［1-3］。但是目前來曲唑誘導(dǎo)排卵的機(jī)制尚不完全明確，其在用藥過程中對(duì)性激素水平、子宮內(nèi)膜厚度等方面的影響，仍有較大的爭議［1-9］。本文回顧性分析了本中心監(jiān)測(cè)排卵的230例患者（其中采用不同劑量來曲唑促排卵者172例，自然周期58例），觀察不同劑量的來曲唑在誘導(dǎo)排卵中對(duì)性激素水平的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入研究的對(duì)象為2012年3至2012年7月在我院生殖醫(yī)學(xué)科就診的患者，共230例。

采用來曲唑促排卵者172例，年齡23～35歲，符合WHOⅡ型排卵障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)過不孕癥系列檢查，無血栓病史，無肝、腎及心腦血管疾病，同意接受來曲唑促排卵。根據(jù)來曲唑應(yīng)用劑量的不同，分為3組：2.5mg／d劑量組60例；5mg／d劑量組62例；7.5mg／d劑量組50例。

對(duì)照組58 例，均為月經(jīng)周期28～30d，年齡25～32歲，不孕年限1年以上，經(jīng)過不孕癥系列檢查，無血栓病史，無肝、腎及心腦血管疾??；無排卵障礙，拒絕促排卵，要求自然周期監(jiān)測(cè)排卵。

二、方案回顧

1.來曲唑組：服藥前測(cè)定體重指數(shù)（BMI）；月經(jīng)第3 天（D3）早上8 點(diǎn)抽血檢測(cè)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平；D5超聲檢測(cè)直徑≥0.8cm 卵泡及個(gè)數(shù)，并開始服用不同劑量來曲唑（芙瑞，江蘇恒瑞）（建議20：00服藥），連續(xù)服用5d；D10 檢測(cè)FSH、LH、E2、T 水平；D10 后定時(shí)超聲監(jiān)測(cè)卵泡大?。宦雅葜睆健?.8cm時(shí) 予HCG 10 000 U 肌 肉 注 射 誘 發(fā) 排 卵（HCG 日），同時(shí)測(cè)定直徑≥1.6cm 卵泡個(gè)數(shù)。

2.對(duì)照組：自然周期監(jiān)測(cè)排卵。分別于D3及D10 檢測(cè)FSH、LH、E2、T 水平；D5超聲檢測(cè)直徑≥0.8cm 卵泡及個(gè)數(shù)；D10后定時(shí)超聲監(jiān)測(cè)卵泡大??；卵泡直徑≥1.8cm 時(shí)予HCG 10 000U 肌肉注射誘發(fā)排卵（HCG 日），測(cè)量所有直徑≥1.6cm 卵泡個(gè)數(shù)。

三、觀察指標(biāo)

1.觀察指標(biāo)：D3、D10 的FSH、LH、E2、T 水平；卵泡監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（D3、D10、HCG 日）。

2.測(cè)量方法：化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清FSH、LH、E2、T 水平；陰道超聲（東芝340）測(cè)量卵泡直徑：取卵泡最大切面，大小以最長徑線及其垂直線表示。每次測(cè)量均由同一人完成。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

四組患者的年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)內(nèi)分泌（FSH、LH、E2、T）水 平相比 較均無 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

二、四組患者用藥前后血清激素水平比較

1.來曲唑各劑量組用藥前后比較：與用藥前（D3）基礎(chǔ)水平比較，來曲唑2.5mg／d、5mg／d組用藥后（D10）LH、T 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而FSH、E2變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；7.5mg組藥后FSH、LH、T 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），E2變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.來曲唑各劑量組與對(duì)照組比較，來曲唑2.5 mg／d、5mg／d、7.5mg／d組用藥后（D10）的E2水平均顯著降低，LH、T 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2.5mg／d、5mg／d組FSH 水平變化不明顯，無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異（P＞0.05），7.5 mg／d 組FSH 明 顯 升 高，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P ＜0.05）（表2）。

三、四組患者卵泡監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

各組D5直徑＞0.8cm 卵泡個(gè)數(shù)、D10直徑＞1.0cm 卵泡個(gè)數(shù)、HCG 日直徑＞1.6cm 卵泡個(gè)數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表1 四組患者基本情況及基礎(chǔ)激素水平比較（±s）

表1 四組患者基本情況及基礎(chǔ)激素水平比較（±s）

組 別 例數(shù) 年齡（歲） BMI（kg／m2）不孕年限（年）FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L） T（nmol／L）2.5mg／d組 60 27.09±3.11 21.01±2.00 2.27±1.19 6.58±1.34 6.18±2.25 138.18±37.73 1.04±0.38 5mg／d組 62 28.27±3.35 21.78±2.50 2.87±3.35 6.91±1.66 6.85±3.61 149.19±67.45 1.08±0.42 7.5mg／d組 50 27.67±2.39 22.43±1.58 3.25±1.54 5.68±1.69 5.40±1.76 126.87±53.10 0.87±0.24對(duì)照組 58 29.03±3.92 22.07±2.84 2.83±0.24 6.17±1.4 1 6.15±2.58 141.59±64.92 1.04±0.52

表2 各組患者D3、D10血清激素水平以及卵泡監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

表2 各組患者D3、D10血清激素水平以及卵泡監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

FSH（U／L）LH（U／L）E2（pmol／L）組 別 例數(shù)D3 D10 D3 D10 D3 D10 2.5mg／d組 60 6.58±1.34 6.79±1.89 6.18±2.25 8.28±1.24＊＃ 138.18±37.73 160.20±41.21＃5mg／d組 62 6.91±1.66 6.93±2.43 6.85±3.61 12.89±6.11＊＃ 149.19±67.45 214.03±159.53＃7.5mg／d組 50 5.68±1.69 8.11±1.92＊＃ 5.40±1.76 15.00±5.00＊＃ 126.87±53.10 131.53±64.82＃對(duì)照組 58 6.17±1.41 6.68±2.01 6.15±2.58 7.08±1.24 141.59±64.92 279.43±85.29 T（nmol／L）組 別 例數(shù)卵泡個(gè)數(shù)D3 D10 D5（＞0.8cm） D10（＞1.0cm） HCG 日（＞1.6cm）2.5mg／d組 60 1.04±0.38 1.67±0.73＊＃2.67±1.87 1.33±0.71 1.22±0.44 5mg／d組 62 1.08±0.42 1.77±0.45＊＃ 3.38±2.85 1.42±0.77 1.29±0.66 7.5mg／d組 50 0.87±0.24 2.01±0.94＊＃ 3.23±3.13 1.20±0.42 1.00±0.01對(duì)照組 58 1.04±0.52 1.15±0.49 1.60±0.70 1.06±0.25 1.01±0.01

討 論

芳香化酶是微粒體細(xì)胞色素P450 酶，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶［10］，它存在于許多組織中，如卵巢、大腦、脂肪、肌肉、肝臟、乳腺組織及乳房惡性腫瘤細(xì)胞中，它能作用于不同組織中特異性的雄激素底物，產(chǎn)生不同活性的雌激素［11-12］。目前研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑來曲唑促排卵的機(jī)制主要是通過中樞性及外周性兩種途徑［10］：抑制芳香化酶活性阻礙了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，雌激素水平的下降解除了對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O 軸）的負(fù)反饋抑制，致內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡發(fā)育；蓄積的雄激素刺激多種自分泌／旁分泌因子的表達(dá)，并同時(shí)增加顆粒細(xì)胞中FSH 受體的表達(dá)，因而放大了FSH 的作用，促進(jìn)卵泡的發(fā)育。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用來曲唑后，各劑量組與對(duì)照組相比LH 和T升高而E2明顯降低；來曲唑2.5mg／d和5mg／d組FSH 水平與對(duì)照組相比卻沒有明顯變化，只有來曲唑7.5mg／d組FSH 水平較基礎(chǔ)狀態(tài)和對(duì)照組的FSH 水平明顯升高；各劑量組D10直徑＞1.0cm、HCG日直徑＞1.6cm 卵泡個(gè)數(shù)與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E2水平下降、T 水平升高，說明來曲唑阻斷了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，卵巢局部雄激素水平的升高，提高了卵泡顆粒細(xì)胞上FSH 受體的表達(dá)，增強(qiáng)了卵泡對(duì)FSH 的敏感性，放大了FSH 作用，降低卵泡生長過程中對(duì)FSH 的需求，同時(shí)局部蓄積的雄激素可以增強(qiáng)胰島素樣生長因子（IGF）-1以及IGF受體mRNA 在顆粒細(xì)胞以及卵母細(xì)胞上的表達(dá)，通過旁分泌途徑協(xié)同促進(jìn)卵泡生長發(fā)育［10，13］。而LH、FSH（7.5mg／d組）水平升高 的原因，可能是E2水平降低，解除了其對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O 軸）的負(fù)反饋?zhàn)饔靡鸬模恢劣?.5mg／d、5mg／d來曲唑組FSH 水平并沒有相應(yīng)升高，推測(cè)可能與來曲唑劑量較小有關(guān)。關(guān)于LH 水平，徐鴻毅等［2］在IVF中來曲唑微刺激方案的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，說明LH 在卵泡發(fā)育過程中具有重要作用［14］，一是可以刺激膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，二可以刺激顆粒細(xì)胞，誘發(fā)和維持旁分泌系統(tǒng)，在局部產(chǎn)生各種因子，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育和成熟。而7.5mg／d組FSH 水平與用藥前基礎(chǔ)狀態(tài)比較，上升明顯，但用藥后直徑＞1.0cm、HCG 日＞1.6cm卵泡數(shù)目并沒有明顯改變，E2水平相對(duì)穩(wěn)定，考慮有可能與研究對(duì)象排卵障礙有關(guān)。既往Cortínez等［4］曾經(jīng)報(bào)道在不明原因不孕婦女中應(yīng)用來曲唑促排卵時(shí)性激素水平的變化，發(fā)現(xiàn)用藥后LH、T 升高，E2降低，F(xiàn)SH 變化不明顯，與本研究部分結(jié)果有相似之處，不同的是前者樣本數(shù)較少，來曲唑用量單一，所選研究對(duì)象均為不明原因不孕婦女，沒有排卵障礙。

綜上所述，來曲唑能夠?qū)е耊HOⅡ型排卵障礙患者卵泡生長階段的LH、T、E2水平發(fā)生改變，但這3項(xiàng)激素水平的變化與來曲唑的劑量沒有明顯的相關(guān)性。而來曲唑?qū)SH 水平影響有可能與劑量相關(guān)，是否說明不同劑量的來曲唑通過不同的作用途徑來促進(jìn)卵泡的生長，還需要大樣本的臨床及基礎(chǔ)研究作進(jìn)一步探討?？傊煌瑒┝康膩砬?qū)β雅萆L發(fā)育、以及成熟卵泡的數(shù)目并無明顯的影響，鑒于目前對(duì)來曲唑在促排卵方面有效性及對(duì)胚胎遠(yuǎn)期安全性［9］的考慮，建議促排卵過程中盡量選擇小劑量的來曲唑（2.5 mg／d、5 mg／d），以達(dá)到最小藥量最佳效果的目的。

［1］ Casper RF，Mitwally MF.Use of the aromatase inhibitor letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome［J］.Clin Obstet Gynecol，2011，54：685-695.

［2］ 徐鴻毅，羅清炳，彭海英，等.來曲唑在體外受精-胚胎移植周期微刺激超排卵中的應(yīng)用［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2010，19：436-438.

［3］ 林文琴，陳雅，陳霞，等.來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素對(duì)多囊卵巢綜合征患者促排卵的臨床研究［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2011，20：193-196.

［4］ Cortínez A，De Carvalho I，Vantman D，et al.Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients［J］.Fertil Steril，2005，83：110-115.

［5］ Badawy A，Abdel Aall，Abulatta M，et al.Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome：aprospective randomized trial［J］.Fertil Steril，2009，92：849-852.

［6］ Al-Fozan H，Al-Khadouri M，Tan SL，et al.A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation［J］.Fertil Steril，2004，82：1561-1563.

［7］ Bedaiwy MA，Abdelaleem MA，Hussein M，et al.Hormonal，follicular and endometrial dynamics in letrozole-treated versus natural cycles in patients undergoing controlled ovarian stimulation［J］.Reprod Biol Endocrinol，2011，21：83-89.

［8］ 欒素嫻，馬華剛，趙文杰，等.不同劑量來曲唑在誘導(dǎo)排卵中對(duì)子宮內(nèi)膜厚度影響的研究［J］.中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014，22：48-50.

［9］ 徐曉航，張少娣，張翠蓮，等.來曲唑在促排卵中的有效性和安全性分析［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：594-598.

［10］ Stocco C.Aromatase expression in the ovary：hormonal and molecul regulation［J］.Steroids，2008，73：473-487.

［11］ Mukherjee S，Sharma S，Chakravarty BN，et al.Letrozole in a low-cost in vitro fertilization protocol in intracytoplasmic sperm injection cycles for male factor infertility：a randomized controlled trial［J］.Hum Reprod Sci，2012，5：170-174.

［12］ Simpson ER.Models of aromatase insufficiency［J］.Semin Reprod Med，2004，22：25-30.

［13］ Hickey TE，Marrocco DL，Gilchrist RB，et al.Interactions between androgen and growth factors in granulosa cell subtypes of porcine antral follicles［J］.Biol Reprod，2004，71：45-52.

［14］ 朱桂金.黃體生成素在卵泡發(fā)育中的作用和黃體生成素峰［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2007，16：312-313.