芬嗎通的不同用藥方案在凍融胚胎移植中的應(yīng)用

王磊，韓文菊，羅海嬌，柯雪，邵小光

（遼寧大連市婦女兒童醫(yī)療中心生殖中心，大連 116033）

自1983年首例冷凍胚胎移植妊娠成功以來，凍胚移植已成為輔助生殖的重要補(bǔ)充手段［1］。影響凍融胚胎移植（FET）成功的因素包括胚胎的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜的容受性及子宮與胚胎發(fā)育的同步化，而選擇一個合適的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案是FET 成功的關(guān)鍵［2］?，F(xiàn)臨床有多種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，如自然周期、激素替代（HRT）周期、促排卵周期等。何種方案準(zhǔn)備內(nèi)膜可獲得更高的妊娠率仍存在爭議，而自然周期和HRT周期是國內(nèi)生殖中心最常用的兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案。既往應(yīng)用補(bǔ)佳樂做激素替代取得了良好的臨床妊娠率。近年來，激素替代周期又引入了芬嗎通（雌二醇／雌二醇地屈孕酮）［3］。國內(nèi)有關(guān)于多種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對凍融周期妊娠結(jié)局影響的報道，但關(guān)于芬嗎通陰道上藥的報道鮮見。本文旨在通過回顧性分析不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在凍融周期胚胎移植的結(jié)局，探索更合適的方法以滿足臨床上內(nèi)膜薄、排卵障礙等患者行冷凍胚胎移植的需要。

一、資料與方法

1.研究對象：回顧性分析2013年1～12月在大連市婦女兒童醫(yī)療中心生殖中心接受凍融胚胎移植周期的臨床資料。按照內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，分為4組：自然周期組（76例）、補(bǔ)佳樂組（60例）、芬嗎通口服組（86例）及芬嗎通聯(lián)合組（82例）共計304個周期。

2.內(nèi)膜準(zhǔn)備方案回顧：

（1）自然周期組：于月經(jīng)周期第8～9天開始陰式B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及內(nèi)膜厚度，當(dāng)卵泡直徑≥16mm，改成每日監(jiān)測；確定排卵日若內(nèi)膜厚度≥6～7mm，開始予黃體酮（20 mg／支，廣州白云明興制藥）60mg／d肌肉注射誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化（確定開始使用孕激素日）。這組患者平時月經(jīng)規(guī)律、排卵正常。

（2）補(bǔ)佳樂組：于月經(jīng)第3 天行陰式B 超檢查后，開始口服補(bǔ)佳樂（含戊酸雌二醇1mg／片，拜耳，德國）6mg／d，連用7d后根據(jù)B超檢測子宮內(nèi)膜厚度，原量口服或酌情增至8 mg／d，最多不超過9mg／d。服藥至月經(jīng)第15天測定血清雌二醇（E2）水平，若子宮內(nèi)膜厚度≥6～7mm（若厚度不夠最多再用藥7d［4］），開始予黃體酮60mg／d肌肉注射誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化。

（3）芬嗎通口服組：于月經(jīng)第3 天行陰式B 超檢查后，開始口服粉色芬嗎通（含微粒化雌二醇2mg／片，雅培，荷蘭）6mg／d，連用7d后根據(jù)B 超檢測子宮內(nèi)膜厚度，繼續(xù)原量用藥至月經(jīng)第15天測定E2值，若子宮內(nèi)膜厚度≥6～7mm，開始予黃體酮60mg／d肌肉注射誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化。

（4）芬嗎通聯(lián)合組（芬嗎通口服聯(lián)合陰道用藥）：于月經(jīng)第3天行陰式B 超檢查后，開始口服粉色芬嗎通（含微粒化雌二醇2mg／片，雅培，荷蘭）6mg／d，月經(jīng)第4～7天，經(jīng)量明顯減少后開始陰道用粉色芬嗎通2mg／d，聯(lián)合用藥至月經(jīng)第15天測定E2值，若子宮內(nèi)膜厚度≥6～7mm，開始予黃體酮60mg／d肌肉注射誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化。

3.FET 回顧：各組誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化后第3天，應(yīng)用快速復(fù)蘇法復(fù)蘇卵裂期胚胎（程序冷凍法凍存的D3胚胎），卵裂球細(xì)胞存活率≥50%認(rèn)為胚胎復(fù)蘇［5］，次日于腹式B 超引導(dǎo)下移植1～3 枚胚胎；移植后常規(guī)行黃體支持，予黃體酮60～80mg／d肌肉注射；移植后12d測血HCG，陽性者于移植后4周行陰道B超檢查，見妊娠囊者為臨床妊娠。

4.觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)：研究對象年齡、不育年限、不育原因、體重指數(shù)，基礎(chǔ)FSH 值，最厚基礎(chǔ)內(nèi)膜，確定開始使用孕激素日及移植后第4 天E2值、確定開始使用孕激素日內(nèi)膜厚度，周期取消率，移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，臨床妊娠率、流產(chǎn)率。

胚胎分級根據(jù)Veeck［6］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，I、II級為優(yōu)質(zhì)胚胎，III級為可用胚胎；流產(chǎn)率為移植后3個月內(nèi)流產(chǎn)人數(shù)與妊娠人數(shù)的比值；最厚基礎(chǔ)內(nèi)膜為既往自然排卵周期或促排周期所監(jiān)測到的最大內(nèi)膜厚度；取消周期標(biāo)準(zhǔn)：若卵泡發(fā)育不良、未排卵或內(nèi)膜厚度＜6 mm（HRT 周期應(yīng)用雌激素最長不超過3周［4］），則取消移植，計入取消周期，因胚胎未復(fù)蘇或停育而取消周期者不納入統(tǒng)計。

5.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)管理與分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t 檢驗，組間率的比較用卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.一般資料分析：四組患者年齡、不育年限、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)FSH 值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；自然周期組不育無排卵障礙的因素，無子宮內(nèi)膜的因素，其余不育因素各組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；芬嗎通聯(lián)合組最厚基礎(chǔ)內(nèi)膜明顯較其余3 組薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.臨床結(jié)局分析：確定移植日內(nèi)膜厚度各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；芬嗎通聯(lián)合用藥組的E2值（確定移植日、移植后第4 天）均高于其他組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其他各組間E2值無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；自然周期組周期取消率高于其他各組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；芬嗎通聯(lián)合用藥組臨床妊娠率高于其他各組（P＜0.05）；自然周期組和補(bǔ)佳樂組的流產(chǎn)率略高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 四組患者一般資料分析（±s）

表1 四組患者一般資料分析（±s）

注：與其他組比較，＊P＜0.05；a 宮腔鏡下輕-中度粘連分離術(shù)后；b 宮腔鏡下輕-中度粘連分離術(shù)后，且單純口服雌激素內(nèi)膜厚度不達(dá)6mm

組 別 例數(shù) 男性因素（例）子宮內(nèi)膜因素（例）移植胚胎數(shù)（枚）優(yōu)胚數(shù)（枚）基礎(chǔ)FSH（U／L）最厚基礎(chǔ)內(nèi)膜（mm）自然周期 76 18 0 2.46±1.76 4.85±3.41 8.54±4.28 8.54±3.23補(bǔ)佳樂 60 14 1a 2.55±1.45 5.07±4.97 8.22±4.76 7.67±2.37芬嗎通口服 86 23 2a 2.14±1.34 4.24±3.47 7.98±5.23 7.53±2.78芬嗎通聯(lián)合 82 24 10b 2.20±1.54 5.19±4.21 8.02±4.93 6.18±2.23＊組 別 例數(shù) 平均年齡（歲）不育年限（年）BMI（kg／m2）原發(fā)不育（例）繼發(fā)不育（例）輸卵管因素（例）子宮內(nèi)膜異位癥（例）排卵障礙（例）自然周期 76 33.19±5.51 4.85±3.41 21.12±3.67 35 41 35 26 0補(bǔ)佳樂 60 33.69±6.43 5.07±4.97 20.97±4.98 27 33 29 21 28芬嗎通口服 86 34.26±4.16 4.24±3.47 20.39±5.18 40 46 32 27 45芬嗎通聯(lián)合 82 32.96±5.26 5.19±4.21 22.01±4.22 38 44 38 30 31

表2 四組患者臨床結(jié)局分析（±s）

表2 四組患者臨床結(jié)局分析（±s）

注：與其他組比較，＊P＜0.05

組 別 周期數(shù) 確定移植日內(nèi)膜厚度（mm）確定移植日E2 值（pmol／L）移植后第4天E2 值（pmol／L）周期取消率（%）臨床妊娠率（%）流產(chǎn)率（%）自然周期 76 8.05±2.85 597.55±268.02 705.92±300.54 10.53（8／76）＊ 36.36（24／66） 12.50（3／24）補(bǔ)佳樂 60 8.27±2.89 858.82±449.43 924.91±370.71 5.00（3／60） 37.04（20／54） 10.00（2／20）芬嗎通口服 86 8.43±3.12 1 247.65±675.65 1 380.73±324.68 4.65（4／86） 37.97（30／79） 6.67（2／30）芬嗎通聯(lián)合 82 8.03±2.29 5 465.51±901.9＊ 5 971.90±907.52＊ 6.10（5／82） 47.37（36／76）＊ 8.33（3／36）

三、討論

隨著生殖醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，近年來FET 在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，憑借著減少多胎妊娠率和促排次數(shù)、預(yù)防重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生、提高累計妊娠率、降低患者費(fèi)用等多方面的優(yōu)勢，目前FET 已成為輔助生殖技術(shù)中的重要組成部分。影響FET 成功的因素包括胚胎的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜的容受性及子宮與胚胎發(fā)育的同步化，如何改善胚胎質(zhì)量，如何提高子宮內(nèi)膜容受性以及胚胎與內(nèi)膜之間的信號傳導(dǎo)等，目前還沒有確切的證據(jù)。我們唯一能把握的是確認(rèn)子宮內(nèi)膜的厚度及移植的時機(jī)，因此選擇一個合適的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案就成了目前FET 成功的關(guān)鍵［2，4，7-9］。

自然周期是FET 中最為常見、應(yīng)用時間最長的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，它符合胚胎著床的生理要求，且實施方便、花費(fèi)少，但往往只適用于月經(jīng)規(guī)律、排卵正常、內(nèi)膜厚度好的患者，且這些患者仍有卵泡發(fā)育不良或未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）的可能，周期取消率相對較高［8］。不孕癥患者中有相當(dāng)一部分患者存在月經(jīng)紊亂、排卵障礙的情況，無法實施自然周期的方法。更為棘手的是一部分患者由于炎癥、宮腔粘連分離術(shù)后、機(jī)械損傷等原因?qū)е聝?nèi)膜發(fā)育不良，在以往HRT 周期中應(yīng)用戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂），即使加大劑量的情況下仍不能獲得滿意的內(nèi)膜厚度。芬嗎通的主要成分是17β-雌二醇，一種微?；贫迹菑闹参镏刑崛〉奶烊淮萍に?，同傳統(tǒng)的雌激素類制劑如補(bǔ)佳樂相比，不需要經(jīng)過肝臟脫除戊酸基就能作用于雌激素受體，與人體內(nèi)的活性雌激素結(jié)構(gòu)完全相同。既可口服也可陰道用藥，據(jù)文獻(xiàn)報道，芬嗎通陰道用藥可以更有效地增加其在子宮中的濃度，且能減少全身用藥引起的乳房脹痛等副反應(yīng)［9］。

Mcwilliams 等［10］研 究 發(fā) 現(xiàn)，血 清E2水 平＜3 670pmol／L時，與內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)，而當(dāng)血清E2水平＞3 670pmol／L 時，再增加E2水平則不再使內(nèi)膜增厚［10］。本研究發(fā)現(xiàn)口服補(bǔ)佳樂6 mg／d，持續(xù)10d以上E2值在734～1 101pmol／L，可以保持在自然周期一個成熟卵泡發(fā)育所分泌的E2水平；口服芬嗎通6mg／d，持續(xù)10d以上E2值在1 101～1 468pmol／L；而芬嗎通聯(lián)合用藥組E2值可達(dá)到3 670～7 340pmol／L?；贛cwilliams等［10］的結(jié)論，本研究中的芬嗎通口服＋陰道聯(lián)合用藥后的E2水平，可以最大限度地增厚子宮內(nèi)膜。研究中也確實發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組的基礎(chǔ)內(nèi)膜顯著薄于其他各組，經(jīng)口服＋陰道聯(lián)合用藥后，至確定移植日的內(nèi)膜厚度與其他組基本持平，且獲得了最高的臨床妊娠率。提示聯(lián)合用藥在改善內(nèi)膜厚度的同時，也很可能改善了子宮內(nèi)膜的容受性［9］。

芬嗎通口服＋陰道聯(lián)合給藥，是一種可靠的FET 內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，更重要的是可以為部分子宮內(nèi)膜薄的患者提供胚胎移植進(jìn)而妊娠的機(jī)會。但仍有一部分子宮內(nèi)膜薄的患者，無法通過此方法獲得可用內(nèi)膜，需要我們臨床工作者去摸索更有效的方法?？傊?，對不同的患者要采用不同的個體化治療方案，以更好地改善妊娠結(jié)局。

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