促紅細(xì)胞生成素擬肽研究進(jìn)展

董艷，徐為人，孔德新

促紅細(xì)胞生成素擬肽研究進(jìn)展

董艷1,2，徐為人1，孔德新2△

促紅細(xì)胞生成素（Epo）是一種主要由腎臟合成并且分泌的活性糖蛋白，可刺激骨髓造血，主要用于治療慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血性疾病，Epo口服不吸收，需靜脈注射給藥。由于其在人體內(nèi)的生物半衰期較短，需要頻繁注射，給患者在使用過程中帶來很多不便并造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，開發(fā)療效好、不良反應(yīng)小且持續(xù)時間長的

紅細(xì)胞生成素；紅細(xì)胞生成素,重組；受體,紅細(xì)胞生成素；貧血；促紅細(xì)胞生成素擬肽

促紅細(xì)胞生成素（Epo）是一種主要由腎臟合成并且分泌的活性糖蛋白，能夠結(jié)合紅細(xì)胞表面的Epo受體（EpoR），刺激紅細(xì)胞增生、分化和成熟，進(jìn)而使正常人體內(nèi)紅細(xì)胞的數(shù)量保持相對穩(wěn)定，貧血患者體內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)量增加，促進(jìn)血紅蛋白的生成，改善貧血狀況[1]。1985年Lin等[2]首先從人類基因庫中分離Epo基因，測定其核苷酸序列，并應(yīng)用基因重組技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室獲得重組人Epo（rhEpo）。1989年美國安進(jìn)（Amgen）公司的第一個基因重組藥物Epogen獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血、失血后貧血、惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血等，取得了令人矚目的療效。應(yīng)用rhEpo可減少輸血次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，但rhEpo在體內(nèi)的生物半衰期較短，需大劑量頻繁給藥，給患者在經(jīng)濟(jì)及生活上帶來諸多不便。目前市場上已有多種新型Epo以及Epo激動劑（erythropoiesis-stimulating agents,ESAs）類藥物，如新促紅血球生成蛋白(new erythropoietin stimulating protein,NESP)Darbepoietin alpha(Aranesp)，持續(xù)性促紅細(xì)胞生成素受體激活劑（continuous erythropoietin receptor activator,CERA），促紅細(xì)胞生成素擬肽（erythropoietin mimetic petide,EMP）等[3]，為臨床治療提供了更好的條件。本文就近年來有關(guān)Epo擬肽類藥物的研究情況綜述如下。

1 Epo分子特性以及Epo受體的結(jié)構(gòu)

1.1 Epo分子特性人類Epo是一種含唾液酸的酸性糖蛋白，分子質(zhì)量為30.4 ku，包括肽鏈和糖鏈兩部分，肽鏈部分由165個氨基酸殘基組成，其中蛋白質(zhì)與糖類的比例為6:4。成熟的Epo分子含有4條糖鏈，3條位于Asn24/Asn38/Asn83位點(diǎn)上的N糖苷連接的酸性低聚糖側(cè)鏈，1條位于Ser126位點(diǎn)上的O糖苷連接的酸性低聚糖側(cè)鏈[4]。Epo分子的二級結(jié)構(gòu)是在第7和161、29和33的半胱氨酸之間形成的2對二硫鍵，見圖1。Epo的空間構(gòu)象由二硫鍵連接形成4個穩(wěn)定的反向平行α螺旋結(jié)構(gòu)和兩長一短的3個無規(guī)則卷曲區(qū)域連接組成，這種空間構(gòu)象對維持Epo的生物活性是必需的。

Fig.1The primary structure of erythropoietin showing the circulating form of 165 amino acids圖1 Epo氨基酸序列結(jié)構(gòu)

1.2 EpoR結(jié)構(gòu)1986年Sawyer等[5]從Friend病毒貧血株（FVA）細(xì)胞上鑒定出EpoR，它是由508個氨基酸殘基組成的一種單鏈結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，分子質(zhì)量為66 ku，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，見圖2。胞外區(qū)是由200個氨基酸組成的2個亞區(qū)，其中第一亞區(qū)含4個半胱氨酸殘基，對于結(jié)合Epo并形成二聚體至關(guān)重要；第二亞區(qū)含有1個色氨酸-絲氨酸-任意氨基酸-色氨酸-絲氨酸（WSXWS）的保守結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)是胞質(zhì)激素受體結(jié)合位點(diǎn)的必需組分，對于Epo與EpoR特異性結(jié)合起重要作用?？缒^(qū)由24個氨基酸組成，EpoR二聚體的形成是由跨膜區(qū)所決定。胞內(nèi)區(qū)決定了Epo與EpoR結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

Fig.2The structure of erythropoietin receptor圖2 EpoR結(jié)構(gòu)

1.3 EpoR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制Epo功能的發(fā)揮依賴于EpoR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，EpoR結(jié)合Epo后發(fā)生同源二聚化，形成二聚體后引起受體激活，從而引發(fā)JAK2/STAT5等信號蛋白的磷酸化[6]。EpoR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)并不是單一的通路，磷酸化后的JAK2至少通過5種不同的通路進(jìn)一步激活：（1）EpoR-JAK2-Stat5（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子）通路。（2）EpoR-JAK2-PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路。（3）EpoRJAK2-ERKs（胞外信號調(diào)節(jié)激酶-1,2）通路。（4）EpoR-JAK2-NF-κB（核因子-κB）通路。（5）EpoR-JAK2-Ras-MAPK（有絲分裂原活化蛋白激酶）通路等[6-7]。EpoR-JAK2-STAT3通路是最近新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號的活動，參與細(xì)胞的增殖、分化、成熟、細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)[8]。

1.4 EpoR的生理功能EpoR可表達(dá)于多種細(xì)胞如紅系祖細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的表面，其結(jié)構(gòu)決定了該受體所具有的功能，通過與Epo結(jié)合導(dǎo)致EpoR發(fā)生同源二聚化，形成同源二聚體后使受體激活，從而發(fā)揮Epo的生理作用。科學(xué)家們致力于研究一種可以導(dǎo)致EpoR發(fā)生同源二聚體化的小分子物質(zhì)，這樣就可能產(chǎn)生與Epo相似的生物活性，Epo擬肽的研究正是基于該原理逐步發(fā)展起來的。

2 蛋白質(zhì)的糖基化以及作用

蛋白質(zhì)的糖基化根據(jù)糖鏈的不同，可分為N-糖基化和O-糖基化：即通過糖鏈的還原端N-乙酰氨基葡萄糖和肽鏈中某些位點(diǎn)上的Asn側(cè)鏈上的氮原子相連形成N-糖苷鍵[9]，以絲氨酸、蘇氨酸、羥賴氨酸和羥脯氨酸的羥基為連接點(diǎn)，形成O-糖苷鍵[10]。糖基化是蛋白質(zhì)翻譯后的重要修飾過程，有影響多肽構(gòu)像、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能、增加蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的作用[11]。Epo的糖基部分是3條分別與肽鏈中的24、38、83位點(diǎn)的天冬酰胺殘基連接的N糖苷酸性低聚糖側(cè)鏈和1條與126位點(diǎn)上的絲氨酸連接的O糖苷側(cè)鏈[4]。糖基的存在對于Epo合成后的分泌以及發(fā)揮其在體內(nèi)的生物活性都具有重要意義，其中最重要的糖基是唾液酸，去除唾液酸或糖基化的Epo半衰期縮短，體內(nèi)活性喪失，因此糖基化對于維持Epo的穩(wěn)定性及生物學(xué)功能具有重要的意義。

3 EMP代表藥物

3.1 EMP-1EMP是1996年Wrighton和Farrell等[12]采用噬菌體文庫技術(shù)從肽庫中篩選出來的模擬Epo活性的短肽，被命名為EMP-1（序列：GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG），其分子質(zhì)量遠(yuǎn)小于Epo，它是一種環(huán)狀低聚肽，其20肽的氨基酸序列與天然或重組Epo無同源性，但可以與受體構(gòu)成化學(xué)計量比為2∶2的復(fù)合體，在體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出與Epo類似的生物學(xué)特性[13],如特異性刺激具有EpoR的細(xì)胞系FDCP/EpoR，刺激人類骨髓和外周血紅細(xì)胞集落形成，誘導(dǎo)相同的信號傳導(dǎo)途徑并可與Epo競爭結(jié)合受體等。在此基礎(chǔ)上，人們通過修飾末端來進(jìn)一步提高短肽的生物學(xué)效應(yīng)，例如聚乙二醇（PEG）修飾的EMP-1二聚體與化學(xué)偶聯(lián)二聚體明顯提高了與受體的親和力以及刺激細(xì)胞增殖的能力[14]。

3.2 PeginesatidePeginesatide是一種合成的聚乙二醇化二聚短肽化合，屬于ESAs，由于它的氨基酸序列與天然或重組Epo的氨基酸序列無同源性[15]，因此不能誘導(dǎo)抗內(nèi)源性Epo交叉反應(yīng)的免疫應(yīng)答，同時也會降低一系列由rhEpo引起的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia,PRCA）并發(fā)癥的風(fēng)險，適用于有Epo禁忌證的患者，也可能用于抗Epo抗體導(dǎo)致的PRCA治療。體外實(shí)驗(yàn)研究表明在大鼠體內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞和血紅蛋白水平與給藥劑量存在相關(guān)性[16]。在健康志愿者體內(nèi)研究表明，單一劑量給藥后，Peginesatide對于提高網(wǎng)織紅細(xì)胞和血紅蛋白含量是有效的，并且這種藥效持續(xù)了1個月。和已經(jīng)上市的重組蛋白藥物相比，Peginesatide表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性和更長的作用持續(xù)時間。Peginesatide最大的優(yōu)勢在于患者只需每月注射1次；而Epogen則需每月注射多達(dá)12次。Macdougall等[17-18]研究了983例非透析慢性腎疾病患者，通過對比另一種促紅細(xì)胞生成素激動劑darbepoetin進(jìn)而對Peginesatide修復(fù)腎性貧血的藥效和安全性做了評估，結(jié)果表明Peginesatide（每月給藥1次）與darbepoetin（每2周給藥1次）在提高并維持血紅蛋白水平發(fā)揮的藥效作用相似，然而Peginesatide組的心血管疾病的病死率和心律失常以及不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率都明顯增加。Peginesatide于2012年3月27日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療因接受透析而引起貧血的慢性腎臟疾病的成年患者。據(jù)生產(chǎn)商的上市后報告，自該藥獲批后，25 000例患者接受了該藥物治療，其中大約有0.2%發(fā)生了過敏反應(yīng)，這些患者中1/3（包括19例過敏性休克和其他嚴(yán)重不良事件在內(nèi)）均需要及時的醫(yī)療干預(yù)，有時甚至需住院治療。3例致死性反應(yīng)占所有接受Peginesatide治療患者的0.02%。FDA接受的這份不良反應(yīng)報告顯示，嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)發(fā)生在首次靜脈給藥后30 min內(nèi)，但在之后的用藥中或完成透析后并沒有發(fā)生[19]。FDA表示，臨床醫(yī)生和透析中心應(yīng)立即停止使用Peginesatide，并將藥品返回給武田制藥公司。最終，Peginesatide因產(chǎn)生速發(fā)型過敏反應(yīng)與嚴(yán)重低血壓等不良反應(yīng)而撤出市場[20]。

3.3 CNTO 528和CNTO 530CNTO 528是1條含有20個氨基酸的EMP-1融合人類免疫球蛋白G1（IgG1）重鏈，結(jié)合EpoR在動物模型或人體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的血紅蛋白反應(yīng)。在體外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上分析EMP-1結(jié)合EpoR主要依賴于2個疏水性氨基酸（Tyr-4和Trp-13），但只有第4位的Tyr殘基是模擬多肽活性所必需的[21]。CNTO 528的半衰期長達(dá)7 d，是rhEpo活性的2倍。

CNTO 530是CNTO 528的后續(xù)產(chǎn)品，其分子質(zhì)量為57 ku，半衰期長達(dá)40 d，是一種新型的長效促紅細(xì)胞生成素受體激動劑，含有2條EMP-1序列作為藥效基團(tuán)的新型藥物結(jié)構(gòu)，它模擬EPO的藥理作用，結(jié)合EpoR并刺激紅細(xì)胞的生成。Makropoulos等[22]通過在鐮狀細(xì)胞性貧血的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CNTO 530可以提高胎兒血紅蛋白（HbF）在鐮狀細(xì)胞性貧血小鼠體內(nèi)的表達(dá)，小鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究表明，CNTO 530可以增加紅細(xì)胞的數(shù)量和血紅蛋白的含量。

CNTO 530包含人免疫球蛋白G4（IgG4）的Fc結(jié)構(gòu)域[23]?？贵w的Fc結(jié)構(gòu)域結(jié)合到FcRn的內(nèi)皮細(xì)胞的受體上介導(dǎo)內(nèi)化和抗體再循環(huán)，從而導(dǎo)致血清半衰期延長[24]。在人類的UT-7EPO細(xì)胞內(nèi)，CNTO 530引起EpoR相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化。CNTO 530在人類UT-7EPO細(xì)胞的分子藥理學(xué)以及在小鼠體內(nèi)藥代學(xué)和藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)表明：使用CNTO 530來治療人類貧血將是一種非常有效的方法，但目前該藥物并未進(jìn)入臨床試驗(yàn)[25]。

3.4 AGME400(HES)AGME400的基本結(jié)構(gòu)與EMP-1的氨基酸序列有三處不同，它是以BB68作為基本序列(BB68序列結(jié)構(gòu)：Ac-GGTYSCHFGKLT-Nal-VCKKQRG-Am，其中6,15位的2個半胱氨酸之間形成二硫鍵），2條BB68聚合成的一種新型的EMP二聚體（AGME400），最終與羥乙基淀粉（HES）結(jié)合形成共軛化合物。BB68是通過TF-1 MTS試驗(yàn)從數(shù)百條多肽中篩選出來的活性最強(qiáng)且與EMP-1結(jié)構(gòu)不同的1條多肽[12,26]。將AGME400結(jié)合到HES上是為了提高多肽藥物在體內(nèi)的半衰期，同時也增強(qiáng)了多肽在體外試驗(yàn)中的藥效，Kessler等[26]在人類的TF-1及UT-7EPO細(xì)胞中對BB68、AGME400以及AGME400（HES）進(jìn)行了藥效比較，結(jié)果表明AGME400的藥效是BB68的100倍，AGME400的半數(shù)有效濃度（EC50）與Epo很接近，而AGME400（HES）的EC50明顯低于AGME400。體外試驗(yàn)顯示該化合物的藥效優(yōu)于Peginesatide，可與CNTO 530的藥效相媲美[19,27]。經(jīng)過多次體外實(shí)驗(yàn)分析，AGEM400(HES)療效優(yōu)于單獨(dú)肽鏈的作用，且與Epo和Aranesp(Darbepoietin alpha)的療效相差無幾。AGEM400 (HES)與Epo或其他Epo類似物的作用機(jī)制相似，競爭性結(jié)合Epo受體，引起多功能轉(zhuǎn)錄因子Stat-5和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號蛋白在UT/Epo細(xì)胞中發(fā)生磷酸化，從而發(fā)揮藥效[26]。

4 展望

促紅細(xì)胞生成素具有顯著提高人體內(nèi)紅細(xì)胞的數(shù)量，改善慢性腎衰性貧血等癥狀，但rhEpo體內(nèi)半衰期較短，應(yīng)用其治療需大劑量頻繁給藥。Epo擬肽類藥物的出現(xiàn)彌補(bǔ)了現(xiàn)有促紅細(xì)胞生成素類藥物的不足，隨著對Epo擬肽的深入研究，慢性腎衰性貧血病的治療模式將會向更具挑戰(zhàn)性的有利方向發(fā)展。

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（2014-07-27收稿2014-08-29修回）

（本文編輯李國琪）

Research progress in erythropoietin mimetic peptides

DONG Yan1,2,XU Weiren1,KONG Dexin2△
1 Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery,Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,Tianjin 300193,China;2 College of Pharmacy,Tianjin Medical University

Erythropoietin(EPO)is an active glycoprotein synthesized by kidney.The physiological function of regulating the synthesis of erythrocytes by EPO makes it as a clinical drug for treatment of anemia resulted from chronic kidney failure.However,its short biological half-life makes frequent administration,which limits its wide clinical utility since the tough burden and pain on patients.Therefore,the development of EPO derivatives with good efficacy,less adverse reaction and long duration has been a hot spot in the field during several decades.There are currently many different variants of EPO derivatives including erythropoiesis stimulating agents(ESAs)on the market.This article aims to summarize the recent research progress in the development of erythropoietin derivatives,specially focusing on EPO mimetic peptides(EMP).

erythropoietin;erythropoietin,recombinant;receptors,erythropoietin;anemia;erythropoietin mimetic peptide

R556

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.027

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計劃（12JCYBJC18800）

1天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300193）2天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

董艷(1990)，女，碩士在讀，主要從事藥學(xué)研究

△審校者

Epo一直是研究熱點(diǎn)，目前市場上出現(xiàn)了多種新型的促紅細(xì)胞生成素類藥物，其中Epo擬肽的相關(guān)研究一直備受人們的關(guān)注，本文綜述了近年來有關(guān)Epo擬肽類藥物的研究情況。