老年SD大鼠腦組織間液內(nèi)MR示蹤劑擴(kuò)散特征的研究

王帥文 WANG Shuaiwen

石春彥2 SHI Chunyan

左 龍2 ZUO Long

韓鴻賓2 HAN Hongbin

郭順林1 GUOShunlin

雷軍強(qiáng)1 LEI Junqiang

老年SD大鼠腦組織間液內(nèi)MR示蹤劑擴(kuò)散特征的研究

王帥文1WANG Shuaiwen

石春彥2SHI Chunyan

左 龍2ZUO Long

韓鴻賓2HAN Hongbin

郭順林1GUOShunlin

雷軍強(qiáng)1LEI Junqiang

作者單位
1. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科 甘肅蘭州730000
2.北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科 北京 100191

目的 隨著腦組織衰老的進(jìn)展，神經(jīng)細(xì)胞代謝及分泌產(chǎn)物在腦細(xì)胞外間隙（ECS）轉(zhuǎn)運(yùn)及引流特性發(fā)生不可逆性改變，本研究通過MR示蹤劑在ECS內(nèi)擴(kuò)散的特征反映老年SD大鼠腦組織間液流動(dòng)的改變，并通過軟件計(jì)算將其量化。材料與方法 分別選擇實(shí)驗(yàn)組老年SD大鼠（15～17個(gè)月）8只及對(duì)照組正常成年SD大鼠（7～10個(gè)月）15只，尾狀核注射MR示蹤劑釓噴酸葡胺，分別于0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h進(jìn)行MRI掃描，觀察造影劑在尾狀核的動(dòng)態(tài)分布，并測量造影劑的擴(kuò)散及清除速率。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組SD大鼠的示蹤劑在ECS內(nèi)的擴(kuò)散率D*為（3.25±0.46）×10-4mm2/s，與對(duì)照組的（3.32±0.70）×10-4mm2/s比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.739，P＞0.05）；但實(shí)驗(yàn)組尾狀核區(qū)的示蹤劑清除速率k'為（0.29±0.08）×10-4/s，較對(duì)照組的（0.62±0.12）×10-4/s明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.602，P＜0.05）。結(jié)論SD大鼠腦衰老組織的退行性改變引起ECS結(jié)構(gòu)等變化，使腦組織間液清除減慢，這可能與代謝產(chǎn)物蓄積并最終誘發(fā)多種老年性疾病有密切的關(guān)系。

磁共振成像；腦細(xì)胞外隙；組織間液；造影劑；代謝清除率；衰老；模型，動(dòng)物；大鼠，Sprague-Dawley

腦細(xì)胞外間隙（extracellular space，ECS）是存在于腦間質(zhì)內(nèi)、細(xì)胞膜之間相互連通、結(jié)構(gòu)極不規(guī)則的狹窄空隙，又稱為組織通道[1]，ECS內(nèi)流動(dòng)的組織間液（interstitial fluid，ISF）由特異的、通透性低的毛細(xì)血管限制性地濾過和分泌形成，其內(nèi)含有細(xì)胞代謝及信號(hào)傳遞的各種物質(zhì)，是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的重要組成部分。而ECS作為ISF的容納空間，其形成及變化貫穿于整個(gè)腦細(xì)胞的發(fā)育及衰老退變過程。既往研究發(fā)現(xiàn)，生后10 d鼠皮層的ECS占腦實(shí)質(zhì)體積的41%，這一比例隨著發(fā)育成熟而下降，成年時(shí)為22%[2]，這與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育成熟及神經(jīng)纖維髓鞘形成密切相關(guān)；而隨著腦組織的衰老，引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素也逐漸增多，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量逐漸減少、神經(jīng)纖維髓鞘脫失均會(huì)引起ECS結(jié)構(gòu)改變，使ECS體積縮小，但ECS的紆曲度變化不大或僅有較小幅度的下降[3]。本研究通過MRI掃描觀察示蹤劑在正常成年及老年SD鼠大腦尾狀核區(qū)的擴(kuò)散現(xiàn)象，比較兩個(gè)年齡組大鼠腦的清除能力，反映老年腦內(nèi)組織間液的代謝特征，并為衰老腦內(nèi)代謝物堆積引起的神經(jīng)損害提供間接的影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)用SD大鼠均購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，并由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物部飼養(yǎng)、管理（動(dòng)物合格證編號(hào)：SCXK[jing]2011-0012）。實(shí)驗(yàn)組選擇月齡15～17個(gè)月的老年SD大鼠8只，體重300～320 g；對(duì)照組選擇月齡7～10個(gè)月的正常成年SD大鼠15只，體重260～280 g。本實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 分別對(duì)實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組SD大鼠進(jìn)行編號(hào)，并經(jīng)腹腔注射復(fù)合麻醉劑3 ml/kg麻醉，后每隔1 h視大鼠狀態(tài)適量追加麻醉劑0.1～0.3 ml。先對(duì)大鼠行MRI預(yù)掃描：采用Siemens Magnetom Trio 3.0T超導(dǎo)MRI掃描儀，采用腕線圈采集大鼠顱腦快速采集磁化準(zhǔn)備梯度回波序列（MP-RAGE）T1加權(quán)圖像，掃描參數(shù)：TR 1500 ms，TE 3.7 ms，翻轉(zhuǎn)角9°，TI 900 ms，視野267 mm，矩陣512×512，分辨率0.5 mm ×0.5 mm×0.5 mm，獲取每只大鼠的T1WI圖像。然后將大鼠固定于鼠腦立體定位儀（美國Stoelting公司），切開大鼠頭皮，分離骨膜，暴露前囟，依照《大鼠腦立體定位圖譜》[4]定位尾狀核，顱骨鉆孔，緩慢進(jìn)針，將釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，10 mmol/L）水溶液2 μl以0.4 μl/min經(jīng)微量注射泵（瑞士Hamilton）緩慢勻速泵入，注射完畢后再次行MRI掃描，掃描參數(shù)同前，于第0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h連續(xù)觀察示蹤劑的擴(kuò)散特征。掃描結(jié)束后處死大鼠，并取鼠腦浸泡于4%多聚甲醛溶液固定后制作HE染色病理切片，觀察局部腦組織結(jié)構(gòu)。

1.3 圖像分析 由1名有MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師和1名主任醫(yī)師對(duì)影像質(zhì)量作出評(píng)價(jià)，用MATLAB平臺(tái)下實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)的軟件測量擴(kuò)散參數(shù)，參數(shù)計(jì)算公式根據(jù)示蹤劑擴(kuò)散的偏微方程推導(dǎo)、擬合得出[5]；針道周圍腦組織由于受創(chuàng)傷影響故分別測量距離注射中心點(diǎn)1～3 mm范圍內(nèi)的左、右側(cè)（x軸方向）、頭、尾側(cè)（z軸方向）及腹側(cè)（y軸方向）示蹤劑擴(kuò)散速率D*及清除速率k'，計(jì)算平均值；并測量各觀察時(shí)間點(diǎn)SD大鼠尾狀核區(qū)示蹤劑分布體積，再由MATLAB擬合計(jì)算出對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組示蹤劑Gd-DTPA尾狀核注射后在大鼠腦內(nèi)的清除半衰期（half life，t?）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件，組間計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 示蹤劑擴(kuò)散及清除情況 分別于第0.25 h、0.5 h、 1 h、2 h、3 h、4 h連續(xù)觀察示蹤劑的擴(kuò)散特征（圖1）發(fā)現(xiàn)，示蹤劑在實(shí)驗(yàn)組SD大鼠尾狀核的被清除速度明顯低于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組尾狀核示蹤劑擴(kuò)散速率D*比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.739，P＞0.05）；而實(shí)驗(yàn)組尾狀核區(qū)的示蹤劑清除速率k'小于對(duì)照組、示蹤劑清除半衰期t?較對(duì)照組延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.602，P＜0.05），見表1。

圖1 對(duì)照組（A）與實(shí)驗(yàn)組（B）SD大鼠尾狀核區(qū)不同時(shí)間點(diǎn)擴(kuò)散分布。由左向右依次為0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h，注射示蹤劑0.25 h及以后各時(shí)間點(diǎn)示蹤劑的信號(hào)強(qiáng)度逐漸減弱，表明示蹤劑在ISF內(nèi)隨觀察時(shí)間延長逐漸被清除，在掃描記錄開始后各時(shí)間點(diǎn)內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組SD大鼠尾狀核內(nèi)示蹤劑的清除速度均小于對(duì)照組

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組SD大鼠大腦尾狀核區(qū)示蹤劑平均擴(kuò)散速率D*、清除速率k'及t?比較

2.2 兩組大鼠尾狀核區(qū)示蹤劑各時(shí)間點(diǎn)擴(kuò)散分布體積比較 測量0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組SD大鼠尾狀核示蹤劑分布的像素加權(quán)體積變化（圖2），可見注射造影劑后由第1個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)測量開始，隨著時(shí)間的延長，兩組SD大鼠的加權(quán)像素體積呈下降、減小趨勢(shì)，對(duì)照組SD大鼠的示蹤劑清除速率明顯高于實(shí)驗(yàn)組SD大鼠，根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)擬合曲線得出實(shí)驗(yàn)組示蹤劑清除半衰期時(shí)間較對(duì)照組延長。

2.3 病理結(jié)果 兩組行HE染色觀察神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)纖維數(shù)量的變化，可見實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在相同倍數(shù)、近似腦切片層面的視野內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量減少，并在高倍鏡視野下觀察到血管壁結(jié)構(gòu)的變化（圖3）。

3 討論

腦ECS是神經(jīng)細(xì)胞與血液之間最重要的物質(zhì)交換通道。正常腦組織中ECS的平均容積分?jǐn)?shù)超過20%[6]，遠(yuǎn)高于腦微血管占全腦容積的比例（＜3%）；ISF在腦間質(zhì)內(nèi)的流動(dòng)同樣受到ECS形態(tài)改變的影響，在病理情況下，如神經(jīng)細(xì)胞水腫、細(xì)胞密度增加，均可以引起ECS結(jié)構(gòu)異常，使空間內(nèi)紆曲度增加，造成ISF在腦間質(zhì)內(nèi)的流動(dòng)速率下降[7-8]，從而導(dǎo)致清除速率減慢。本實(shí)驗(yàn)研究測得兩組大鼠尾狀核示蹤劑擴(kuò)散速率D*并無明顯差異，這可能是由于神經(jīng)細(xì)胞退行性變導(dǎo)致的ISF流動(dòng)改變尚不能引起其內(nèi)水分子的擴(kuò)散速度異常，但老年SD大鼠的ISF清除速率較成年SD大鼠明顯下降，而示蹤劑Gd-DTPA幾乎不被細(xì)胞吸收，并且能夠縮短周圍水分子的T1WI弛豫時(shí)間，因此提示ISF在清除示蹤劑的過程中，間接反映出示蹤劑所在ISF的流動(dòng)及代謝特征，老年組由于ECS的異常改變導(dǎo)致示蹤劑清除速率下降。

在生理?xiàng)l件下，Zador等[9]的微纖維熒光光學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在不同腦區(qū)各ECS內(nèi)的ISF流速也不同，故本實(shí)驗(yàn)將示蹤劑注射及測量位點(diǎn)定位于同一區(qū)域，避免因生理狀態(tài)下不同腦區(qū)內(nèi)ISF流速不同導(dǎo)致的測量誤差。在病理情況下，局部區(qū)域的ISF流速及內(nèi)部所含物質(zhì)也會(huì)由于ECS結(jié)構(gòu)的改變而出現(xiàn)明顯的變化，多種老年性神經(jīng)系統(tǒng)疾病均因ISF清除率降低導(dǎo)致腦組織內(nèi)神經(jīng)毒性蛋白增多所致，如阿爾茨海默病、帕金森病[10]等；在上述研究對(duì)ISF來源的分析假說來看，ISF的循環(huán)一方面通過血管旁途徑與腦脊液相互溝通，另一方面通過白質(zhì)束進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，最后經(jīng)腦靜脈吸收回流入血；Weller等[11]的研究證實(shí)了血管周圍間隙作為示蹤劑的分布通路具有一定的方向性。Geer等[12]通過向大鼠腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射相對(duì)大劑量（20 μl）含示蹤劑的人工腦脊液，發(fā)現(xiàn)兩種示蹤劑在腦內(nèi)的運(yùn)動(dòng)均具有各向異性，沿白質(zhì)纖維束方向運(yùn)動(dòng)距離更遠(yuǎn)，而這兩種不同分子量的示蹤劑分布范圍相同。上述研究表明，血管周圍間隙和神經(jīng)軸索是腦內(nèi)分子運(yùn)動(dòng)的優(yōu)勢(shì)通路。而ISF經(jīng)血管旁途徑循環(huán)的動(dòng)力又是來自于血管的搏動(dòng)[13]，但從血管的幾何形態(tài)、機(jī)械動(dòng)能、纖維彈性的觀察均顯示人類腦血管的功能減退與衰老相關(guān)，血管壁變薄、彈性蛋白減少導(dǎo)致血管搏動(dòng)力下降及微血管數(shù)量減少，萎縮的盤狀血管比例增多，血管曲度增加，基底膜增厚，外膜細(xì)胞壞變和管腔扭曲等，均導(dǎo)致ISF與腦脊液間循環(huán)速度減慢[14-15]，這種循環(huán)過程并不是單一的依靠水分子擴(kuò)散作用實(shí)現(xiàn)的，而是通過液體流動(dòng)（bulk flow）作用完成的，本實(shí)驗(yàn)中對(duì)大鼠腦切片進(jìn)行HE染色后發(fā)現(xiàn)，所觀察到的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量未見明顯變化，但實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)纖維較對(duì)照組稀疏，視野內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量減少，血管壁變薄，細(xì)節(jié)結(jié)構(gòu)顯示明顯低于對(duì)照組，這與以往研究觀察得出的血管退變?cè)斐蒊SF流速下降的結(jié)果一致，并且也可能是導(dǎo)致ISF清除速率下降的原因之一，而血管數(shù)量下降及血管壁異常改變又使得周圍腦組織細(xì)胞變性、脫失及代謝異常[16-17]。Liu等[18]的研究中，穿刺同一阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)鼠小腦延髓區(qū)CSF發(fā)現(xiàn)Aβ明顯升高。Aβ沉積一方面造成ISF所伴行的動(dòng)脈血管和毛細(xì)血管受損，而受損的血管又會(huì)加劇代謝產(chǎn)物的沉積，導(dǎo)致ISF的清除下降[19]。

圖2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組SD大鼠尾狀核區(qū)示蹤劑各時(shí)間點(diǎn)擴(kuò)散分布體積變化

圖3 對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組HE染色病理切片。A、B為對(duì)照組，C、D為實(shí)驗(yàn)組，兩組HE染色觀察神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量未見明顯變化，但實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)纖維較對(duì)照組稀疏（D、B），視野內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量減少，血管壁結(jié)構(gòu)失常（A、C：×100；B、D：×200）

另外，ISF的清除還依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白（AQP4）含量，極化的AQP4的表達(dá)主要分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞與血管壁周足的連接處，是血管旁通路水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Iliff等[20]通過免疫熒光染色研究ISF經(jīng)血管旁途徑的流出通路發(fā)現(xiàn)，隨著腦衰老的發(fā)展，血管周圍組織表達(dá)的AQP4明顯減少，使得ISF清除減慢，這與本實(shí)驗(yàn)觀察并測量對(duì)比得出的結(jié)果一致，而滯留的ISF又會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)毒性產(chǎn)物蓄積，引起一系列病理性改變。

本實(shí)驗(yàn)的不足之處在于未將幼年大鼠納入設(shè)計(jì)，對(duì)整個(gè)腦發(fā)育過程的ISF流動(dòng)特征把握不充分，以及對(duì)各組間血管結(jié)構(gòu)的具體觀察欠細(xì)致；此外，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)AQP4含量的檢測也有待在后續(xù)研究中進(jìn)一步觀察并加以補(bǔ)充完善。

總之，ISF的清除是一個(gè)復(fù)雜的綜合過程，在腦發(fā)育及衰老過程中受到多種因素的影響，老年腦組織由于神經(jīng)、血管退化等多因素綜合引起ISF代謝降低，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)既往研究通過腦間質(zhì)途徑給藥方法[5]觀察老年SD大鼠腦與正常成年SD大鼠腦內(nèi)MR示蹤劑的擴(kuò)散及清除特征，連續(xù)動(dòng)態(tài)地記錄、測量老年SD大鼠ISF內(nèi)示蹤劑的清除速率較成年組明顯降低，并通過病理切片進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)老年SD大鼠發(fā)生血管數(shù)目及形態(tài)的異常改變，也與以往對(duì)血管退變影響ISF運(yùn)轉(zhuǎn)動(dòng)力的研究結(jié)果相符。

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（本文編輯 張春輝）

MR Tracer Diffusion in Cerebral Interstitial Fluid of Elderly SD Rats

Purpose With the progression of brain tissue aging, the transport and drainage characteristics of metabolites and secretory products for neurons in extracellular space occurs irreversible change. This paper aims to investigate and quantify MR tracer diffusion characteristics in cerebral interstitial fluid of elderly SD rats. Materials and Methods MR contrast agent Gd-DTPA was injected into the caudate nucleus of two groups of rats including 8 in experimental group (15-17 month old) and 15 in control group (7-10 month old). MR scan was performed at 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h and 4 h to observe the dynamic distribution in the caudate and measure the diffusion and clearance rate. Results There was no statistically significant difference in diffusion rate and D* between control group with (3.32±0.70)×10-4mm2/s and experimental group with (3.25±0.46)×10-4mm2/s (t=1.739, P＞0.05). The clearance rate k' was significantly different between control group (0.62±0.12)×10-4/s and experimental group (0.29±0.08)×10-4/s (t=11.602, P＜0.05). Conclusion The degeneration of aging brain tissue changes the composition of extracellular space resulting in decreased speed of ISF clearance. This may cause accumulation of metabolites which eventually triggers a variety of age-related diseases.

Magnetic resonance imaging; Extracellular space; Interstitial fluid; Contrast media; Metabolic clearance rate; Aging; Models, animal; Rats, Sprague-Dawley

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.06.003

韓鴻賓

Department of Radiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

Address Correspondence to: HAN Hongbin

E-mail: hanhongbin@bjmu.edu.cn

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81171080）。

R-33；R445.2

2015-02-06

修回日期：2015-05-10

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2015年 第23卷 第6期：409-412

Chinese Journal of Medical Imaging

2015 Volume 23(6): 409-412