術前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及預后的相關性評價

劉萍 郭志 劉文欣 王營 佟麗娜 倪虹

·臨床研究與應用·

術前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及預后的相關性評價

劉萍①郭志①劉文欣②王營①佟麗娜①倪虹①

目的：探討術前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及預后的相關性。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2008年1月至2010年5月143例漿液性卵巢癌患者的術前血漿D-二聚體水平，并依據(jù)血漿D-二聚體正常水平分為血漿D-二聚體水平（≤0.3 mg/L）正常組（100例）和血漿D-二聚體水平（＞0.3 mg/L）升高組（43例），比較血漿D-二聚體不同水平與臨床病理因素、化療療效及預后的相關性。結果：血漿D-二聚體水平與FIGO分期、殘余病灶大小、惡性腹水、術前CA125水平及新輔助化療密切相關?；熀笱獫{D-二聚體水平升高組的完全緩解率34.88%（15/43）明顯低于血漿D-二聚體正常組73.00%（73/100），兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。血漿D-二聚體水平升高組的無進展生存率與總生存率明顯低于血漿D-二聚體正常組（25.58%vs.50.00%與32.56%vs.65.00%），兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Cox多因素分析顯示血漿D-二聚體水平是患者預后的獨立預測因素。結論：術前血漿D-二聚體水平可作為有效預測漿液性卵巢癌一線化療療效及預后的生物學指標。

D-二聚體 漿液性卵巢癌 化療療效 預后

上皮性卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，死亡率居婦科腫瘤之首［1］。上皮性卵巢癌中最常見的病理類型是漿液性卵巢癌，起病隱匿，大多數(shù)患者確診時已為晚期并伴有盆腔或腹腔的廣泛轉移［2］。雖然腫瘤減滅術與以鉑類為基礎的聯(lián)合化療有較高的緩解率，但晚期漿液性卵巢癌的預后仍然較差，其中大部分患者可出現(xiàn)復發(fā)及鉑類耐藥［3］。臨床上患者對鉑類藥物的反應，對判斷預后及對二線化療藥物的選擇具有重要的意義。

惡性腫瘤患者常伴有凝血功能的紊亂，主要表現(xiàn)為外周血呈高凝狀態(tài)［4］。血漿D-二聚體是纖維蛋白原的降解產(chǎn)物，也是凝血系統(tǒng)激活的一個信號。晚期卵巢癌常伴有術前血漿D-二聚體水平的升高，但術前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效是否具有相關性，相關報道較少。因此，本研究評價術前血漿D-二聚體水平對漿液性卵巢癌一線化療療效的預測價值，進一步揭示其臨床意義，并為漿液性卵巢癌病情進展、療效觀察及預后提供有效的參考指標。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2010年5月143例天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院就診并經(jīng)病理確診的漿液性卵巢癌患者。本研究的納入標準：均為病例資料完整的首診患者，即此前未接受過任何治療；所有漿液性卵巢癌患者在治療過程中以手術治療（腫瘤細胞減滅術）和以鉑類為基礎的聯(lián)合化療為主。排除標準：合并其他惡性腫瘤、感染或其他炎性反應、終末期肝腎功能不全者，具有明確體征的心血管、血栓、出血性疾病或外周血管疾病者，長期口服或腸外應用抗凝藥物者?；颊吣挲g為24～73歲，平均年齡52歲。

1.2 方法

1.2.1 D-二聚體的測定 所有患者于治療前1周內抽取清晨空腹時肘靜脈血2～3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血漿。血漿D-二聚體水平的測定使用購自挪威耐科明公司的多功能全定量金標檢測儀（Nycocard ReaderⅡ測定儀），其測定原理為免疫滲濾法，正常值為0.1～0.3 mg/L。依據(jù)血漿D-二聚體正常水平將143例漿液性卵巢癌患者分為血漿D-二聚體水平（≤0.3 mg/L）正常組100例和血漿D-二聚體水平（＞0.3 mg/L）升高組43例。

1.2.2 療效評定 化療療效依據(jù)RESCIT實體瘤療效評估標準和GCIG（gynecologic cancer intergroup）卵巢癌CA125療效評價標準［5］：完全緩解（complete re?sponse，CR）為原發(fā)及所有轉移病灶完全消失，CA125降至正常，且維持4周以上；非完全緩解（non-com?plete response，N-CR）為未達到CR標準。以CT或MRI為判斷療效依據(jù)。

1.2.3 隨訪 隨訪時間為5～85個月，中位隨訪時間為49個月。無進展生存期（progression-free survival，PFS）是指從首次治療時間開始至疾病復發(fā)、轉移或由疾病進展導致患者死亡的時間，總生存期（overall survival，OS）是指從首次治療時間開始至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析評價血漿D-二聚體是否為影響卵巢癌患者化療療效的獨立危險因素。漿液性卵巢癌患者預后的相關因素采用Ka?plan-Meier單因素生存分析和Cox風險比例模型多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血漿D-二聚體水平與臨床特征關系

143例漿液性卵巢癌患者中血漿D-二聚體水平升高者占30.07%（43/143）。血漿D-二聚體水平與FIGO分期（P=0.011），殘余病灶大?。≒=0.013），惡性腹水（P=0.032），術前CA125水平（P=0.018）及新輔助化療（P=0.023）密切相關（表1）。

表1 143例漿液性卵巢癌患者術前血漿D-二聚體水平與臨床病理特征的關系Table 1 Association between preoperative plasmic D-dimer levels and clinicopathological features of patients with serous ovarian cancer（n=143）

2.2 血漿D-二聚體水平與化療療效

143例患者經(jīng)TP方案化療后達到CR為61.54%（88/143），PR為8.39%（12/143），SD為6.29%（9/143），PD為23.78%（34/143）。行患者術前血漿D-二聚體水平與化療療效分析，結果顯示血漿D-二聚體水平正常組的完全緩解率73.00%（73/100）明顯高于升高組的34.88%（15/43），兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。進一步行患者臨床病理特征與化療療效分析，結果顯示一線化療療效與FIGO分期、病理分級、淋巴結轉移、殘余病灶、惡性腹水、術前CA125水平、新輔助化療、術前血小板水平相關（P＜0.05，表2）。對其行多因素Logistic逐步回歸分析顯示，術前血漿D-二聚體水平（OR為3.920，95%CI為1.519～10.122，P=0.005）與殘余病灶大小（OR為7.550，95%CI為2.451～23.255，P＜0.001）是一線化療療效的獨立預測因素。

表2 化療療效與臨床病理特征的關系Table 2 Association between chemotherapeutic response and clinico?pathological characteristics

2.3 血漿D-二聚體水平與患者預后的關系

血漿D-二聚體水平升高組的無進展生存率和總生存率分別為25.58%和32.56%，血漿D-二聚體水平正常組分別為50.00%和65.00%。Kaplan-Meier生存分析表明，患者術前血漿D-二聚體升高組較正常組無進展生存率及總體生存率低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖1）。

圖1 血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌預后關系Figure 1 Relationship between plasmic D-dimer levels and prognosis of serous ovarian cancer cases

對漿液性卵巢癌患者預后相關的其他臨床病理因素進行單因素分析，結果表明FIGO分期、病理分級、淋巴結轉移、殘余病灶、惡性腹水、術前CA125水平、新輔助化療為患者無進展生存期及總生存期的影響因素（P＜0.05）。此外，與凝血相關的其他指標，如血漿纖維蛋白原、血小板也是患者預后的影響因素（P＜0.05）。進一步行Cox多因素分析顯示，除殘余病灶外，F(xiàn)IGO分期（P=0.018）也為漿液性卵巢癌患者無進展生存的獨立影響因子；血漿D-二聚體水平（P=0.016）為患者總生存的獨立預后影響因子（表3）。

表3 血漿D-二聚體水平與預后關系的Cox多因素分析Table 3 Cox multivariate analysis of plasmic D-dimer levels and prognosis

3 討論

惡性腫瘤尤其是晚期患者常表現(xiàn)出凝血功能異常，有研究表明約50%癌癥患者和90%腫瘤轉移性患者可發(fā)生凝血機制異常［6］。惡性腫瘤所誘導的高凝狀態(tài)和纖維蛋白的形成有利于腫瘤的血管再生、浸潤和轉移；惡性腫瘤細胞基質中的穩(wěn)定骨架是由交聯(lián)纖維蛋白構成，可進一步促進惡性腫瘤血管內皮細胞的生成，并為腫瘤細胞的遷移創(chuàng)造有利條件［7-8］。通過檢測血漿D-二聚體水平可反映腫瘤相關的纖維蛋白原的降解。

血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平的升高標志著機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活。近年來越來越多的研究表明，惡性腫瘤患者均有不同程度的血漿D-二聚體水平的升高，其水平與惡性腫瘤的分期、轉移、臨床進展和預后密切相關［9-11］；并有研究表明，血漿D-二聚體水平可預測患者對化療的反應，且血漿D-二聚體水平升高者的化療療效相對較差［12］。在此基礎上，本研究提出術前血漿D-二聚體水平有提示漿液性卵巢癌患者的預后和治療效果。

本研究回顧性分析143例漿液性卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)，術前血漿D-二聚體水平與腫瘤分期、殘余病灶大小密切相關，該結果與Man等［13］研究結果一致。有研究報道，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的血漿D-二聚體水平高于Ⅰ～Ⅱ期者，提示卵巢癌患者凝血及纖溶功能障礙隨病情發(fā)展呈現(xiàn)加重的趨勢，并且還發(fā)現(xiàn)術前血漿D-二聚體水平與術后殘余病灶大小密切相關，這對評估患者手術風險具有十分重要的參考價值［14］。另外，在卵巢癌中血漿D-二聚體水平高表達的患者預后較差［13］。本研究也發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平升高組的總生存率明顯低于血漿D-二聚體水平正常組，Cox風險比例模型多因素分析結果顯示術前血漿D-二聚體水平仍是漿液性卵巢癌患者獨立的預后影響因子，明顯優(yōu)于CA125對預后評估的價值。因此，術前血漿D-二聚體水平的升高與疾病進展和不良預后顯著相關，對判斷患者病情及預后有一定的臨床意義。

惡性腫瘤患者易合并凝血機制紊亂，而凝血-纖溶異常在腫瘤的生長和擴散中起重要作用，其機制較為復雜。主要包括：1）組織因子被認為是癌癥主要的促凝物質，其與腫瘤細胞的轉移擴散、腫瘤生長和腫瘤血管生成密切相關［7］。2）纖維蛋白的形成可進一步促進惡性腫瘤血管內皮細胞的生成，為腫瘤細胞遷移、擴散創(chuàng)造有利條件；纖維蛋白又可保護腫瘤細胞免受自然殺傷細胞介導的免疫攻擊，在腫瘤轉移過程中起重要抑制免疫監(jiān)視的作用［14］。3）凝血酶通過PAR-1介導的血小板的活化，可誘導腫瘤細胞對血小板的黏附，促使循環(huán)系統(tǒng)中腫瘤細胞周圍血凝塊的形成，從而保護腫瘤細胞免受免疫細胞的攻擊［15］。血漿D-二聚體水平作為反映體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的標志，可對預測腫瘤患者疾病進展及預后有一定的指導意義。

Inanc等［12］研究結果顯示，在轉移性結直腸癌患者中，血漿D-二聚體水平高表達者的化療效果相對較差。本研究的漿液性卵巢癌患者的術前血漿D-二聚體水平與化療療效也有相關性，血漿D-二聚體水平升高組化療的完全緩解率為34.88%，明顯低于血漿D-二聚體水平正常組的73.00%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。但值得注意的是，行Logistic逐步回歸分析后顯示，術前血漿D-二聚體水平仍是一線化療療效的獨立預測因素，可能歸因于血漿D-二聚體水平與腫瘤生成、轉移、進展有密切相關性，但其機制與意義仍需進一步探討。

綜上所述，血液高凝狀態(tài)是促進腫瘤生長和轉移的重要條件。血漿D-二聚體水平作為反映體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的重要標志，可有效預測漿液性卵巢癌患者一線化療療效及預后，并對卵巢癌的診斷及治療有著重要的臨床價值。

[1] Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2] Feigenberg T,Clarke B,Virtanen C,et al.Molecular profiling and clinical outcome of high-grade serous ovarian cancer presenting with low-versus high-volume ascites[J].Biomed Res Int,2014,2014: 367103.

[3] Alkema NG,Tomar T,van der Zee AG,et al.Checkpoint kinase 2 (Chk2)supports sensitivity to platinum-based treatment in high grade serous ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2014,133(3):591-598.

[4] Donati MB,Lorenzet R.Thrombosis and cancer:40 years of re?search[J].Thromb Res,2012,129(3):348-352.

[5] Vergote I,Rustin GJ,Eisenhauer EA,et al.Re:new guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[ovarian can?cer].Gynecologic Cancer Intergroup[J].J Natl Cancer Inst,2000, 92(18):1534-1535.

[6] Beer JH,Haeberli A,Vogt A,et al.Coagulation markers predict survival in cancer patients[J].Thromb Haemost,2002,88(5):745-749.

[7] Kasthuri RS,Taubman MB,Mackman N.Role of tissue factor in cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(29):4834-4838.

[8] ünlü B,Versteeg HH.Effects of tumor-expressed coagulation factors on cancer progression and venous thrombosis:is there a key factor[J]?Thromb Res,2014,133(Suppl 2):S76-84.

[9] Diao D,Wang Z,Cheng Y,et al.D-dimer:not just an indicator of venous thrombosis but a predictor of asymptomatic hematoge?nous metastasis in gastric cancer patients[J].PLoS One,2014,9(7): e101125.

[10]Diao D,Zhu K,Wang Z,et al.Prognostic value of the D-dimer test in oesophageal cancer during the perioperative period[J].J Surg Oncol,2013,108(1):34-41.

[11]Mego M,Karaba M,Minarik G,et al.Relationship between circu?lating tumor cells,blood coagulation,and urokinase-plasmino?gen-activator system in early breast cancer patients[J].Breast J, 2015,21(2):155-160.

[12]Inanc M,Er O,Karaca H,et al.D-dimer is a marker of response to chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J BUON,2013,18(2):391-397.

[13]Man YN,Wang YN,Hao J,et al.Pretreatment plasma D-dimer, fibrinogen,and platelet levels significantly impact prognosis in pa?tients with epithelial ovarian cancer independently of venous thromboembolism[J].Int J Gynecol Cancer,2015,25(1):24-32.

[14]Palumbo JS,Talmage KE,Massari JV,et al.Tumor cell-associat?ed tissue factor and circulating hemostatic factors cooperate to in?crease metastatic potential through natural killer cell-dependent and-independent mechanisms[J].Blood,2007,110(1):133-141.

[15]Palumbo JS,Talmage KE,Massari JV,et al.Platelets and fibrin (ogen)increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells[J].Blood,2005,105(1): 178-185.

（2015-06-23收稿）

（2015-08-26修回）

Preoperative plasmic D-dimer levels predict the response to firstline chemotherapy and the prognosis of serous ovarian cancer

Objective:To investigate the correlation of plasma D-dimer levels with the response to first-line chemotherapy and the prognosis of patients with serous ovarian cancer(SOC).Methods:The preoperative plasmic D-dimer levels of 143 patients with primary SOC were retrospectively evaluated.The patients were admitted to Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2008 and May 2010.The patients were divided into two groups on the basis of plasmic D-dimer levels.Group A consisted of 100 patients with a normal plasmic D-dimer level of≤0.3 mg/L.Group B included 43 patients with an increased plasmic D-dimer level of＞0.3 mg/L.The correlations of the different plasmic D-dimer levels with clinicopathological features,therapeutic effects,and survival outcomes were further analyzed.Results:The plasmic D-dimer levels were positively correlated with the staging of the Federation of International Gynecology and Obstetrics,residual tumor size,presence of malignant ascites,preoperative serum CA125 level,and neoadjuvant chemotherapy.Group B exhibited a significantly lower(P＜0.001)complete response(CR)rate of 34.88%(15/43)than group A,which yielded a CR rate of 73.00%(73/100).The progression-free survival and overall survival rates of group B were significantly lower than those of group A(25.58%vs.50.00%and 32.56%vs.65.00%；P＜0.05).Multivariate analysis revealed that the plasmic D-dimer level is an independent prognostic factor associated with unfavorable prognosis.Conclusion:Increased preoperative plasmic D-dimer levels may be a potential biomarker of weak responses to first-line chemotherapy and poor clinical outcomes in patients with SOC.

D-dimer,serous ovarian cancer,chemotherapeutic sensitivity,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.664

①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院介入治療腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②婦科腫瘤科

倪虹 tjhy227@sina.com

劉萍 專業(yè)方向為腫瘤的微創(chuàng)治療及腫瘤耐藥相關臨床與基礎研究。

E-mail：lping227@126.com