直腸癌治療進(jìn)展

劉　超，朱耀明

直腸癌治療進(jìn)展

劉超，朱耀明

手術(shù)技巧的改進(jìn)和新輔助治療方案的引進(jìn)使直腸癌的局部控制得到顯著改善，但仍沒(méi)有充分解決直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的問(wèn)題。強(qiáng)化新輔助治療是通過(guò)在放化療開(kāi)始之前或等待手術(shù)期間的化學(xué)療法(可以加入靶向藥物)，為患者提供改善總體生存期的可能。未來(lái)，分子遺傳學(xué)標(biāo)志物及創(chuàng)新的成像技術(shù)，將提供更好的治療方案。通過(guò)不斷的努力，未來(lái)將建立可切除直腸癌理想的個(gè)體化治療方案。

直腸癌；手術(shù)方式；放射療法；化療

在過(guò)去幾十年，直腸癌的治療取得了顯著的進(jìn)步。曾經(jīng)被認(rèn)為是不治之癥，而今與治療相關(guān)的死亡率已經(jīng)下降到不足5%[1]。近期腫瘤預(yù)后觀察的結(jié)果顯示，直腸癌的長(zhǎng)期生存率要好于結(jié)腸癌[2]。這可能得益于手術(shù)技巧的重視以及手術(shù)前后綜合治療方案的完善。然而，新輔助治療存在不確定因素，如手術(shù)技術(shù)以及輔助治療方式的選擇等。本文重點(diǎn)介紹治療過(guò)程中幾個(gè)公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)，提出一些不明確或有爭(zhēng)議的問(wèn)題，及一些重要的臨床研究方向，期待未來(lái)得以解決。

1　分期

直腸癌分期的目的是制定局部治療的方案，判定全身轉(zhuǎn)移情況，識(shí)別高危復(fù)發(fā)患者及判定預(yù)后。一般的分期方法包括癌胚抗原（carcinoembryonic Antigen，CEA）的測(cè)定和胸腹CT掃描，骨掃描。局部分期方法主要包括超聲內(nèi)鏡和MRI。超聲內(nèi)鏡是現(xiàn)有低廉的能對(duì)早期癌癥準(zhǔn)確局部分期的方法。超聲內(nèi)鏡對(duì)T1和T2期腫瘤的敏感性和特異性分別＞90%和85%，對(duì)直腸系膜淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確率達(dá)70%～80%[3]。

薄層、T2加權(quán)MRI對(duì)骨盆軟組織有較好的分辨率。歐洲多中心研究組通過(guò)比對(duì)影像學(xué)資料和手術(shù)切除標(biāo)本的病理組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MRI具有判斷浸潤(rùn)層次的能力。通過(guò)對(duì)295例患者的分析，發(fā)現(xiàn)MRI獲得的浸潤(rùn)深度與病理組織學(xué)獲得的平均差異僅僅為0.05 mm（95%可信區(qū)間0.4～0.49）。對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)精度可達(dá)到85%[4]。

2　外科治療

在過(guò)去幾年，直腸癌局部復(fù)發(fā)率顯著降低，首先是得益于外科技術(shù)的進(jìn)步。全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）的基本原則有二：第一，直腸系膜筋膜臟層與壁層之間的銳性剝離；第二，盆底中低位直腸癌的全直腸系膜切除。有研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端腸管切除距腫瘤邊緣小于1 cm仍然安全，結(jié)合新的手術(shù)策略，如經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除直腸后行結(jié)腸肛管吻合術(shù)，致保肛手術(shù)率明顯增加。低位直腸癌進(jìn)行直腸切除，局部復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于中高位直腸癌。事實(shí)上，當(dāng)直腸系膜被解剖至盆底，不可避免地會(huì)非常接近位于齒狀線附近的腫瘤，那里的直腸系膜非常薄，完整切除有很大困難。來(lái)自荷蘭的直腸癌研究表明，相比于直腸前切除，腹會(huì)陰聯(lián)合切除有更高的切緣復(fù)發(fā)率（26.5%與12.6%,P＜0.001），以及更低的生存率[5]。在直腸癌中，保存完好的直腸系膜是至關(guān)重要的。對(duì)于大多數(shù)低位腫瘤的患者，如何避免永久性結(jié)腸造口是一個(gè)問(wèn)題。長(zhǎng)期新輔助放化療后腫瘤縮小的情況下，可允許保留肛門(mén)括約肌。與此同時(shí)，括約肌間切除術(shù)、結(jié)腸脫出、結(jié)腸肛管吻合術(shù)的技術(shù)已經(jīng)得以普及。

3　新輔助放療和綜合治療

手術(shù)治療結(jié)合術(shù)前或術(shù)后放療，使得晚期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率顯著下降。最近公布的一項(xiàng)meta分析顯示，術(shù)前放療減少46%局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.000 01），術(shù)后放療則減少37%（P=0.002）。然而，總生存期則只有輕微改善（63%與62%，P=0.04）。從理論角度來(lái)看，術(shù)前放療對(duì)比于術(shù)后放療有幾大優(yōu)勢(shì)：（1）在外科不干擾的情況下，放療效果更好。（2）只有術(shù)前可達(dá)到降期和減瘤的效果。（3）術(shù)后放療可能受到術(shù)后依從性問(wèn)題的阻礙，并且可能增加小腸的輻射損傷。一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的直腸癌試驗(yàn)論證了術(shù)前放化療的優(yōu)勢(shì)，指出術(shù)前放療可以降低局部復(fù)發(fā)率，而且毒性更小，但總生存率無(wú)明顯差異[6]。來(lái)自荷蘭的隨機(jī)試驗(yàn)表明，直腸癌術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)短期放療是有效的，局部復(fù)發(fā)率顯著降低（術(shù)前放療加手術(shù)組降至5%，單純手術(shù)組為11%，P＜0.0001）[7]。

有健全的理論觀點(diǎn)支持放化療相結(jié)合：（1）化療藥物可作為放療增敏劑，并提高放療的療效。（2）早期開(kāi)始化療可以減少腫瘤的全身轉(zhuǎn)移。相比于單純放療，術(shù)前放化療能降低局部復(fù)發(fā)率，但治療相關(guān)毒性更明顯。

術(shù)前化療方案中額外加入化療藥物，旨在進(jìn)一步提高病理緩解率，且可能改善整體生存率，推測(cè)是一個(gè)可行的方案。一些III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始結(jié)合奧沙利鉑用于新輔助化療。表1中列舉了幾項(xiàng)術(shù)前放化療方案結(jié)合奧沙利鉑的隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果。可以得出，通過(guò)在新輔助放化療方案中增加奧沙利鉑并沒(méi)有取得更多的病理學(xué)緩解。僅在德國(guó)的cao/ARO/aio-04試驗(yàn)中，加用奧沙利鉑取得了顯著的病理學(xué)緩解[8]。

表1　術(shù)前放化療方案結(jié)合奧沙利鉑的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果

新輔助放療中靶向藥物的使用是，在術(shù)前放療中結(jié)合使用已獲準(zhǔn)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中使用的靶向藥物如西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐單抗。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9]。幾個(gè)參數(shù)表明，放療（radiotherapy，RT）和EGFR抑制劑之間存在協(xié)同效應(yīng)。（1）在腫瘤細(xì)胞中，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶活性增加可以對(duì)抗RT，在體外加入外源性的EGF可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抗輻射。（2）在直腸癌患者中，EGFR表達(dá)水平的升高是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素。大量的I/II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究了術(shù)前放療與西妥昔單抗的結(jié)合，初步結(jié)果顯示，病理變化沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果[10]。但有趣的是，KRAS基因突變是EGFR抑制劑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一個(gè)不良預(yù)后標(biāo)志物，這種基因突變?cè)谥蹦c癌中減少，提示術(shù)前放療與西妥昔單抗的結(jié)合可能有效[11]。

4　新的化療策略

無(wú)數(shù)的新輔助放療試驗(yàn)得出一致的結(jié)論是，并沒(méi)有在提高總生存期上取得顯著進(jìn)展。因此，研究策略轉(zhuǎn)向在早期治療中提供更有效的全身治療。這些策略包括誘導(dǎo)化療后行適形放射治療（conformal radiation therapy,CRT）和CRT后手術(shù)等待期內(nèi)行鞏固化療?，F(xiàn)有幾個(gè)II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)得出了新輔助化療后再進(jìn)行放化療的結(jié)果（表2）。雖然生存數(shù)據(jù)顯得很有前景，但兩個(gè)比較CRT與新輔助化療后CRT的隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)，未證明能提高病理學(xué)緩解率和R0切除率[12]。

表2　新輔助化療后放化療在進(jìn)展期直腸癌中的表現(xiàn)

另一種方法是，在手術(shù)等待期間行“鞏固”化療。Habr-Gama等人得出的初步數(shù)據(jù)，在直腸癌患者中，先給予54 Gy的RT和5-FU，隨后行3個(gè)周期的5-FU化療，臨床療效在CRT完成的10周后評(píng)估。14/29（48%）的患者被發(fā)現(xiàn)有完整的臨床反應(yīng)，另外有17%進(jìn)行了局部切除達(dá)到T0期。Garcia-Aguilar等[13]在非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)中，將5-FU為主的新輔助CRT和另一種治療方案（CRT4周后有臨床反應(yīng)的患者中加入兩個(gè)周期的FOLFOX方案）相對(duì)比，發(fā)現(xiàn)后者的病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）率更高（25%vs 18%）。

目前，還不清楚接受了新輔助化療聯(lián)合治療的患者如何選擇輔助化療。最近一份Meta分析表明，直腸癌根治性切除后，以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療有顯著效果：總體生存率(HR=0.83,95%CI:0.76～0.91)，無(wú)瘤生存率(HR=0.75,95% CI:0.68～0.83)[14]。EORTC 22921試驗(yàn)分析表明，無(wú)論是否行術(shù)前RT或CRT，輔助化療顯著提高T0～2患者的生存率（但不是T3～4）。

5　放射技術(shù)的革新

在過(guò)去幾年的直腸癌放射生物學(xué)中，獲得的經(jīng)驗(yàn)是，至少需要30 Gy的生物有效劑量（biological effective dose，BED）能夠降低局部復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)代放療能取得的病理完全緩解率為10%～15%。技術(shù)人員正通過(guò)努力增加目標(biāo)組織的放射精確性，以提高放療的治療效果。高度適形技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、調(diào)強(qiáng)弧形治療（intensity modulated arc therapy，IMAT）及斷層放療，通過(guò)限制小腸所受的放射劑量使胃腸道毒性顯著降低[15]。腸腔內(nèi)放療與外照射放療相結(jié)合，可能徹底消除早期（T1N0和T2N0）直腸腫瘤，可明顯提高pCR率和保肛率。最近一種新的機(jī)器問(wèn)世了（Papillon 50，阿麗亞娜醫(yī)療系統(tǒng)，英國(guó)）。一些國(guó)際性的試驗(yàn)（接觸式內(nèi)鏡下顯微手術(shù)，CONTEM1-3）最近開(kāi)始在T1、T2、或早期T3的直腸腫瘤患者中使用接觸式RT與肛門(mén)顯微手術(shù)、CRT或標(biāo)準(zhǔn)的TME術(shù)式組合，探討新型放療技術(shù)的療效[16]。

6　直腸癌局部切除的可行性

放化療聯(lián)合局部切除或者甚至不做進(jìn)一步手術(shù)的治療方案，正在反復(fù)審議。不過(guò)，要使器官保留的概念得到廣泛接受，存在幾個(gè)主要障礙。首先，極少的直腸腺癌對(duì)放射敏感，且臨床放療的病理緩解率往往比離體試驗(yàn)更低。其次，CRT后臨床、內(nèi)鏡及影像學(xué)分期是極其不可靠的，甚至CRT后的組織活檢很難分辨腫瘤和直腸系膜的界限。因此，手術(shù)切除對(duì)放化療后有明顯臨床緩解的患者是不可或缺的方法。在荷蘭，一項(xiàng)試驗(yàn)將研究新輔助CRT后對(duì)臨床分期T1～3N0且距肛緣小于10 cm的患者行經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡顯微手術(shù)[17]，來(lái)自法國(guó)的試驗(yàn)（NCT00427375）將把直徑4 cm或小于4 cm的直腸癌患者施行新輔助CRT。經(jīng)過(guò)6～8周的等待期，腫瘤降期至2 cm以內(nèi)的患者將行局部切除或行TME。NCT00738790試驗(yàn)將T1～3N0的患者隨機(jī)分組到短程RT（5×5 Gy 1周后加強(qiáng)4 Gy）或CRT 6周后局部切除。顯然，局部切除戰(zhàn)略的調(diào)整將取決于我們使用臨床、分子和成像生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)病理緩解程度的能力。基因表達(dá)分析最近已成功地用于CRT病理反應(yīng)的預(yù)測(cè)。Ghadimi等人利用在德國(guó)CAO/ARO/AIO-94試驗(yàn)期間獲得的cDNA材料，發(fā)現(xiàn)有54個(gè)標(biāo)記基因能夠正確的預(yù)測(cè)83%的患者病理反應(yīng)。在直腸癌中，應(yīng)答CRT的幾個(gè)分子、基因、染色體的生物標(biāo)志物已經(jīng)確定，且這些生物標(biāo)志物越來(lái)越多的運(yùn)用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，期待未來(lái)這些標(biāo)志物可以用于臨床[18]。

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（收稿：2015-02-10修回：2015-04-26）

（責(zé)任編輯馬東旺）

R735.3+7

A

1007-6948(2015)04-0422-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.04.030

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；宜昌市中心人民醫(yī)院胃腸外科（宜昌 443003）

朱耀明，E-mail：5407733@qq.com