阿立哌唑和利培酮對精神分裂癥患者自發(fā)腦活動的不同影響

常 鑫 羅 程 侯昌月 陳 琳 陳 曦 賀 輝 段明君 蔣宇超 堯德中

阿立哌唑和利培酮對精神分裂癥患者自發(fā)腦活動的不同影響

常 鑫 羅 程 侯昌月 陳 琳 陳 曦 賀 輝 段明君 蔣宇超 堯德中

目的探究臨床常用抗精神病藥物阿立哌唑和利培酮對精神分裂癥患者自發(fā)性腦活動的不同影響。方法納入就診于成都市第四人民醫(yī)院的長期服用阿立哌唑進行單藥治療的精神分裂癥患者9例，服用利培酮單藥治療的精神分裂癥患者10例，進行靜息態(tài)功能磁共振(fMRI)掃描。分析兩組患者fMRI信號的分數(shù)低頻振幅(fALFF)的組間差異。結(jié)果與阿立哌唑組比較，利培酮組fALFF顯著降低的腦區(qū)有雙側(cè)殼核、嗅皮質(zhì)、尾狀核、眶部額下回和右側(cè)蒼白球;fALFF顯著增高腦區(qū)有左側(cè)顳中回和左側(cè)緣上回(P＜0.05)。結(jié)論阿立哌唑和利培酮會對大腦產(chǎn)生不同影響，差異腦區(qū)符合兩種藥物的不同藥理機制。

阿立哌唑;利培酮;低頻振幅;精神分裂癥

利培酮和阿立哌唑都是目前臨床上治療精神分裂癥常用的非典型抗精神病藥物(Atypical Antipsychotic，AAPS)，對多巴胺(Dopamine，DA)和5－羥色胺(5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT)有很好的親和性。以往研究表明，精神分裂癥陽性癥狀如幻覺、妄想可能與大腦邊緣系統(tǒng)和DA功能亢進有關(guān)，而陰性癥狀可能是投射到額葉及前額葉皮層的DA功能降低的結(jié)果。同時發(fā)現(xiàn)5－HT系統(tǒng)與精神分裂癥的陽性癥狀及抗精神病藥物所致的錐體外系副反應(yīng)(Extra Pyramidal Symptoms，EPS)有密切的聯(lián)系［1］。因此，從第一代抗精神病藥物(FGAs)的單一D2受體拮抗劑作用發(fā)展到以利培酮為代表的第二代抗精神病藥物(SGAs)，在阻斷D2受體的同時還能阻斷5－HT2A受體，相比于FGAs，產(chǎn)生的EPS較少，并對陰性癥狀有一定的療效［2］。到第三代抗精神病藥物(TGA)如阿立哌唑，對D2受體不再表現(xiàn)為單一拮抗作用，它包含D2和5－HT1A受體的部分激動劑，同時對5－HT2A完全拮抗［3－4］，能減少中腦－皮質(zhì)通路和黑質(zhì)紋狀體通路所不需要的D2拮抗作用，使其對陰性癥狀的療效更具優(yōu)越性［5］，因而也極少產(chǎn)生EPS［6］。在臨床上，由于患者對這兩種藥物的耐受性表現(xiàn)出個體差異，所以阿立哌唑和利培酮都是臨床常用的抗精神病藥物。

目前，較多的相關(guān)研究主要從安全性、預(yù)后以及藥理作用的角度對比這兩種藥物，而直接比較長期服用這兩種藥物所產(chǎn)生的腦功能活動差異的研究較少。因此，本研究用靜息態(tài)功能磁共振(fMRI)技術(shù)分析這兩種藥物對腦自發(fā)活動的改變。

1 對象與方法

1.1 對象為2013年7月－2015年2月在成都市第四人民醫(yī)院住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD－10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②病程≥2年;③漢族;④右利手;⑤分別單獨服用阿立哌唑或利培酮進行治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴重軀體疾病、物質(zhì)依賴和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;②MRI檢查無法進行(有金屬植入物，幽閉恐懼癥或處于妊娠期等)或不配合者。共入組19例，其中服用阿立哌唑單藥治療者9例，服用利培酮單藥治療者10例，兩組年齡、性別、受教育年限、病程、PANSS評分在最大程度上進行了匹配。所有對象在了解本研究的目的和流程下簽署知情同意書。本研究通過成都市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查。

1.2 磁共振成像掃描使用電子科技大學(xué)磁共振成像中心GE DISCOVERY MR 750 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道相控陣頭正交線圈(8HRBRAIN)分別對兩組患者進行掃描。在掃描過程中用配套的泡沫墊固定患者頭部，仰臥，被要求閉上雙眼，盡量不作思考。掃描序列包括:①定位像;②T1結(jié)構(gòu)像［采用快速擾相梯度回波(3D FSPGR)序列:層數(shù)= 154，層厚/層間距=1/1mm，翻轉(zhuǎn)角=9°，重建矩陣=256×256，F(xiàn)OV(視野)=25.6×25.6cm2，TR(重復(fù)時間)/TE(回波時間)=5.964/1.976ms］;③靜息態(tài)fMRI像［采用T2平面回波－梯度回波成像(EPI－GRE)序列:層數(shù)=35，層厚/層間距= 4/4.4mm，翻轉(zhuǎn)角=90°，重建矩陣=64×64，F(xiàn)OV (視野)=24cm×24cm，TR(重復(fù)時間)/TE(回波時間)=2000/30ms］，總共8分30秒。所有掃描均在同一臺機器上采用相同掃描參數(shù)完成。

1.3 數(shù)據(jù)處理使用SPM8軟件(http://www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm)進行圖像預(yù)處理。因機器穩(wěn)定性和被試適應(yīng)環(huán)境，剔除前5個時間點，保留靜息態(tài)時間序列250個時間點的數(shù)據(jù)。進一步預(yù)處理包括:頭動校正，將頭動平移＞1mm和(或)轉(zhuǎn)動＞1°的數(shù)據(jù)剔除，然后配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾(Montreal Neurological Insititute，MNI)空間，并重新采樣為3mm×3mm× 3mm，最后對圖像數(shù)據(jù)以4mm×4mm×4mm全寬半高(Full－Width at Half Maximum，F(xiàn)WHM)進行高斯平滑，以提高圖像的信噪比，將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)采用線性回歸的方式去除其線性漂移。分數(shù)低頻整幅(Fractional Amplitude of Frequency Fluctuation，fALFF)計算使用REST 1.8軟件(http://www.restfmri.net/ forum/REST_V1.8)，具體方法即將全腦內(nèi)每一個體素的時間序列從時域轉(zhuǎn)換到頻率后得到頻譜，頻譜內(nèi)每一頻率的能量都和該頻率在時域下的振幅成比例，因此計算求得頻譜內(nèi)每一頻率段的平方根，將0.01～0.08Hz內(nèi)振幅之和除以整個頻率范圍內(nèi)的振幅之和，即得到fALFF值。最后將每個體素的fALFF值除以全腦平均的fALFF值，以去除個體差異，即得到每個體素標(biāo)準(zhǔn)化后的fALFF值(mfALFF)。

1.4 統(tǒng)計方法使用REST 1.8自帶的工具包對阿立哌唑組和利培酮組標(biāo)準(zhǔn)化后的fALFF值(mfALFF)分別進行正態(tài)性檢驗，并對P＞0.05的體素個數(shù)占全腦體素個數(shù)的比率進行統(tǒng)計。組間fALFF比較采用兩獨立樣本t檢驗。本研究為排除兩種藥的不同服藥劑量可能對結(jié)果造成的影響，根據(jù)以往研究，以氯丙嗪作為等效藥物，將兩種藥物的服藥量(100 mg氯丙嗪=1.32 mg利培酮=6.42 mg阿立哌唑)進行轉(zhuǎn)換［7］，并作為協(xié)變量考察。當(dāng)組間差異滿足P＜0.05 (AlphaSim校正)，簇大?。?440 m3(85個體素)時，認為這些腦區(qū)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組年齡、性別、受教育年限、病程、服藥量及PANSS總評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者fALFF值統(tǒng)計結(jié)果阿立哌唑組和利培酮組P＞0.05的體素個數(shù)分別為67144和66362，占全腦體素個數(shù)的比率分別為94.79%和93.67%，因此基本符合正態(tài)分布。對兩組fALFF值進行兩獨立樣本t檢驗。結(jié)果顯示，與阿立哌唑組相比，服用利培酮的患者雙側(cè)殼核、嗅皮質(zhì)、尾狀核、眶部額下回和右側(cè)蒼白球fALFF值顯著降低;左側(cè)顳中回，以及左側(cè)緣上回fALFF值顯著增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1、表1。

圖1 兩組fALFF差異腦區(qū)圖

3 討論

相對于功能連接或功能整合的分析方法，Zang等［8］提出的低頻振幅(Amplitude of Low Frequency Fluctution，ALFF)較能直接地反映局部腦區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動的強度。隨后，鄒啟紅等［9］發(fā)現(xiàn)ALFF值可能不僅反映局部自發(fā)性神經(jīng)活動的強度，對生理噪音也有一定的敏感性，因此提出了分數(shù)低頻振幅的計算方法。本研究采用該方法對分別單獨服用阿立哌唑和利培酮治療的精神分裂癥患者的局部自發(fā)性神經(jīng)活動的強度進行分析。

以往研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的DA遞質(zhì)在尾狀核、殼核內(nèi)的含量最高，其次為黑質(zhì)和蒼白球，這些區(qū)域內(nèi)DA含量約占全腦總含量的80%以上［10］。而鑒于利培酮對于DA受體的完全拮抗作用和阿立哌唑?qū)τ贒A受體的部分激動作用，可以預(yù)期兩組被試尾狀核、殼核、蒼白球等腦區(qū)的DA含量會有一定差異。根據(jù)本研究結(jié)果，服用利培酮治療者的上述腦區(qū)，其fALFF值顯著低于服用阿立哌唑藥物治療者，提示fALFF值(主要反映局部自發(fā)性神經(jīng)活動的強度)與DA含量呈正相關(guān)。另外，目前對人腦內(nèi)DA能通路的研究發(fā)現(xiàn)，其主要有四條通路:①中腦－皮質(zhì)通路，②中腦－邊緣系統(tǒng)通路，③黑質(zhì)－紋狀體，④結(jié)節(jié)－漏斗通路［11］。其中起于中腦黑質(zhì)，止于紋狀體(尾狀核、殼核和杏仁核)的黑質(zhì)－紋狀體通路屬于錐體外系統(tǒng)，對運動功能起綜合調(diào)節(jié)作用［12］。利培酮的藥物作用會抑制這一區(qū)域的部分D2受體，從而導(dǎo)致患者在接受藥物治療時產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，如肌張力增加，靜坐不能等EPS癥狀。臨床研究也表明，服用阿立哌唑治療的精神分裂癥患者相對于服用利培酮者確實較少產(chǎn)生錐體外系副作用［13－14］。因此，綜合本研究結(jié)果，這一區(qū)域(尾狀核，殼核等)的fALFF值下降可能反映了該區(qū)域DA含量下降，同時也與EPS有一定關(guān)系。

Kanahara等［15］發(fā)現(xiàn)相比于無陰性癥狀的患者，陰性癥狀組患者右側(cè)眶額葉血流量顯著降低，提示眶額葉區(qū)域與精神分裂癥患者的陰性癥狀存在相關(guān)性。臨床研究表明阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者的陰性癥狀有較好的療效。而本研究發(fā)現(xiàn)，相對于利培酮組，阿立哌唑組的右側(cè)眶部額下回的fALFF值顯著增高，為阿立哌唑能有效治療陰性癥狀提供了影像學(xué)證據(jù)。

以往研究表明，左側(cè)顳中回和左側(cè)緣上回可能與精神分裂癥患者的幻聽癥狀相關(guān)［16］。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)反映自發(fā)性腦活動的ALFF值與陽性癥狀呈負相關(guān)［17］。由于利培酮對某些特定的陽性癥狀，如幻聽等，相對于阿立哌唑有更好的療效，因此，本研究中利培酮組有更低的緣上回和顳中回的ALFF值，可能與其能更好地治療陽性癥狀有關(guān)。

綜上所述，本研究對長期服用兩種不同藥理作用機制藥物的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)fALFF值所反映的局部腦區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動確實存在差異。而這種因服藥而導(dǎo)致的差異持續(xù)存在，是否會對患者大腦的可塑性、功能以及不同癥狀的預(yù)后等產(chǎn)生其它影響值得進一步研究。從另一個角度來講，本研究結(jié)果所反映出的服用不同藥物的兩組患者在靜息狀態(tài)下，局部腦區(qū)存在自發(fā)性神經(jīng)活動的強度差異，提示在后續(xù)研究中，對慢性或已經(jīng)服藥的精神分裂癥患者的數(shù)據(jù)進行分析時，不僅需要考慮藥物劑量的影響，還應(yīng)該考慮兩種藥物本身所造成的差異。

表2 阿立哌唑組和利培酮組的fALFF值比較

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Different effects of taking aripiprazole and risperidone on spontaneous brain activity in schizophrenics

CHANG Xin1，LUO Cheng1，2，HOU Chang－yue1，CHEN Lin2，CHEN Xi2，HE Hui2，DUAN Ming－jun1，3，JIANG Yu－chao1，YAO De－zhong1，21Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China

2Center for Information in Medicine，International Joint Research Center for neuroInformation(Ministry of Science and Technology of China)，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China

3Department of Psychiatry，The Fourth People＇s Hospital of Chengdu，Chengdu610036，China

*Corresponding author:LUO Cheng，E－mail:chengluo@uestc．edu．cn

ObjectiveTo explore the difference in effects of taking two different kinds of drugs aripiprazole and risperidone on spontaneous brain activity among schizophrenics.MethodsNineteen patients(9 patients taking aripiprazole and 10 patients taking risperidone)，who were recruited in the Fourth People＇s Hospital of Chengdu were underwent a resting－state scanning at the Center for Information in Medicine of University of Electronic Science and Technology of China.Two groups＇fractional amplitude of low－frequency (fALFF)value were calculated and compared using two sample t－test.ResultsCompared with the aripiprazole group，risperidone group showed significantly decreasing areas of fALFF，including bilateral putamen，olfactory，caudate，orbitofrontal and right pallidum;left middle temporal gyrus and left supramarginal gyrus where also shown to have increasing areas.ConclusionIndeed，there are different effects of taking aripiprazole and risperidone on spontaneous brain activity in schizophrenics，which is consistent with the pharmacological mechanism of two drugs.

Aripiprazole;Risperidone;fALFF;Schizophrenia

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.003

2015－12－07)

國家自然科學(xué)基金(81471638)

610054成都，電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，神經(jīng)信息教育部重點實驗室(常鑫，羅程，侯昌月，段明君，蔣宇超，堯德中);610054成都，電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息國際聯(lián)合研究中心(科技部)(羅程，陳琳，陳曦，賀輝，堯德中);610036成都市第四人民醫(yī)院精神科(段明君)

羅程，E－mail:chengluo@uestc.edu.cn