帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥有效性與安全性的Meta分析

陳曉鷺 張 麗 曾金坤 蒙華慶

綜述

帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥有效性與安全性的Meta分析

陳曉鷺 張 麗 曾金坤 蒙華慶

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥的有效性與安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年9月1日，納入帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并按照改良后的Jadad評(píng)分量表評(píng)估各研究方法學(xué)質(zhì)量，提取治療有效率、痊愈率及不良反應(yīng)等相關(guān)數(shù)據(jù)，采用Stata/SE 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)24個(gè)，共1678例，所有納入研究總體質(zhì)量均較低。Meta分析結(jié)果顯示，帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平對(duì)抑郁癥的有效率［RR=1．13，95%CI(1.04，1.24)］及治愈率［RR =1．37，95%CI(1.16，1.60)］均優(yōu)于單用帕羅西汀;在不良反應(yīng)方面，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1．22，95%CI (0.97，1.54)］。結(jié)論帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥的有效性優(yōu)于單用帕羅西汀，且聯(lián)合用藥未增加藥物的不良反應(yīng)。

喹硫平;帕羅西汀;抑郁癥;Meta分析

抑郁癥是一種常見的精神疾病，我國抑郁癥的患病率為10%～15%左右［1］，自殺率約為10%，具有患病率高、死亡率高等特點(diǎn)［1－2］，且發(fā)病率逐年增加，日趨年輕化，已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病。抑郁癥的主要治療手段為藥物治療，選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是目前治療抑郁癥的常用藥物，但研究發(fā)現(xiàn)單用SSRIs的抗抑郁治療起效時(shí)間和療效并不理想［4－5］，尋找新一代抗抑郁藥物或聯(lián)合用藥成為抑郁癥藥物治療的研究熱點(diǎn)。喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物，已有研究發(fā)現(xiàn)喹硫平具有抗抑郁作用［6－7］，且可以作為抗抑郁藥物的增效劑使用［8－9］。在目前抑郁癥的臨床治療用藥方案中，抗精神病藥物的聯(lián)用十分常見，國內(nèi)已有較多關(guān)于帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)發(fā)表，但這些研究的樣本量較小、對(duì)象局限，研究結(jié)果尚無統(tǒng)一結(jié)論，目前未見關(guān)于帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。故本研究對(duì)帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥的有效性與安全性進(jìn)行了Meta分析，以期為臨床抑郁癥的聯(lián)合用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象為抑郁癥患者，其診斷須符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD－3)或美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM－IV)或《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD－10)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療時(shí)間必須達(dá)6周及以上;②研究設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，文種限中英文;③干預(yù)措施:研究組為帕羅西汀聯(lián)合喹硫平(聯(lián)合組)，對(duì)照組為單用帕羅西汀(單藥組)，兩組均不可聯(lián)用其他抗抑郁藥物或抗精神病藥物;④結(jié)局指標(biāo)至少包括下列一項(xiàng):治療有效率、治療痊愈率、不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非隨機(jī)對(duì)照研究如隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等或動(dòng)物實(shí)驗(yàn);②研究對(duì)象為兒童抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥或源于其他軀體疾病的抑郁癥患者等;③合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，如脊髓病變、高血壓、糖尿病等;④資料不完整，如無明確的病例納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，無明確的用藥方法、劑量或結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略由兩名研究員獨(dú)立檢索PubMed、Embase.com、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，納入帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平與單用帕羅西汀比較治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間均從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年9月1日。中文檢索詞如“帕羅西汀、喹硫平、抑郁癥、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索詞如“quetiapine、paroxetine、depression、RCT、randomized controlled trial”，以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，具體檢索策略見表1。同時(shí)，為了提高查全率，從綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行追溯檢索。必要時(shí)與原文作者聯(lián)系獲取原始數(shù)據(jù)。

表1 檢索策略及檢索式

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員(陳曉鷺＆張麗)獨(dú)立根據(jù)預(yù)先制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，若存在分歧，則通過討論或由第三位研究員(曾金坤)決定。采用Endnote X7軟件管理并篩選文獻(xiàn)。

使用改良后的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量［10］:(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生:①不恰當(dāng):0分，如采用交替分配的方法如單雙號(hào);②不清楚:1分，如表明為隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法;③恰當(dāng):2分，如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法。(2)隨機(jī)化隱藏:①不恰當(dāng):0分，如交替分配、病歷號(hào)、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號(hào)碼表以及任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施，②不清楚:1分，如只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案;③恰當(dāng):2分，如中心或藥房控制分配方案、或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法。(3)盲法:①不恰當(dāng):0分，未采用雙盲或盲法的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較;②不清楚:1分，如試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法;③恰當(dāng):2分，如采用了完全一致的安慰劑片或類似方法。(4)退出于失訪:①有:0分，未描述退出與失訪數(shù)目或理由;②無:1分，無退出或失訪，或描述了退出與失訪的數(shù)目或理由。滿分為7分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。由兩名評(píng)價(jià)員(陳曉鷺＆張麗)獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若存在分歧則通過討論或由第三方(曾金坤)決定。

采用自制的資料提取表提取數(shù)據(jù)，主要提取內(nèi)容為:(1)有效率、痊愈率:以漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分減分率評(píng)定療效，減分率≥75%為痊愈;50%≤減分率＜75%為顯著進(jìn)步;25%≤減分率＜50%為進(jìn)步;減分率＜25%為無效;以痊愈和顯著進(jìn)步的患者數(shù)計(jì)算有效率，以痊愈患者數(shù)計(jì)算痊愈率;(2)不良反應(yīng):分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如嗜睡、頭暈、失眠、乏力、錐體外系副反應(yīng)等;消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘、肝功損害等;心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，如心動(dòng)過速、體位性低血壓、心電圖異常等;其他并發(fā)癥，如出汗、口干、水腫、尿潴留等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用Stata/SE 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類資料，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量;采用Hausmam檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2≥50%，則認(rèn)為納入研究間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;若I2＜50%，則認(rèn)為納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析;按抑郁障礙類型進(jìn)行亞組分析，包括未描述類型抑郁癥(即文獻(xiàn)中未描述抑郁癥的類型)、雙重抑郁、難治性抑郁、老年抑郁、伴軀體癥狀抑郁;按不良反應(yīng)的類型如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、其他等分亞組進(jìn)行分析。使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初步檢索共檢獲430篇文獻(xiàn)，經(jīng)過查重、閱讀題目、摘要及全文后，最終納入24個(gè)RCT［11－34］，共1678例患者，其中未描述類型抑郁癥9篇，雙重抑郁癥7篇，難治性抑郁3篇，老年抑郁3篇，伴軀體癥狀抑郁2篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本情況見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入研究基本情況

續(xù)表2:

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的24篇RCT中，Jadad評(píng)分為3分的有14篇，4分的有6篇，5分的有4篇，高質(zhì)量RCT僅占46.67%(10/24)，故納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較低。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

表3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率及痊愈率比較共21個(gè)研究報(bào)道了兩種治療方式的有效率及痊愈率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(有效率:I2=0．0%;痊愈率:I2=0.0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)用組治療抑郁癥的有效率及痊愈率均高于單藥組［有效率:RR=1．13，95%CI(1．04，1．24);痊愈率:RR=1．37，95%CI(1．16，1．60)］。見表4。

表4 治療組和對(duì)照組療效比較Meta分析結(jié)果

2.3.2 不良反應(yīng)比較共14個(gè)研究報(bào)道了兩種治療方式的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究間異質(zhì)性接近50%(I2=49.4%)，故仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)用組的不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1．22，95%CI(0.97，1.54)］。見表5。

表5 治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較Meta分析結(jié)果

2.4 亞組分析亞組分析結(jié)果顯示:①聯(lián)用組對(duì)各型抑郁癥的有效率與單藥組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);②聯(lián)用組對(duì)未描述類型及伴軀體癥狀抑郁癥的痊愈率較單藥組高(P＜0．05)，但對(duì)其他類型抑郁癥二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);③聯(lián)用組治療老年抑郁癥的不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥組高(P＜0．05)，但對(duì)其他類型抑郁癥二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05);④不良反應(yīng)分析顯示:聯(lián)用組中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率較單用組高(P＜0．05)，而消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4、表5。

2.5 發(fā)表偏倚兩組的有效率、痊愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率相比較的漏斗圖基本對(duì)稱，提示以上3個(gè)指標(biāo)存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖2、圖3、圖4。

圖2 基于有效率的漏斗圖(21個(gè)RCT)

圖3 基于痊愈率的漏斗圖(21個(gè)RCT)

圖4 基于不良反應(yīng)的漏斗圖(14個(gè)RCT)

3 討論

抑郁癥的發(fā)病被認(rèn)為與去甲腎上腺素(NE)和5－羥色胺(5－HT)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能低下有關(guān)［35－36］。SSRIs通過抑制5－HT再攝取，增加突觸間隙中5－HT的濃度而緩解抑郁癥狀，在臨床上應(yīng)用較廣泛［37－38］，但近幾年的研究發(fā)現(xiàn)單用SSRIs如帕羅西汀等抗抑郁藥物的效果往往差強(qiáng)人意［4－5］，故探索SSRIs與非典型抗精神病藥物聯(lián)用治療抑郁癥的療效是目前的研究熱點(diǎn)。喹硫平是一種新型的具有抗抑郁作用的非典型抗精神病藥物，研究發(fā)現(xiàn)喹硫平具有廣泛的多受體拮抗作用，能阻斷5－HT及多巴胺受體，中等劑量時(shí)對(duì)5－HT2C受體的拮抗作用和5－HT1A受體的部分激動(dòng)作用可改善情感和認(rèn)知功能［39－40］，這些研究解釋了喹硫平在治療抑郁和焦慮方面的作用。

本研究對(duì)24篇帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的RCT進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組有效率及痊愈率優(yōu)于單藥組，但二者不良反應(yīng)無明顯差異。共有21篇RCT比較了聯(lián)用組和單藥組治療抑郁癥的有效率和痊愈率，Meta分析結(jié)果顯示帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的有效率及痊愈率均優(yōu)于單用帕羅西汀，這可能與喹硫平和5－HT2受體、多巴胺受體等均有高度的親和力有關(guān)。帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療未描述類型抑郁癥及伴軀體癥狀抑郁癥的痊愈率較單用帕羅西汀組高，而治療其他類型抑郁癥痊愈率無明顯差異?？赡苡腥缦略?①未描述類型抑郁癥患者的病情較輕，而其他類型抑郁癥如難治性抑郁癥患者病情較重或存在耐藥等;②納入研究的治療時(shí)間較短而帕羅西汀起效時(shí)間較長;③納入研究樣本量小，質(zhì)量不高;而以上結(jié)果可能預(yù)示帕羅西汀聯(lián)合喹硫平更適于單用帕羅西汀無效或起效緩慢的抑郁癥患者，聯(lián)合用藥對(duì)雙重抑郁癥、難治性抑郁等的療效仍需大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。共14個(gè)RCT報(bào)道了聯(lián)用組和單藥組治療后的不良反應(yīng)。各研究間異質(zhì)性較大，考慮可能與各研究質(zhì)量參差不齊及對(duì)不良反應(yīng)的干預(yù)措施差別有關(guān)，如各研究對(duì)不良反應(yīng)的定義不同、處理方案不同等。Meta分析結(jié)果顯示帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的不良反應(yīng)與單用帕羅西汀組相比沒有明顯差異，提示聯(lián)合用藥未增加不良反應(yīng)。亞組分析顯示聯(lián)合組治療老年抑郁癥的不良反應(yīng)較單用組高，而其他類型兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能有如下原因:①老年抑郁癥患者病情較重，可能有其他顯性或隱性的基礎(chǔ)疾病，老年患者對(duì)藥物不良反應(yīng)耐受較差;②納入的各研究對(duì)不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)不同;③本Meta分析納入研究的樣本量均較小，且質(zhì)量不高。以上結(jié)果提示聯(lián)合用藥對(duì)老年抑郁癥治療時(shí)要注意患者的藥物不良反應(yīng)，必要時(shí)可能需要對(duì)癥處理。不良反應(yīng)類型分析顯示聯(lián)用組在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較單藥組高，在消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)不良反應(yīng)上兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能有:①喹硫平與5－HT2受體、多巴胺受體等有高度的親和力，這些受體的激動(dòng)或抑制均會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)精神癥狀;②喹硫平與腎上腺素能受體也有一定親和力，而腎上腺素能受體主要分布在血管、心臟等交感神經(jīng)，因此會(huì)產(chǎn)生心血管系統(tǒng)相應(yīng)癥狀。納入研究報(bào)道的不良反應(yīng)約十余種，其中聯(lián)合組常見的不良反應(yīng)包括乏力、頭暈、便秘、口干、心動(dòng)過速、體位性低血壓等，單藥組常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、失眠、焦慮、頭暈、惡心、便秘、口干、胃腸脹氣等。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均有效緩解，未影響患者的生活質(zhì)量，因此不會(huì)影響聯(lián)合用藥方案的臨床應(yīng)用。

本研究納入了近幾年較新的文獻(xiàn)，可為臨床決策提供最新的證據(jù)支持;按抑郁癥類型及不良反應(yīng)的類型進(jìn)行了亞組分析，較深入地探討了聯(lián)合用藥治療不同類型抑郁癥的有效性及安全性。但仍存在一定的局限性:①檢索文獻(xiàn)時(shí)未將處于發(fā)表狀態(tài)及未發(fā)表的手稿考慮到納入標(biāo)準(zhǔn)中;②未明確提供納入和排除研究的清單，如排除了哪些研究、排除理由如何等;③納入隨機(jī)對(duì)照研究的報(bào)告不規(guī)范，如未描述隨機(jī)分組及分配隱藏的方法、盲法描述不清楚等，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高;④納入的單個(gè)研究樣本量小、患者抑郁類型及病情程度的差異可能會(huì)增加各研究之間的異質(zhì)性。

根據(jù)本次Meta分析過程中發(fā)現(xiàn)的問題，提示今后本領(lǐng)域相關(guān)臨床研究應(yīng)主要集中在以下幾個(gè)方面:①開展大樣本、多中心的帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的有效性及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且適當(dāng)延長隨訪時(shí)間;②規(guī)范各研究的實(shí)施、報(bào)告過程，如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)需詳細(xì)描述隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪等;③將抗抑郁藥聯(lián)合非典型抗精神藥治療抑郁癥的研究點(diǎn)擴(kuò)展到其他抗抑郁藥和(或)其他非典型抗精神病藥，如帕羅西汀聯(lián)合奧氮平或利培酮等，氟西汀或度洛西汀聯(lián)合喹硫平等。

綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥的療效優(yōu)于單用帕羅西汀，且聯(lián)合用藥未增加藥物的不良反應(yīng)。納入研究的低質(zhì)量可能會(huì)降低該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性，尚需大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

［1］Grote NK，Bridge，JA，Gavin AR，et al.A meta－analysis of depression during pregnancy and the risk of preterm birth，low birth weight，and intrauterine growth restriction［J］.Arch Gen Psychiatry，2010，67(10):1012－1024.

［2］Hofmann SG，Sawyer AT，Witt AA，et al.The effect of mindfulness based therapy on anxiety and depression:a meta－analysis review［J］.J Consult Clin Psychol，2010，78(2):169－183.

［3］杜靜，汪凱.抑郁癥的注意功能研究進(jìn)展［J］.國際精神病學(xué)雜志，2006，33(3):141－145.

［4］Rush AJ，Kraemer HC，Sackeim HA，et al.Report by the ACNP task force on response and remission in major depression disorder［J］.Neuropsychopharmacology，2006，31(9):1841－1853.

［5］張少麗，石少波.抑郁癥治療的研究進(jìn)展［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2008，21(2):156－160.

［6］Maneeton N，Maneeton B，Srisurapanont M，et al.Quetiapine monotherapy in acute phase for major depression disorder:a metaanalysis of randomized，placebo－controlled trials［J］.BMC Psychiatry，2012，12:160.

［7］Calabrese JR，Keckpe JR，Macfadden W，et al.A randomized，double－blind，place－controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression［J］.Am J Psychiatry，2005，162 (7):1351－1360.

［8］Nierenberg AA，Katz J，F(xiàn)ava M.A critical overview of the pharmacologic management of treatment resistant depression［J］.Psychiatr Clin North Am，2007，30(1):13－29.

［9］Bogart GT，Chavez B.Safety and efficacy of quetiapine in bipolar depression［J］.Ann Pharmacother，2009，43(11):1848－1856.

［10］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?［J］. Control Clin Trials，1996，17(1):1－12.

［11］王萍，姜波，方向明，等.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的臨床實(shí)效性及不良反應(yīng)綜合研究［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13(1):88－90.

［12］袁剛，楊通林.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的療效觀察［J］.中國藥業(yè)，2014，23(14):33－35.

［13］黃秀春.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的療效觀察［J］.國際精神病學(xué)雜志，2014，41(3):138－141.

［14］李玉煥，劉振靜，高雪艷，等.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的對(duì)照研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，22(1):23－24.

［15］滕鳳霞.抑郁癥患者應(yīng)用喹硫平聯(lián)合帕羅西汀治療的效果分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2015，13(22):163－164.

［16］陳慶瑜，徐愛群，譚雅儀.帕羅西汀合并小劑量喹硫平治療抑郁癥的臨床觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2014，35(3):536－537.

［17］張繼濤，王東娜.喹硫平對(duì)帕羅西汀治療抑郁癥的增效作用［J］.臨床合理用藥，2012，5(7B):73－74.

［18］鐘薇，王立.帕羅西汀合并小劑量喹硫平治療抑郁癥的臨床觀察［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2008，20(23):2749－2752.

［19］臺(tái)勇，徐大利，應(yīng)雪，等.帕羅西汀合并小劑量喹硫平治療抑郁癥的臨床觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2008，10(23):77－78.

［20］董梅.帕羅西汀合用喹硫平治療雙重抑郁癥64例臨床分析［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15(36):78－79.

［21］向小妹，吳紅軍，潘彬斌.帕羅西汀合用喹硫平治療雙重抑郁癥的療效和安全性分析［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2012，(4):48－49.

［22］王新法，吳煥，婁濤.帕羅西汀合用喹硫平治療雙重抑郁癥的隨機(jī)開放試驗(yàn)［J］.臨床精神病學(xué)，2011，25(3):196－199.

［23］繆從毅，王宇峰.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療雙重抑郁癥療效觀察［J］.求醫(yī)問藥，2013，11(3):269－270.

［24］宋宇春.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療30例雙重抑郁癥的療效分析［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2013，24(13):2997－2998.

［25］喬宏.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療雙重抑郁癥的療效和安全性評(píng)價(jià)［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2013，25(22):66－71.

［26］楊駿.帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療雙重抑郁癥療效分析［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2013，25(24):56－57.

［27］徐開營，趙潔，沈利.喹硫平輔助治療難治性抑郁癥的臨床觀察［J］.中國傷殘醫(yī)學(xué)，2014，22(6):147－148.

［28］李淑華，高樹河.小劑量喹硫平合并帕羅西汀治療難治性抑郁癥的臨床觀察［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32(2):228－229.

［29］于永達(dá).小劑量喹硫平合并帕羅西汀治療難治性抑郁癥的臨床觀察［J］.航空航天醫(yī)藥，2009，20(9):45－46.

［30］吳蕓，王瑤，成棟，等.帕羅西汀合并小劑量喹硫平治療老年抑郁癥的對(duì)照研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2014，24(3):188－189.

［31］梁震韜，梅剛，李晶晶.喹硫平聯(lián)合帕羅西汀治療老年期抑郁癥的對(duì)照研究［J］.四川精神衛(wèi)生，2009，22(4):226－227.

［32］趙惠芳，王翠敏，張?jiān)虑?，?帕羅西汀合并喹硫平治療老年抑郁癥療效觀察［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(1):61－62.

［33］歐陽華，耿彩虹，張清清，等.小劑量喹硫平聯(lián)合帕羅西汀治療軀體形式障礙療效觀察［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，32(3):273－276.

［34］姚雪強(qiáng)，朱毅平.帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平治療抑郁癥軀體癥狀35例［J］.中國藥業(yè)，2013，22(3):39－40.

［35］Michl LC，Mclaughlin KA，Shepherd K，et al.Rumination as a mechanism linking stressful life events to symptoms of depression and anxiety:longitudinal evidence in early adolescents and adults［J］.J Abnorm Psychol，2013，122(2):339－352.

［36］Jasinska AJ，Lowry CA，Burmeister M，et al.Serotonin transporter gene，stress，and raphe－raphe interactions:a molecular mechanism of depression［J］.Trends Neurosci，2012，35(7):395－402.

［37］Gur TL，Kim DR，Epperson CN.Central nervous system effects of prenatal selective serotonin reuptake inhibitors:sensing the signal through the noise［J］.Psychopharmacology(Berl)，2013，227(4):567－582.

［38］Wang C，Zhang N，Zhang YL，et al.Comparison of the neurobiological effects of attribution retraining group therapy with those of selective serotonin reuptake inhibitors［J］.Braz J Med Biol Res，2013，46(3):318－326.

［39］Jensen NH，Rodriguiz RM，Caron MG，et al.N－desalkylquetiapine，a potent norepinrphrine reuptake inhibitor and partial 5－HT1A agonist，as a putative mediator of quetiapine＇s antidepressant activity［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33(10):2303－2312.

［40］Altamura AC，Moliterno D，Paletta S，et al.Effect of quetiapine and norquetiapine on anxiety and depression in major psychoses using a pharmacokinetic approach:a prospective observational study［J］.Clin Drug Invest，2012，32(3):213－219.

［41］Frey BN，Haber E，Menders GC，et al.Effects of quetiapine extended release on sleep and quality of life in midlife women with major depression disorders［J］.Arch Womens Ment Health，2013，16(1):83－85.

［42］Pathak S，F(xiàn)inding RL，Earley WR.Efficacy and safety of quetiapine in children and adolescents with mania associated with bipolar I disorder:a 3－week，double－blind，placebo－controlled trial［J］.J Clin Psychiatry，2013，74(1):100－109.

A meta－analysis of evaluating the effect and safety of paroxetine combined with small－dose quetiapine for the treatment of depression

CHEN Xiao－lu，ZHANG Li，ZENG Jin－kun，MENG Hua－qing
Department of Psychiatry，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400016，China

ObjectiveTo evaluate the effect and safety of paroxetine combined with small－dose quetiapine for the treatment of depression.MethodsWe searched the PubMed，EMBASE，Cochrane Library，CNKI，CBM，VIP and Wanfang data from their establishment to September 1st2015 to select the trails that investigated the effect and safety of paroxetine combined with small－dose quetiapine in depression.We used the modified Jadad score to assess the quality of research，and then extract the outcomes such as clinical efficacy rate，recovery rate and adverse reactions，and the meta－analysis was done using Stata/SE 12.0 software.Results 24 trails with a total of 1678 cases were included，and all included studies were low overall quality.The meta－analysis showed that the group of paroxetine combined with small－dose quetiapine had higher clinical efficacy rate［RR=1．13，95%CI(1.04，1.24)］and clinical cure rate［RR=1．37，95%CI(1.16，1.60)］when comparing with the group of paroxetine.However，no significant difference was found in the adverse reactions between the two groups［RR=1．22，95%CI(0.97，1.54)］.ConclusionThe effect of paroxetine combined with small－dose quetiapine in treating depression is superior to the single use of paroxetine，and the combined therapy does not increase the adverse drug reactions.

Quetiapine;Paroxetine;Depression;Meta－analysis

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.021

2015－11－07)

400016重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科

蒙華慶，E－mail:mhq99666@sina.com