重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和θ節(jié)律刺激治療卒中后忽視的Meta分析

張 婧 雷 霖 賀菲菲

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100053

卒中后視空間忽視是急性右半球腦卒中的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率高達(dá)43%［1］，因其存在潛在的定位障礙，降低患者的反應(yīng)力，一定程度上影響了卒中康復(fù)，提高了卒中的死亡／殘疾率［2-3］，但現(xiàn)有的治療方案對卒中后忽視的效果并不理想［4］。

近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新型安全無創(chuàng)的物理治療方法，越來越多的應(yīng)用于神經(jīng)疾病領(lǐng)域，由于其在卒中后康復(fù)、帕金森病、偏頭痛、多發(fā)性硬化、抑郁等多種神經(jīng)精神疾病的治療中顯示出有效性和安全性，被稱為21世紀(jì)神經(jīng)精神科領(lǐng)域一項(xiàng)重要的研究和治療工具［5-7］。經(jīng)顱磁刺激的作用原理是將與刺激儀連接的絕緣線圈固定在頭皮上，在刺激儀瞬間放電時(shí)，線圈周圍產(chǎn)生強(qiáng)度局部磁場，該磁場透過頭皮和顱骨，進(jìn)入一定深度，改善皮層的興奮性，低頻rTMS（＜5 Hz）有抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)的作用，使局部皮質(zhì)興奮性降低；高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經(jīng)元的作用，可使局部皮質(zhì)興奮性增加［8］。θ節(jié)律刺激（theta burst stimulation，TBS）是模式化的rTMS，可分為間歇性TBS（intemittent TBS，iTBs）和連續(xù)性TBs（continuous TBs，cTBs），其作用原理同rTMS基本相同，但cTBS一般作用于健側(cè)，通過平衡健側(cè)M1區(qū)的興奮性，從而改善患側(cè)功能。其rTMS區(qū)別在于，TBS在20～190s內(nèi)即能誘發(fā)皮質(zhì)興奮性改變，縮短了刺激時(shí)間，較之rTMS，其對皮層的影響作用較持久［9］。

目前，rTMS和TBS已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病中，尤其是卒中后各種功能的康復(fù)，2014年的循證醫(yī)學(xué)指南也給予相應(yīng)高等級的推薦［5］，但在卒中后忽視的治療中，尚無相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

現(xiàn)有較多的rTMS和TBS治療卒中后忽視的臨床試驗(yàn)發(fā)表，證明其安全性，但其有效性卻存在爭議。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，對于rTMS和TBS治療卒中后的忽視臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并進(jìn)行Meta分析，為其療效和安全性提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)：前瞻性對照試驗(yàn)（包括已發(fā)表和未發(fā)表文獻(xiàn)）。

1.1.2 患者類型：符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，或符合WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，所有患者還必須存在由本次卒中所致的偏側(cè)視空間忽視。

1.1.3 干預(yù)措施：①rTMS／TBS與假刺激組（：2組其他治療一致）；②rTMS／TBS＋其他治療與單用其他治療對照。其他治療定義為除rTMS／TBS外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗(yàn)組和對照組所用的其他治療應(yīng)該一致。rTMS的頻率可以為高頻或低頻，TBS可以為cTBS或iTBS。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入。主要結(jié)局指標(biāo)：隨訪期末（至少隨訪3個(gè)月）的各種忽視量表的的變化或改善。次要結(jié)局指標(biāo)：①治療結(jié)束或隨訪期末神經(jīng)功能缺損變化或改善情況（如國內(nèi)外各種神經(jīng)功能缺損量表評分的改善）。②不良事件：頭痛、眩暈、燒灼感、一過性失眠等，治療過程中的癲癇被定義為嚴(yán)重不良事件。③治療開始2周內(nèi)以及隨訪期末各種原因的死亡。④生存質(zhì)量評價(jià)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966～2015.01）、EMbase（所有年限～2015.01）、Ovid Cochrane對照試驗(yàn)中心數(shù)據(jù)庫（CENTRAL，2015年第1季度）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978～2015.01）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1980～2015.01）、CNKI世紀(jì)期刊（1979～2015.01）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989～2015.01），手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄。

1.3 數(shù)據(jù)收集 使用文獻(xiàn)管理軟件合并檢索結(jié)果并剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文進(jìn)一步篩檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，并按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)（包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性等）。數(shù)據(jù)收集和分析由兩位研究者獨(dú)立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

2 結(jié)果

2.1 納入試驗(yàn)特征 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)46篇，排除43篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，最終納入3個(gè)試驗(yàn)［12-13］，共69例患者，該3個(gè)試驗(yàn)分別在意大利、中國和美國進(jìn)行，并對2組的基線情況（包括年齡、性別或病情嚴(yán)重程度等）進(jìn)行了比較（見表1）。3個(gè)試驗(yàn)包含2個(gè)［12-13］隨機(jī)雙盲假刺激對照試驗(yàn)和1個(gè)非隨機(jī)假刺激對照試驗(yàn)，3個(gè)試驗(yàn)中對照組均給予假刺激治療，試驗(yàn)組1個(gè)采用rTMS治療［13］，其他2個(gè)［12］采用cTBS治療，2組的其他治療包括腦血管病常規(guī)治療。4個(gè)試驗(yàn)均采用忽視評定量表不同，1個(gè)試驗(yàn)［13］進(jìn)行生活質(zhì)量評定，3個(gè)試驗(yàn)均無嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，1個(gè)試驗(yàn)對治療不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道，所有試驗(yàn)均未進(jìn)行治療后的隨訪。

2.2 質(zhì)量評價(jià) 3個(gè)試驗(yàn)中，2個(gè)試驗(yàn)為隨機(jī)雙盲假刺激對照試驗(yàn)，雖采用雙盲，但均未描述隨機(jī)方法和是否采用隨機(jī)隱藏，故存在潛在的選擇性偏倚和測量偏倚。所有試驗(yàn)未進(jìn)行隨訪，故缺乏長期的療效評定指標(biāo)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 治療期末忽視的改善情況：3個(gè)試驗(yàn)（69例患者）均評價(jià)了治療前后忽視的改善情況，三個(gè)試驗(yàn)所應(yīng)用的評估量表不同，和對照組相比，改善治療末的抑郁狀況優(yōu)于對照組［SMD＝-2.61，95%CI（-4.70，-0.52）］（圖1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但異質(zhì)性較大（I2＝87%，P＝0.01）；同時(shí)，該分析顯示，2個(gè)［13］采用忽視評估量表評定cTBS治療后忽視的改善情況，cTBS組優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝-2.53，95%CI（-5.96，0.90），P＝0.15］。分別采用相同量表比較治療期末忽視的改善程度顯示：2個(gè)［14-15］采用LBT量表評估治療期末忽視改善的（40例患者）Meta顯示：治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-18.66，95%CI（-29.75，-7.57），P＝0.001］（圖2），而2個(gè)［13］使用SCT量表評估治療期末忽視改善的（40例患者）Meta分析顯示：治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-23.73，95%CI（-45.39，-2.08），P＝0.03］（圖3）。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損改善情況：無臨床試驗(yàn)評估神經(jīng)功能缺損的改善。

2.3.3 不良反應(yīng)：納入研究中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，有1個(gè)試驗(yàn)（22例患者）報(bào)道了治療過程中的不良反應(yīng)，22例患者中有2例發(fā)生不良反應(yīng)，均為一過性頭痛，均發(fā)生在治療組，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝5.0，95%CI（0.27，93.55），P＝0.28］。

2.3.4 死亡與生存質(zhì)量評價(jià)：納入研究在整個(gè)治療期間均未發(fā)生死亡，1個(gè)試驗(yàn)［13］（18例患者）進(jìn)行生存質(zhì)量評價(jià)，分析結(jié)果顯示：治療組治療期末生活質(zhì)量的改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝12.50，95%CI（4.98，20.02），P＝0.001］。

圖1 采用不同的忽視評定量表評定治療末忽視改善的Meta分析

圖2 采用LBT量表評定治療末忽視改善的Meta分析

圖3 采用SCT量表評定治療末忽視改善的Meta分析

3 討論

納入試驗(yàn)中，1個(gè)試驗(yàn)的患者為缺血性卒中［12］，余為出血或缺血性卒中，上述文獻(xiàn)缺乏對于卒中類型進(jìn)行亞組分析，無法判定上述刺激對那種類型的卒中更敏感。

納入文獻(xiàn)的樣本量為20～27例，均屬于小樣本單中心試驗(yàn)，故存在潛在的選擇偏倚，所有隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)對于隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法均未給出清晰的描述，故存在潛在的測量偏倚。

rTMS和TBS作為一種治療神經(jīng)疾病的無創(chuàng)安全的新技術(shù)，其療效的持久性存在爭議，納入的試驗(yàn)均未進(jìn)行至少3個(gè)月的長期隨訪，故對于遠(yuǎn)期療效尚不能得出結(jié)論。

綜合3個(gè)試驗(yàn)的治療期末的忽視改善的Meta分析顯示，總體上，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析cTBS組和rTMS組和對照組相比，rTMS優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而TBS組和對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但上述分析所基于的樣本量較小，分析結(jié)果可能受樣本量的影響。所有試驗(yàn)未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)（如癲癇）的發(fā)生，唯一的不良事件為一過性頭痛，且2組對比無顯著差異，故本研究提示rTMS和cTBS臨床應(yīng)用安全。

綜上所述，基于當(dāng)前證據(jù)，rTMS和cTBS能安全有效改善急性缺血性卒中后忽視，且不良反應(yīng)少，但總體樣本量小，缺乏神經(jīng)功能改善、生活質(zhì)量評定、遠(yuǎn)期預(yù)后等觀察指標(biāo)，尚需進(jìn)一步的多中心、高質(zhì)量、大樣本的研究。

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