藏藥“蒂達(dá)”化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展

褚嶠，夏從龍(大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000)

藏藥是融合了中醫(yī)藥學(xué)等學(xué)科經(jīng)過反復(fù)實踐形成的獨(dú)特的醫(yī)藥體系。經(jīng)過人們幾千年經(jīng)驗的總結(jié)、方法的摸索，藏藥成為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)密不可分的部分。藏藥“蒂達(dá)”，又名藏茵陳，是藏藥中治療“赤巴”等熱癥最具特色常用藥，在《晶珠本草》中歸為濕生類，屬苦味藥，具有保肝利膽、清熱解毒等作用，臨床上用于治療膽囊炎、胃炎、病毒性肝炎、黃疸性肝炎、尿路感染、血病等癥［1－2］。藏藥中的成方制劑有200種收載于衛(wèi)生部藏藥標(biāo)準(zhǔn)中，配方中包含“蒂達(dá)”的有33種，如十九味草果散、七味紅花疏勝散、十味訶子湯散等;近代開發(fā)的含有“蒂達(dá)”的藥物有藏降脂膠囊、流感丸、藏降脂膠囊、紫金肝泰膠囊等［3］?？梢?，對于肝膽疾病的治療，“蒂達(dá)”類藥材具有不可或缺的作用，因其神奇的療效，被稱為“藏藥中的奇葩”，加之其藥材來源廣泛，有效成分含量高，具有廣闊的發(fā)展前景，隨著中醫(yī)藥體系的不斷完善，日益受到國內(nèi)外的關(guān)注。為此，筆者對藏藥“蒂達(dá)”的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行了綜述，分析了其研究現(xiàn)狀。

1 種類

藏藥“蒂達(dá)”原植物的來源主要為龍膽科(Gentuanaceae)獐牙菜屬(Swertia)和花錨屬(Halenia)植物，其余還包括扁蕾屬(Gentianopsis)、喉毛花屬(Comastoma)和虎耳草科(Saxifragaceae)虎耳草屬(Saxifraga)等多種植物。獐牙菜屬植物是龍膽科植物一個大屬，全世界約170種，我國有79種［4－5］，其中作為“蒂達(dá)”的種類約40種，其中青葉膽已收載于《中國藥典》(2010版)。花錨屬植物全球約有80多種，我國有花錨和橢圓葉花錨(H．elliptica)2種，作為蒂達(dá)使用的橢圓葉花錨收載于《青海省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》、《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》［6－7］。扁蕾屬植物全球約26種，生長于我國的有6種［8］，作為“蒂達(dá)”使用的主要藥用植物有濕生扁蕾(G．paludosa)、高原扁蕾(G．paludosavar．a(chǎn)ipna)、卵葉扁蕾(G．paludosavar．ovato-deltoidea)等。龍膽科喉毛花屬植物，該屬共有15種，分布于我國的共11種［9］，目前對喉毛花屬植物的研究相對于獐牙菜屬和花錨屬植物較少。長梗喉毛花(Comastoma Psdunlulatum)為喉毛花屬植物，《晶珠本草》記載為藏藥中的常用藥，主要用來治療肝炎、膽結(jié)石等疾病。虎耳草科虎耳草屬植物在藏藥中稱為“松蒂”，是藏藥“蒂達(dá)”總名稱下的次級分類藥物之一，有22種(包括變種)，蓖齒虎耳草已被收載于《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》、《中國藥典》(2005、2010年版)附錄中以“迭達(dá)”之名收載了虎耳草科唐古特虎耳草，《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》中則以“蓮座虎耳草(松蒂)”之名收載了傘?；⒍荩?0－11］。

2 化學(xué)成分

現(xiàn)今科學(xué)技術(shù)不斷更新，藥物化學(xué)學(xué)科不斷進(jìn)步，提取分離化合物的效率和技術(shù)也隨之提高。藏藥“蒂達(dá)”類植物的化學(xué)成分受到學(xué)者的關(guān)注較早，確定的成分多為口山酮類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類和三萜類，還有一些生物堿等。

2．1 口山酮及其苷類化合物 口山酮是一類具有特殊結(jié)構(gòu)的化合物，母核為苯并色原酮，有8個位置可被取代，其苷類一般有氧苷鍵和碳苷鍵2種存在方式。雛菊葉龍膽酮、1，3，7-三羥基口山酮、8-O-β-D-吡喃葡萄糖-1，3，5-三羥基口山酮3種化合物單體首次從藏茵陳全草中得到［12］;王世盛等從云南獐牙菜中得到2個新的口山酮結(jié)構(gòu)，即1，3，5，8-四羥基-5，6，7，8-四氫口山酮和 9-脫氧-9-(1，3，5，8-四羥基口山酮-7基)-龍膽內(nèi)酯［13］。近年來，已從40多種獐牙菜中分離鑒定出160多種化合物，可見口山酮類化合物在“蒂達(dá)”類植物中含量較高且分布廣泛。

2．2 黃酮及其苷類化合物 在“蒂達(dá)”類植物中已分離得到多個黃酮及其苷類化合物。異紅草素、6''-阿拉伯糖基－異牡荊素、異牡荊素單體是黃飛燕等首次在西南獐牙菜中發(fā)現(xiàn)的黃酮類化合物［14］;馬瑛從藏茵陳中分離出楊梅素和山奈酚［12］;費(fèi)曜在蓖齒虎耳草中分離出 2'，4'，5，7-四羥基-5'-甲氧基黃酮等［15］。

2．3 醚萜類及其苷類化合物 環(huán)烯醚萜類及其苷類在“蒂達(dá)”中普遍存在，是近年來研究較多的一類化合物，如梁娟等從川東獐牙菜中分離得到8-表金吉苷化合物［16］;楊俊梅等從美麗獐牙菜中分離得到獐牙菜苷［17］;李兆云等從賓川獐牙菜中分離得到獐牙菜苦苷［18］;李干鵬等從西南獐牙菜中分離得到獐牙菜苷和龍膽苦苷等［19］。獐芽菜苷、獐牙菜苦苷、龍膽苦苷這3種化合物為“蒂達(dá)”類植物的有效成分，應(yīng)向臨床應(yīng)用方面做進(jìn)一步的研究與開發(fā)。

2．4 三萜及其苷類化合物 藏藥“蒂達(dá)”植物中含有的主要三萜類化合物為齊墩果酸和烏蘇酸，已經(jīng)從多種植物分離得到單體化合物。齊墩果酸的含量較高，具有保肝、抗腫瘤等多種藥理活性，具有開發(fā)新藥的前景。

2．5 其他化學(xué)成分 藏藥“蒂達(dá)”類植物中還含有其他成分，如生物堿類的 gentianine、gentianadine、enitoflavine等，甾體類的β-谷甾醇、豆甾醇。梁娟從川東獐牙菜中分離得到6-去甲基-7-甲基茵陳色原酮［16］，結(jié)構(gòu)母核與口山酮相似。

3 藥理作用

藏藥“蒂達(dá)”類植物具有多種藥理活性，如抗炎、抑菌、抗腫瘤、降血脂、抗肝損傷、抗氧化、降血糖、抗突變等，是一類藥用價值很高的天然藥物。

3．1 降血糖作用 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)能夠降低血糖，對調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)起重要作用。去甲基雛菊葉龍膽酮(DME)單體，作用于GLP-1受體，當(dāng)DME與GLP-1R受體結(jié)合，啟動一系列反應(yīng)引發(fā)熒光素酶表達(dá)，測定這種響應(yīng)值來評估DME的功能性，結(jié)果提示DME能夠激動GLP-1受體，且具有濃度依賴性，從而達(dá)到降低血糖的作用［20］。從紫紅獐牙菜中分離得到的bellidifolin，作用于高血糖小鼠，結(jié)果顯示高糖小鼠血糖值顯著降低，提示此化合物有降血糖的作用［21］。更早的研究顯示，印度獐牙菜的乙醇提取物［22］、芒果苷及其衍生物［23］、正己烷提取物［24］均具有降血糖作用。

3．2 保肝作用 “蒂達(dá)”類植物主要通過抗氧化的機(jī)制來保肝護(hù)肝。抱莖獐芽菜正丁醇提取物［25］、橢圓葉花錨醇提物［26］、川西獐牙菜醇提物［27－30］對小鼠進(jìn)行抗肝損傷研究，結(jié)果顯示有抗肝損傷作用。治療組小鼠血清中ALT、AST顯著降低，與劑量呈依賴性;治療組小鼠的肝臟、脾臟指數(shù)均有恢復(fù)，呈減小趨勢;治療組小鼠血清中免疫球蛋白的含量也顯著低于致病小鼠，降低小鼠體液免疫亢進(jìn)，從而達(dá)到保肝、抗損傷的作用。用獐牙菜苷治療四氯化碳致肝損傷的小鼠，發(fā)現(xiàn)肝臟中肝糖原增多、壞死面積明顯減少［31］，說明獐牙菜苷具有保肝的作用。

3．3 對酶抑制作用 從“蒂達(dá)”類植物分離得到一些單體對酶有抑制作用。1，3，8-三羥基-2，5-二甲氧基口山酮對細(xì)胞色素P450酶的影響結(jié)果顯示，該化合物對 CYP1A2和CYP2C9抑制作用顯著［32］，由于該酶影響多種藥物的代謝，所以在用藥時應(yīng)掌握好用量，對藥物達(dá)到高效利用。從黑蕊虎耳草中分離得到11-氧-(4-氧甲基沒食子酰)巖白菜素，作用于丙型肝炎絲氨酸蛋白酶，該酶是催化病毒前體關(guān)鍵部分，是治療丙型肝炎的一個關(guān)鍵靶點(diǎn)，研究表明該化合物對絲氨酸蛋白酶有抑制活性［33］。

3．4 抗氧化作用 芒果苷是天然藥物中口山酮類物質(zhì)，分子中4個芳香族羥基使其具有抗氧化性。腦缺血再灌注損傷的大鼠大腦還原型谷胱甘肽(GSH)降低，超氧化物歧化酶(SOD)活力降低，丙二醛(MDA)含量升高，表明缺血再灌注后腦組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)劇烈，自由基產(chǎn)生的增多，抗氧化能力降低，芒果苷能夠顯著提高SOD的活力，隨著芒果苷用量的增加，活力值恢復(fù)的越快;芒果苷能夠降低損傷后大鼠大腦MDA的含量，且呈劑量依賴性;芒果苷的高劑量組能夠提升GSH含量;芒果苷具有增強(qiáng)抗氧化的能力、減輕脂質(zhì)過氧化損傷等作用［34］?？谏酵惢衔锝Y(jié)構(gòu)特殊，1，3，7，8-四羥基口山酮、1，5，8-三羥基-3-甲氧基口山酮、2-D-吡喃葡萄糖基-1，3，6，7-四羥基口山酮對DPPH自由基清除能力高于Vc，表明口山酮類化合物具有一定的抗氧化能力，抗氧化能力的強(qiáng)弱可能與酚羥基數(shù)目和位置有關(guān)。韓林等對川西獐牙菜的酚類化合物進(jìn)行提取分離，用DPPH、ABTS法對提取物進(jìn)行抗氧化試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對自由基清除能力最強(qiáng)的為70%乙醇提取物，水提物居中，最弱為乙酸乙酯提取物，表明70%乙醇提取物具有較好抗氧化活性，并與酚類物質(zhì)有關(guān)，也可能與口山酮類、苷類等具有協(xié)同作用［35］。

3．5 抗內(nèi)毒素、抗菌作用 病毒變異快、復(fù)制率高、傳染性強(qiáng)，抗病毒藥物的研發(fā)一直是藥物研究重點(diǎn)。在抗內(nèi)毒素作用研究中，治療藥物為大籽獐牙菜提取物，給該藥組患病小鼠無死亡，對照組死亡率90%，陽性組死亡率2%，說明大籽獐牙菜能提高內(nèi)毒素攻擊小鼠的生存率，具有一定的抗內(nèi)毒素作用［36］。川西獐牙菜揮發(fā)油成分［37］以及大籽獐牙菜乙酸乙酯部位、石油醚部位、正丁醇部位［38］均具有一定的廣譜抗菌作用，但大籽獐牙菜不同部位抗菌作用存在差異，表明該藥用植物抗菌活性并不是由單一的某個部位產(chǎn)生，而是由多種有效成分經(jīng)過多種途徑發(fā)揮協(xié)調(diào)作用而產(chǎn)生的［38］。

3．6 抗腫瘤作用 癌細(xì)胞存在于人身體的每一個部位，腫瘤是癌細(xì)胞異常增生，破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，每年吞噬許多人的生命。“蒂達(dá)”類植物中某些成分具有較好的抗腫瘤作用，研究表明，在體外抗HBV的試驗中，口山酮類化合物能夠抑制HBsAg、HBbeAg的表達(dá)，芒果苷與苦苷協(xié)同用藥對肝癌細(xì)胞的抑制和殺滅作用高于單獨(dú)用藥［39］，齊墩果酸作用于癌細(xì)胞，隨著濃度的增加，OD值逐漸減小，抑制率上升，抗腫瘤效果顯著［40］。

3．7 抗突變作用 王沖等對川西獐牙菜提取物總萜酮的致突變和抗突變作用進(jìn)行了研究，在抗突變試驗中，川西獐牙菜通過修復(fù)已突變細(xì)胞DNA，降低DNA受損的數(shù)目，保護(hù)未突變細(xì)胞，滅活致突變物，來降低由致突變劑誘發(fā)的高回落均數(shù)值和高微核率值，從而達(dá)到抑制突變的作用;在致突變試驗中，總萜酮組未升高致突變劑誘發(fā)的高回落均數(shù)值和高微核率值，表明無致突變作用［41］。文莉研究了紫紅獐牙菜提取物bellidifolin的致突變試驗，從Ames試驗和小鼠骨髓微核試驗表現(xiàn)的結(jié)果表明bellidifolin并無致突變作用［21］。

4 結(jié)語

藏藥“蒂達(dá)”是天然藥物，具有多種藥理作用，是一類有巨大潛力的藥用植物。糖尿病、肝炎、癌癥和心腦血管病等疾病是世界醫(yī)學(xué)久攻不下的重大疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康，“蒂達(dá)”對這些病癥均具有一定的療效，雖然有些已被開發(fā)為藥品上市，但對這類藥用植物還需進(jìn)一步研究開發(fā)，進(jìn)一步研究其作用機(jī)制和有效成分，為人類健康開啟另一扇門。

近年來，大量的藥材被不當(dāng)采摘，資源匱乏，很可能導(dǎo)致植物的滅絕。供應(yīng)商應(yīng)合理利用植物資源，研究者應(yīng)開發(fā)同類藥材對其進(jìn)行替代，共同對植物藥材進(jìn)行保護(hù)，達(dá)到可持續(xù)發(fā)展。學(xué)者不僅對藥用植物進(jìn)行基礎(chǔ)性研究，也要對其人工培養(yǎng)等條件進(jìn)行研究，使藥材達(dá)到可持續(xù)利用。對藥材的質(zhì)量控制建立一套完整健全的體系，使生產(chǎn)者對藥材的開發(fā)利用高效、安全。國家要對民族藥的發(fā)展給予一定的重視，并大力支持中藥的發(fā)展。

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