芳乙酸類化合物的合成研究進展I

葉盼盼 金耀來 鄭土才* 潘向軍 郭宇欣 王 吉

（1.衢州學院化學與材料工程學院，浙江 衢州 324000；

2.江西吉翔醫(yī)藥化工有限公司，江西樂平333300）

芳乙酸類化合物的合成研究進展I

葉盼盼1金耀來1鄭土才1*潘向軍1郭宇欣1王 吉2

（1.衢州學院化學與材料工程學院，浙江 衢州 324000；

2.江西吉翔醫(yī)藥化工有限公司，江西樂平333300）

介紹了芳乙酸類化合物的特性，總結(jié)了零碳取代芳烴與兩碳原子及以上單元直接或間接合成芳乙酸的方法，具體按照芳烴與2個碳原子單元反應(yīng)法、芳胺經(jīng)吲哚酮或吲哚醌合成法、鹵代芳烴一步引入2個及以上碳原子的合成法合成芳乙酸進行討論，敘述了這些方法的特點及適用范圍。

芳乙酸；草酰氯單酯；扁桃酸；吲哚酮；格氏偶聯(lián)；丙二酸酯；親核取代；合成

芳乙酸是醫(yī)藥、農(nóng)藥等產(chǎn)品的常見結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)單元，如非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸、雙氯芬酸和羅美昔布，植物生長調(diào)節(jié)劑α-萘乙酸和3-吲哚乙酸[1-4]。許多芳乙酸是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶材料等中間體[5]。如苯乙酸為青霉素G發(fā)酵過程的重要添加劑，也是合成異黃酮的原料，對羥基苯乙酸是降壓藥阿替洛爾和殺蟲劑乙氰菊酯的中間體，2,4,5-三氟苯乙酸是新型抗糖尿病藥西他列汀的關(guān)鍵中間體，對三氟甲基苯乙酸為新藥中間體，3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸是抗糖尿病藥瑞格列奈的中間體，2-噻吩乙酸是廣譜頭孢菌素頭孢噻吩、頭孢噻啶的中間體，3-吡啶乙酸是抗骨質(zhì)疏松藥利塞膦酸鈉的中間體，2,4-二氯苯乙酸、2,4,6-三甲基苯乙酸和2,5-二甲基苯乙酸則分別是殺蟲劑螺螨酯、螺蟲酯和螺蟲乙酯的中間體，2,3-二氟苯乙酸為液晶材料中間體[6-14]。芳乙酸的衍生物還有許多其他應(yīng)用，如合成γ-內(nèi)分泌酶抑制劑，作為不對稱亞胺配體和多核混合金屬配合物的端位單元，合成手性藥物左旋米那普侖，合成雌激素受體部分激動劑，作為鈣(II)配位聚合物的配體，合成3,5-二芳基環(huán)戊烯酮和3-芳基-2-酰氧基丙烯酰胺等[15-21]。

根據(jù)C—C鍵的構(gòu)建方法及芳烴取代基含碳個數(shù)，芳乙酸的合成有零碳取代芳環(huán)與2個碳原子及以上單元的直接或間接連接法、單碳取代芳環(huán)與單碳原子單元的連接法、單碳取代芳環(huán)與雙碳原子單元的間接連接法、雙碳取代芳環(huán)的取代基修飾法、以及芳乙酸的相互轉(zhuǎn)化法，本文敘述第I部分——零碳取代芳環(huán)與2個碳原子及以上單元的直接或間接連接法合成芳乙酸。

1 零碳取代芳環(huán)與2個及以上碳原子單元連接法

1.1 芳烴與2個碳原子單元反應(yīng)

1.1.1 芳烴與鹵乙酸或鹵乙腈的直接反應(yīng)法

芳烴與氯乙酸、氯乙腈等在一定條件下可直接發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)，得到芳乙酸或芳乙腈，但該法的研究很少，適用范圍也不很明確。

馬冰潔等以萘和氯乙酸為原料，在納米級復合金屬混合物Fht為主催化劑，KBr為助催化劑作用下，直接合成植物生長調(diào)節(jié)劑α-萘乙酸[22]：

并探討了原料配比、催化劑、反應(yīng)時間等因素的影響，得到優(yōu)化反應(yīng)條件：萘與氯乙酸摩爾比為3:1，催化劑Fht與KBr質(zhì)量比1:3，F(xiàn)ht-1用量為萘的質(zhì)量0.5%，4 h升至反應(yīng)溫度180～224℃，反應(yīng)時間

25 h，在該條件下產(chǎn)品收率61.4%。

柴多里等報道了類似工藝，但以鋁粉為催化劑，優(yōu)化反應(yīng)條件為：萘與氯乙酸摩爾比1.5，鋁粉用量為萘質(zhì)量的2.6%，3 h升至反應(yīng)溫度185～208℃，反應(yīng)時間20 h，在該條件下收率38.1%[23]。

張鵬翔等報道了1,2,4-三氟苯與氯乙腈直接傅克烴基化、水解制備2,4,5-三氟苯乙酸的2步法工藝[8]：

1,2,4-三氟苯與氯乙腈在路易斯酸如三氯化鐵、三氯化鋁、三氟化硼、四氯化錫、氯化鋅等催化和溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等反應(yīng)中得到2,4,5-三氟苯乙腈，收率72%～79%。水解可按常規(guī)方法進行，收率在90%以上。

1.1.2 芳烴與草酰氯單酯的傅克?；?、還原反應(yīng)法

芳烴與草酰氯單乙酯經(jīng)傅克?；玫椒家彝嵋阴?，再經(jīng)酮羰基的Wolff-Kishner-黃鳴龍還原或Clemmensen還原及水解，是制備芳乙酸的較好方法，但?；瘎﹥r格較高，限制了其應(yīng)用。

陳剛等以苯甲醚為原料，在三氯化鋁催化下與草酰氯單乙酯發(fā)生傅克?；玫綄籽趸揭彝嵋阴?，收率85.5%。再在KOH作用下直接與水合肼發(fā)生還原反應(yīng)合成藥物中間體對甲氧基苯乙酸，產(chǎn)率為64.4%[24]：

姚國新等以鄰苯二甲醚為原料，與草酰氯單乙酯在無水三氯化鋁催化下生成3,4-二甲氧基苯乙酮酸乙酯，收率87.3%；再與水合肼發(fā)生還原反應(yīng)后水解酸化得到中間體3,4-二甲氧基苯乙酸，收率73.4%[25]。

崔慶榮以噻吩為原料，經(jīng)草酸單乙酯酰氯酰化反應(yīng)得噻吩草酰乙酯，收率85.9%。再經(jīng)水合肼-KOH還原水解生成2-噻吩乙酸，收率85%[26]。

向紀明等研究了芳烴與草酰氯單乙酯的傅克酰化反應(yīng)，8例收率48%～82%。二氯甲烷或過量芳烴為較佳反應(yīng)溶劑，方法具有條件溫和、操作簡單、收率高等優(yōu)點。另外，高效液相色譜（HPLC）檢測反應(yīng)選擇性發(fā)現(xiàn)，甲苯、乙苯、異丙苯、苯甲醚?；瘯r，雖然活性較高，但鄰位異構(gòu)體較多，達14.3%～29.3%。而弱吸電子基團取代的氟苯、氯苯和溴苯反應(yīng)產(chǎn)物中鄰位異構(gòu)體很少，僅0.7%～1.3%[27]。

Ianni等在生物活性2-芳基取代肉桂酸酯類化合物的合成研究中，報道芳烴經(jīng)草酰氯單乙酯的傅克?；?、酮羰基還原成醇、羥基的溴化及與亞磷酸三乙酯的Wittig-Horner反應(yīng)得到2-芳基取代磷酰乙酸酯類中間體。傅克?；远燃淄闉槿軇?，三氯化鋁為催化劑，6例收率77%～99%，芳烴包括鄰苯二甲醚、對苯二甲醚、1,2,3-三甲氧基苯、苯甲醚、3,4-亞甲二氧基苯和1,4-苯并二噁烷[28]。

1.1.3 活潑芳烴與乙醛酸縮合、還原反應(yīng)法

芳烴與乙醛酸縮合生成扁桃酸，再經(jīng)直接或間接脫芐位羥基得到芳乙酸的方法，主要適用于帶1個或以上羥基的高電子密度芳烴如苯酚。

喬喜龍等以乙醛酸和苯酚為原料，在NaOH作用下得到對羥基扁桃酸鈉，亞磷酸還原得到對羥基苯乙酸。優(yōu)化工藝條件：合成對羥基扁桃酸鹽，n(乙醛酸):n(苯酚)=1:2，反應(yīng)溫度為(70±5)℃，反應(yīng)時間為5 h，平均收率73.7%；合成對羥基苯乙酸，n(對羥基扁桃酸):n(亞磷酸)=1:1.05，反應(yīng)溫度為105℃，反應(yīng)時間為6 h，平均收率為81.5%[29]。反應(yīng)式為：

李勝輝等以乙醛酸和苯酚為起始原料，在NaOH中經(jīng)縮合得到對羥基扁桃酸鈉，收率85%。進一步經(jīng)亞硫酸氫鈉還原得到對羥基苯乙酸，收率86%。優(yōu)化工藝條件：縮合反應(yīng)，乙醛酸、苯酚、氫氧化鈉的摩爾比為1:1.5:2.5；還原反應(yīng)，對羥基扁桃酸鈉、亞硫酸氫鈉的摩爾比為1:1.1，反應(yīng)溫度100℃[30]。

張友恭等以乙醛酸和苯酚為原料，在堿性溶液中經(jīng)縮合反應(yīng)得到對羥基扁桃酸鈉。再加焦亞硫酸鈉進行還原得到對羥基苯乙酸，收率85%，優(yōu)化工藝為：對羥基扁桃酸與焦亞硫酸鈉摩爾比1:0.55，反應(yīng)溫度90～120℃，反應(yīng)時間4～5 h[31]。

1.1.4 芳烴與二氯乙酰氯的傅克?；?、重排、還原反應(yīng)法

芳烴與二氯乙酰氯傅克?；?，再經(jīng)堿催化重排、水解生成扁桃酸，最后經(jīng)與1.1.3節(jié)相似的脫芐位羥基反應(yīng)，從而制得芳乙酸的方法，適用的芳烴范圍比1.1.3節(jié)方法的更廣，但反應(yīng)步驟較多。

劉澤玲以1,2,4-三氟苯為原料，在三氯化鋁、二氯乙酰氯作用下經(jīng)傅克?；玫溅?α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮，收率95.1%。NaOH水解重排得到2,4,5-三氟扁桃酸，收率72.0%。再在SOCl2的二氯甲烷溶液中經(jīng)氯代反應(yīng)得到2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸，收率93.8%。最后在Pd/C催化下，在無水甲酸和三乙胺中，經(jīng)甲酸脫氯得到2,4,5-三氟苯乙酸，收率56%[32]。反應(yīng)式為：

林艷艷等報道了1,2,4-三氟苯與二氯乙酰氯經(jīng)傅克?；频?,4,5-三氟-α,α-二氯苯乙酮，堿催化重排、酸化制得2,4,5-三氟扁桃酸，再經(jīng)氯化制得2,4,5-三氟-α-氯代苯乙酸，最后經(jīng)還原脫氯制得2,4,5-三氟苯乙酸的工藝[33]。Falchi等以1,2,4-三氟苯與二氯乙酰氯/三氯化鋁反應(yīng)，經(jīng)NaOH催化水解、重排、鹽酸酸化得到2,4,5-三氟扁桃酸，2步收率84%。在氯化亞砜、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷中直接氯化得到α-氯-2,4,5-三氟苯乙酸，收率90%，10%鈀/炭催化下于甲酸、三乙胺、水中脫氯得2,4,5-三氟苯乙酸，收率83%[34]。

Falchi等還報道，2,4,5-三氟扁桃酸還可經(jīng)質(zhì)量分數(shù)3%的氯化氫甲醇進行甲酯化（收率94%）、氯化亞砜或氯化亞砜、DMF氯化得到α-氯-2,4,5-三氟苯乙酸甲酯，收率近乎定量。保險粉、甲醇或鐵粉、醋酸還原脫氯得2,4,5-三氟苯乙酸甲酯，收率分別為73%和90%。NaOH水解、酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸，收率95%[34]。反應(yīng)式為：

1.2 芳胺經(jīng)吲哚酮合成鄰氨基芳乙酸

芳胺通過與氯乙酰氯的酰胺化或與草酰氯的單酰胺化，再在路易斯酸如三氯化鋁催化下進行分子內(nèi)傅克烴基化或分子內(nèi)傅克酰基化和酮羰基還原生成吲哚酮，水解開環(huán)即得到鄰氨基芳乙酸。根據(jù)需要，氨基可以保持不變，或重氮化轉(zhuǎn)化為氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、肼基等。該方法反應(yīng)步驟較多，主要用于用常規(guī)方法難以有效引入羧甲基的場合。

李桂英等以苯胺為原料，經(jīng)氯乙酰氯化、聚乙二醇-600催化下與2,6-二氯苯酚醚化、NaOH存在下重排得到2,6-二氯二苯胺。該中間體與氯乙酰氯縮合、三氯化鋁催化環(huán)合得1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮，2步收率90.5%。KOH水解得到非甾體抗炎藥雙氯芬酸鉀，收率95%[35]。反應(yīng)式為：

秦丙昌等以類似工藝合成了雙氯芬酸鈉，其中2,6-二氯二苯胺與氯乙酰氯的縮合及三氯化鋁催化環(huán)合均在無溶劑條件下進行，最優(yōu)條件為胺與氯乙酰氯摩爾比1:1.2，反應(yīng)溫度 140℃，縮合收率96.6%，三氯化鋁用量2倍，反應(yīng)溫度150℃，環(huán)合收率91.2%，NaOH為2.5倍，質(zhì)量分數(shù)20%，反應(yīng)時間6 h，水解收率92.5%，3步總收率達81.5%[2]。魏文瓏等也報道了類似工藝，優(yōu)化了工藝條件，并經(jīng)脫色、精制得精品雙氯芬酸鈉，3步收率分別為90.0%、82.1%和90.0%[36]。

張愛華等以對甲苯胺和2-氯-6-氟苯酚為原料，經(jīng)?；⒚鸦?、Smiles重排制得N-（2-氯-6-氟苯基）對甲苯胺，再經(jīng)與草酰氯的單酰化、三氯化鋁催化的分子內(nèi)環(huán)合、酮羰基還原及水解開環(huán)得到新型COX-2抑制劑類抗炎藥羅美昔布。其中單酰化以苯為溶劑，收率84%，環(huán)合以1,1,2,2-四氯乙烷為溶劑，收率86%，85%水合肼、KOH和乙二醇還原、酸化得到產(chǎn)品，收率70%[3]。反應(yīng)式為：

鄔瑞斌等以不同方法制備了N-(2-氯-6-氟苯基)對甲苯胺，再經(jīng)類似雙氯芬酸鈉的工藝合成了羅美昔布，酰化在甲苯中進行，收率86.4%，環(huán)合無溶劑操作，收率83.5%，水解在NaOH、乙醇、水中進行，收率75%[37]。李芬芬等用與文獻[3]類似的方法合成了N-(2-氯-6-氟苯基)對甲苯胺，再經(jīng)?；?、環(huán)合、水解制得羅美昔布，前兩步無溶劑反應(yīng)，收率分別為85.9%和83.1%，水解以PEG-2000催化，收率89.6%[38]。

1.3 鹵代芳烴1步引入2個及以上碳原子單元反應(yīng)

1.3.1 鹵代芳烴與鹵乙酸酯或鹵乙酰胺的直接偶聯(lián)反應(yīng)法

鹵代芳烴經(jīng)金屬有機試劑與鹵乙酸衍生物直接偶聯(lián)、水解是合成芳乙酸最有發(fā)展前景的方法之一，目前已報道的有格氏試劑偶聯(lián)、有機鋅試劑偶聯(lián)和有機硼酸偶聯(lián)法，一般使用鎳或鈀催化。良好的反應(yīng)活性和選擇性，價廉易得的催化劑和輔助配體，溫和的反應(yīng)條件，廣泛的底物適用性是該合成法的關(guān)鍵。

張顯飛等報道2,4,5-三氟溴苯與鎂屑在四氫呋喃（THF）中反應(yīng)制得2,4,5-三氟苯基溴化鎂，再在氯化亞鈷、四甲基乙二胺（TMEDA）催化下與溴乙酸乙酯偶聯(lián)得到2,4,5-三氟苯乙酸乙酯，最后經(jīng)稀NaOH水解、酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸，總收率60%[39]。反應(yīng)式為：

該方法存在原料價格較高，反應(yīng)條件要求較為苛刻，催化劑氯化亞鈷需要定量并且價格較高等缺點。

Bentz等報道，溴代芳烴或溴代雜環(huán)芳烴與溴乙酸酯或溴乙酰胺的有機鋅（Reformatsky）試劑在四(三苯膦)合鈀催化下和微波輔助下直接偶聯(lián)得到芳乙酸酯或芳乙酰胺，水解可得芳乙酸。其中9例叔丁酯收率18%～98%，9例二芐基酰胺收率21%～84%，包括對位給電子或吸電子基團取代苯環(huán)及吡啶環(huán)[40]。

Liu等報道，苯硼酸與溴乙酸酯在摩爾分數(shù)5%的Ni(PPh3)4、4份K3PO4和甲苯中發(fā)生偶聯(lián)生成芳乙酸酯，甲酯、乙酯和叔丁酯的收率分別為80%、93%和92%，水解可得芳乙酸[41]。

Peng等報道，芳硼酸與溴乙酸乙酯在鈀催化和胺基膦配體作用下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，水的存在極大地減少了芳硼酸的自身偶聯(lián)，得到良好收率的芳乙酸乙酯。通過對溶劑、配體、鈀催化劑和堿等因素的研究，得到THF、水為溶劑，二異丙基胺基二苯基膦（Ph2P-N(i-Pr)2）為配體，三(二亞芐基丙酮)二鈀（Pd2(dba)3）為催化劑，碳酸鉀為堿的效果最佳。在該反應(yīng)條件下，13例芳乙酸乙酯的收率84%至98%，位阻較大的2,6-二甲基苯硼酸仍能獲得60%收率的產(chǎn)物。水解可得芳乙酸[42]。反應(yīng)式為（Ar為芳基）：

Zimmermann等報道，大立體位阻的苯硼酸與溴乙酸酯在摩爾分數(shù)分別為0.3%的Pd(dba)2和0.9%

三(鄰甲苯基)膦催化下，KF為堿，芐基三乙基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，發(fā)生偶聯(lián)得到芳乙酸酯，19例收率33%至82%，水解得芳乙酸[43]。

1.3.2 鹵代芳烴與草酸酯的格氏加成、還原反應(yīng)法

鹵代芳烴經(jīng)與草酸酯的格氏加成及酮羰基還原、水解制得芳乙酸，是一種較好的合成方法，其中格氏試劑的制備和加成，酮羰基的還原和酯的水解均一鍋完成，與1.1.2節(jié)法相同，而且草酸酯價廉易得。

尹建湘等以3,5-二氟溴苯為原料，與鎂粉制成格氏試劑，再與草酸二乙酯加成得到3,5-二氟苯乙酮酸乙酯，收率84%。KOH水解后，再經(jīng)水合肼還原得3,5-二氟苯乙酸，收率81%[44]。反應(yīng)式為：

方永勤等以4-三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)重氮化溴化得4-三氟甲基溴苯，與鎂反應(yīng)制成格氏試劑，再與草酸二乙酯加成制得4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯，收率86.4%。最后在水合肼、KOH作用下制得4-三氟甲基苯乙酸，收率84.8%。較佳的合成工藝條件為：Mg與4-三氟甲基溴苯與草酸二乙酯摩爾配比為1.2:1:1.5、反應(yīng)溫度50～60℃、4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯與水合肼摩爾配比為1:1.2[45]。

1.3.3 鹵代芳烴與烯丙基溴的格氏偶聯(lián)、斷裂氧化反應(yīng)法

鹵代芳烴經(jīng)格氏試劑與烯丙基溴偶聯(lián)，再經(jīng)C=C雙鍵斷裂氧化，得到芳乙酸，但氧化劑及催化劑價格太高，工業(yè)化價值有限。

Ikemoto等報道，2,4,5-三氟溴苯與異丙基氯化鎂在THF中發(fā)生交換生成2,4,5-三氟苯基溴化鎂，再與烯丙基溴偶聯(lián)得到2,4,5-三氟烯丙基苯，最后在乙腈、水中經(jīng)三氯化釕催化的高碘酸鈉氧化制得到2,4,5-三氟苯乙酸[46]：

1.3.4 鹵代芳烴與丙二酸酯和氰乙酸酯的親核取代反應(yīng)法

鹵代芳烴，特別是鄰/對位有強吸電子基團活化的鹵代芳烴，與丙二酸酯或氰乙酸酯在適當?shù)膲A存在下發(fā)生鹵素的親核取代，再經(jīng)水解脫羧制備芳乙酸，是一種應(yīng)用較為廣泛的合成方法。

邱貴生等報道，對氯三氟甲苯和丙二酸二乙酯在叔丁醇鈉催化下縮合、NaOH水解、濃硫酸酸化脫羧制得含氟中間體對三氟甲基苯乙酸，總收率75.4%[47]。反應(yīng)式為：

葛裕華等報道，4-取代-2-硝基鹵代苯與氰乙酸酯縮合、水解、脫羧等得到4-取代-2-硝基苯乙酸，其中鹵素可以是氟、氯或溴，4位的取代基為氟、氯、溴、氰基、硝基、酯基和三氟甲基。如2,5-二溴硝基苯與氰乙酸乙酯在碳酸鈉、丙酮和催化量碘化鉀存在下反應(yīng)，濃鹽酸水解得到2-硝基-5-溴苯乙酸；2,5-二氟硝基苯與氰乙酸甲酯在碳酸鉀、二甲基亞砜（DMSO）和催化量KI存在下反應(yīng)，NaOH水解得到2-硝基-5-氟苯乙酸[48]。

徐大國等以2,5-二氯硝基苯為原料，經(jīng)與丙二酸二乙酯縮合和選擇性脫除一個酯基得到2-硝基-5-氯苯乙酸乙酯。該中間體再經(jīng)硝基還原、環(huán)合、傅克酰化基酮基還原，得到新型抗精神病藥齊拉西酮中間體。其中與丙二酸酯的縮合在NaH/DMF中進行，收率97.5%，選擇性脫除單酯在LiCl/DMF中進行，收率85.0%[49]。

鄭土才等以2,4,5-三氟硝基苯為原料，與丙二酸二乙酯在NaOH/DMF、KOH/N,N-二甲基乙酰胺、甲醇鈉/N-甲基吡咯烷酮（NMP）等中縮合得到2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯，再于硫酸、醋酸、水中回流得到2,5-二氟-4-硝基苯乙酸，2步收率約85%。2,5-二氟-4-硝基苯乙酸在5%的Pd/C、乙醇中常壓加氫、雷尼鎳/甲醇中加壓氫化、5%的Pd/C、異丙醇中以甲酸鈉為供氫體轉(zhuǎn)移氫化、或鐵粉、醋酸水溶液還原制得2,5-二氟-4-氨基苯乙酸，收率93%～

98%。最后經(jīng)質(zhì)量分數(shù)40%氟硼酸、亞硝酸鈉重氮化、氟化制得2,4,5-三氟苯乙酸，收率58%～73%[50]。反應(yīng)式為：

如前所得2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯也可先經(jīng)5%的Pd/C、乙醇中常壓加氫、硫酸-醋酸-水中回流得到2,5-二氟-4-氨基苯乙酸，3步總收率88%。反應(yīng)式為：

鮑樟水等報道1,2,4,5-四氟苯與氰乙酸乙酯經(jīng)親核取代、水解、脫羧等反應(yīng)制得2,4,5-三氟苯乙酸，收率分別為70%和75%[51]。反應(yīng)式為：

該方法所用原料四氟苯價格較高，氫化鈉和NMP也較貴，氫化鈉的使用存在安全隱患。

張亞梅等以異香蘭醛為原料，在Br2、CHCl3作用下制得2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，收率93.2%。在乙酸酐、三乙胺作用下制得2-溴-3-甲?；?6-甲氧基苯乙酯，收率96.3%。在對甲基苯磺酸、乙二醇作用下反應(yīng)得到縮醛，收率97.7%。溴代苯和丙二酸二乙酯在乙醇鈉為堿，六甲基磷酰三胺為溶劑和CuBr催化下，在氮氣的保護下制得取代苯丙二酸二乙酯，收率39.1%。在濃鹽酸、乙醇作用下進行反應(yīng)制得1-羥基-2-甲氧基-6-甲?；揭宜?，收率95.6%[52]。

Zeevaart等報道，乙酰乙酸乙酯與碘代芳烴或缺電子的溴代芳烴在銅(I)催化下偶聯(lián)直接合成芳乙酸乙酯，水解即得芳乙酸。反應(yīng)不需額外配體，DMSO是優(yōu)選溶劑，但1,4-二氧六環(huán)加乙二胺作配體也能得到較好的收率[53]。

Armstrong等報道，2,4,5-三氟溴苯與丙二酸二乙酯在叔丁醇鈉、氯化亞銅、二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚作用下縮合得2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯，再經(jīng)NaOH水解、鹽酸酸化、加熱脫羧制得2,4,5-三氟苯乙酸[54]：

該方法原料價格較高，溴的反應(yīng)活性偏低，需要大量氯化亞銅催化，叔丁醇鈉價格較高，如能進一步改進工藝，仍具有一定的工業(yè)化價值。

Latli等和Busacca等報道，氰基碳14標記的氰乙酸異丙酯與溴代芳雜環(huán)化合物在醋酸鈀、三苯基膦、氫化鈉、甲苯中反應(yīng)，水解得到碳14標記的芳乙酸，總收率達96%[55-56]。反應(yīng)式為：

Song等報道一系列溴代芳烴及缺電子氯代芳烴在Pd(dba)2、P(t-Bu)3、HBF4、K2CO3、KHCO3存在下與丙二酸二乙酯發(fā)生縮合和脫烷氧羰基化反應(yīng)，得到芳乙酸乙酯，15例收率60%～95%，水解即可得芳乙酸。反應(yīng)的催化劑易得，堿性溫和，官能團相容性好，具有較好的應(yīng)用前景[57]。

[1]呂早生,張琳涵,余騰飛,等.非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的合成綜述[J].廣州化工,2011,39(20):17-19.

[2]秦丙昌,陳靜,廖新成,等.雙氯芬酸鈉合成工藝研究[J].應(yīng)用化工,2008,37(3):275-278,297.

[3]張愛華,朱天衛(wèi),郭敏.羅美昔布的合成工藝改進[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(4):221-222.

[4]張宗儉,李斌.世界農(nóng)藥大全:植物生長調(diào)節(jié)劑卷[M].北京:化學工業(yè)出版社,2011:204-206,166-168.

[5]楊柳陽,崔冬梅.苯乙酸類化合物的制備技術(shù)研究進展[J].浙江化工,2012,43(3):7-9.

[6]劉華平,曹自逸.苯乙酸合成研究進展[J].山東化工,2011, 40(5):25-27.

[7]束影.對羥基苯乙酸的合成及應(yīng)用[J].廣東化工,2010,37 (4):108-109.

[8]張鵬翔,張月成,李志陵,等.一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:中國,102584565[P].2012-07-18.

[9]鄧紹平,陳潔.對三氟甲基苯乙酸的合成研究進展[J].山東化工,2012,41(4):47-49,52.

[10]彭勇,鄭學忠,趙亞楠.瑞格列奈及其中間體合成的研究進展[J].河北師范大學學報:自然科學版,2010,34(1):89-92.

[11]李長波,趙國崢,張洪林.2-噻吩乙酸的合成技術(shù)進展及其應(yīng)用[J].化學與生物工程,2006,23(7):4-6.

[12]韓會娟,李偉,何新蕾.利塞膦酸鈉的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(4):241-243.

[13]劉長令.世界農(nóng)藥大全:殺蟲劑卷[M].北京:化學工業(yè)出版社,2012:314-325.

[14]鐘建新,何人報,王鶯妹,等.2,3-二氟苯乙酸合成的制備方法:中國,101486638[P].2009-07-22.

[15]Brodney M A,Auperin D D,Becker S L,et al.Design, synthesis,and in vivo characterization of a novel species of tetralin amino imidazoles as-secretase inhibitors:discovery of PF-3084014[J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21:2637-2640.

[16]Olguin J,Brooker S.Synthesis of 3-and 5-formyl-4-phenyl-1H-pyrazoles:promising head units for the generation of asymmetric imine ligands and mixed metal polynuclear complexes[J].New J Chem,2011,35:1242-1253.

[17]Alliot J,Gravel E,Pillon F,et al.Enantioselective synthesis of levo-milnacipran[J].Chem Commun,2012,48:8111-8113.

[18]Bury P S,Christiansen L B,Jacobsen P,et al.Synthesis and pharmacological evaluation of novel cis-3,4-diarylhydroxychromanes as high affinity partial agonists for the estrogen receptor[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,10:125-145.

[19]Srinivasan B R,Shetgaonkar S Y,Nath Ghosh N.Synthesis and characterization of calcium(II)coordination polymers based on phenylacetic acid[J].J Coord Chem,2011,64(7): 1113-1124.

[21]Xu Y,McLaughlin M,Chen C,et al.A general method for the synthesis of 3,5-diarylcyclopentenones via Friedel-Crafts acylation of vinyl chlorides[J].J Org Chem,2009,74: 5100-5103.

[22]Basso A,Banfi L,Galatini A,et al.Isocyanides and arylacetic acids:synthesis and reactivity of 3-aryl-2-acyloxyacrylamides,an example of serendipity-oriented synthesis[J].Org Lett,2009,11(18):4068-4071.

[2]馬冰潔,唐洪波.α-萘乙酸合成工藝研究[J].農(nóng)藥,2004,43 (9):412-413,416.

[23]柴多里,葛業(yè)峰,王國棟.植物生長調(diào)節(jié)劑α-萘乙酸的合成工藝研究[J].安徽化工,2007,33(1):27-28.

[24]陳剛,姚國新,朱錦桃.對甲氧基苯乙酸的合成新工藝研究[J].浙江理工大學學報,2011,28(1):151-154.

[25]姚國新,陳剛,盧勇.3,4-二甲氧基苯乙酸的合成新工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(10):730-731.

[26]崔慶榮.2-噻吩乙酸的合成[J].信陽農(nóng)業(yè)高等?？茖W校學報,2008,18(2):136-137.

[27]向紀明,陳久存,李寶林.芳基乙酮酸乙酯的合成新方法[J].有機化學,2009,29(3):392-395.

[28]Ianni A,Waldvogel S.R.Reliable and versatile synthesis of 2-aryl-substituted cinnamic acid esters[J].Synthesis, 2006,(13):2103-2112.

[29]喬喜龍,田慧,李雯.乙醛酸合成對羥基苯乙酸的研究[J].河北工業(yè)科技,2005,22(5):264-266.

[30]李勝輝,夏菁,張立龍.對羥基苯乙酸的合成[J].河北大學學報:自然科學版,2012,32(3):265-268.

[31]張友恭,孫麗娟,王效峰.對羥基苯乙酸的合成[J].化學世界,2007(6):360-361,348.

[32]劉澤玲.2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究[J].河北工業(yè)科技, 2011,28(4):244-246.

[33]Falchi A,Stivanello M,Serafini S.Process for the preparation of fluoro-phenylacetic acids and derivatives thereof:WO, 2008078350[P].2008-07-03.

[34]林艷艷.西他列汀中間體的合成研究[D].石家莊:河北科技大學,2010.

[35]李桂英,李亞巍,李英君.2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鉀的合成[J].長春工業(yè)大學學報:自然科學版,2007,28(4): 461-463.

[36]魏文瓏,溫艷珍,杜翠紅,等.雙氯滅痛合成新工藝的研究[J].太原理工大學學報,2004,35(6):710-713,716.

[37]鄔瑞斌,陸濤.羅美昔布的合成研究[J].藥學進展,2007,31 (12):573-575.

[38]李芬芬,王德才,江建.氯美昔布的合成研究[J].化工時刊, 2006,20(3):46-47,50.

[39]張顯飛,李功勇,張國鑫,等.三氟苯乙酸的制備方法:中國,101450895[P].2009-06-10.

[40]Bentz E,Moloney M G,Westaway S M.Palladiumcatalyzed α-arylation of esters and amides under microwave conditions[J].Tetrahedron Lett,2004,45:7395-7397.

[41]Liu C,He C,Shi W,et al.Ni-catalyzed mild arylation of α-halocarbonyl compounds with arylboronic acids[J].Org Lett,2007,9(26):5601-5604.

[42]Peng Z Y,Wang J P,Cheng J,et al.Water works;an efficient palladium-catalyzed cross-coupling reaction between boronic acidsand bromoacetate with aminophosphine ligand[J].Tetrahedron,2010,66:8238-8241.

[43]Zimmermann B,Dzik W I,Himmler T,et al.Palladiumcatalyzed cross-coupling of sterically demanding boronic acids withα-bromocarbonyl com pounds[J].J Org Chem, 2011,76:8107-8112.

[44]尹建湘,陳紅飆,趙輝.3,5-二氟苯乙酸的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(4):264-265.

[45]方永勤,徐冬梅.4-三氟甲基苯乙酸的合成新方法[J].化學試劑,2010,32(4):367-368,371.

[46]Ikemoto N,Dreher S D.Process for the synthesis of trifluorophenylacetic acids:US,2004077901[P].2004-04-22.

[47]邱貴生,楊芝.對三甲基苯乙酸的合成研究[J].化工時刊, 2011,25(6):23-25.

[48]葛裕華,王赟.2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法:中國, 101805265[P].2010-08-18.

[49]徐大國,蔣成君.5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫吲哚酮的合成[J].浙江化工,2013,44(7),14-16.

[50]鄭土才,吾國強,呂延文.一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:中國,103012111[P].2012-09-12.

[51]鮑樟水,馮啟,夏旭建,等.2,4,5-三氟苯乙酸的合成[J].浙江化工,2014,45(1):4-6.

[52]張亞梅,郭永恩,王婷婷.丹酚酸B重要中間體的合成和表征[J].安徽農(nóng)業(yè)科學,2009,37(34):16749-16750.

[53]Zeevaart J G,Parkinson C J,de Koning C B.Copper(I) iodide-catalyzed arylation of acetoacetate to yield 2-arylaceticacid esters[J].Tetrahedron Lett,2007,48:3289-3293.

[54]Armstrong J D,Dreher S D,Ikemoto N.Process for the synthesis of trifluoro-phenylacetic acids:US,2004/068141 [P].2004-04-08.

[55]Latli B,Hrapchak M,Busacca C A,et al.Synthesis of14C and13C6-labeled potent HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor[J].J Label Compd Radio-pharm, 2009,52:84-90.

[56]Busacca C A,Cerreta M,Dong Y,et al.Development of a pilot-plant process for a nevirapine analogue HIV NNRT inhibitor[J].Org Proc Res Dev,2008,12:603-613.

[57]Song B,Rudolphi F,Himmler T,et al.Practical synthesis of 2-arylacetic acid esters via Palladium-catalyzed dealkoxycarbonylative coupling of malonates with aryl halides[J]. Adv Synth Catal,2011,353:1565-1574.

（待續(xù)）(吳紅富)

運用超微粉體技術(shù)搶占綠色環(huán)保裝備制高點浙江豐利通過省級企業(yè)技術(shù)中心復評

日前，國家高新技術(shù)企業(yè)浙江豐利粉碎設(shè)備有限公司企業(yè)技術(shù)中心，經(jīng)浙江省經(jīng)信委、省財政廳、省國稅局、省地稅局和杭州海關(guān)等5部門聯(lián)合審定，得分高于75分，符合浙江省省級企業(yè)技術(shù)中心創(chuàng)新能力建設(shè)項目申報得分條件，順利通過復評。據(jù)悉，省級企業(yè)技術(shù)中心評定不僅在企業(yè)銷售規(guī)模等經(jīng)濟指標上設(shè)有較高門檻，更注重企業(yè)的創(chuàng)新能力、創(chuàng)新示范作用等綜合水平，同時要求企業(yè)在行業(yè)中具有顯著的規(guī)模優(yōu)勢和競爭優(yōu)勢。省有關(guān)部門予以省級認定，并給予相應(yīng)的政策扶持。

近年來，隨著科學技術(shù)的不斷進步，材料技術(shù)得到了飛速發(fā)展，復合材料作為一種新型材料已經(jīng)逐漸成為21世紀的主導材料之一。但其廢棄材料也已然成為亟待解決的社會問題。為此，浙江豐利技術(shù)中心堅持綠色為先戰(zhàn)略，專門成立廢棄生物質(zhì)資源化及裝備工程技術(shù)中心，運用先進粉體技術(shù)進行破解，取得了可喜成果：承擔的浙江省重大科技專項 “廢電器及電子材料綜合利用技術(shù)及其成套設(shè)備”實現(xiàn)了廢電器及電子材料綜合利用技術(shù)的重大突破；前不久，工業(yè)和信息化部、科技部和環(huán)境保護部三部委聯(lián)合發(fā)布了《國家鼓勵發(fā)展的重大環(huán)保技術(shù)裝備目錄（2014年版）》的通告。浙江豐利開發(fā)的“廢塑料復合材料回收處理成套裝備”入選該《目錄》推廣類條目下“五、資源綜合利用”項目，適用廢塑料綜合利用范圍。

目前，浙江豐利名符其實成為我國粉體設(shè)備及綠色環(huán)保裝備供應(yīng)商，聞名海內(nèi)外的成套超微粉體設(shè)備生產(chǎn)基地。產(chǎn)品暢銷全國，遠銷歐美、東南亞等國家和地區(qū)。

TQ245.1

A

10.3969/j.issn.1006-6829.2015.01.012

衢州市科技計劃項目（2013Y001），浙江省大學生科技創(chuàng)新項目（2014R427001）*

。電子郵件：tczheng 2004@aliyun.com

2014-09-23