核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路與妊娠期糖尿病的關(guān)系

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核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路與妊娠期糖尿病的關(guān)系

周培叢林

[關(guān)鍵詞]核轉(zhuǎn)錄因子-κB；妊娠期糖尿病

作者單位： 230001合肥安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor Kappa B,NF-κB)是一類普遍存在的、控制著各種基因轉(zhuǎn)錄的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,在細(xì)胞的信號傳遞和基因的誘導(dǎo)表達(dá)過程中起重要作用，NF-κB的不適當(dāng)表達(dá)和激活與各種疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，包含了一部分妊娠前已患有糖尿病但孕期首次被診斷的患者，其發(fā)生率為1%～14%[2]，且呈逐漸增高的趨勢。GDM以其嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥[3]，而一直廣受關(guān)注，近年越來越多的研究顯示NF-κB與GDM的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，現(xiàn)綜述如下。

1NF-κB信號通路

1.1NF-κB通路的組成NF-κB通路包含兩個部分，分別是NF-κB家族及IκB家族。其中NF-κB家族是由NF-κB1(p50及其前體p105)、NF-κB2(p52及其前體p100)、RelA(p65,或NF-κB3)、RelB和Rel(c-Rel)蛋白組成[4,5]，它們分別是由NF-κB1、NF-κB2、RelA、RELB和REL基因編碼，家族成員之間可自由組成同源/異源二聚體。每個家族成員在N-端都擁有一個高度保守的Rel同源結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域是其與DNA結(jié)合以及形成二聚體的關(guān)鍵部位。此外，在RelA、RelB和cRel中存在著轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，它對基因的表達(dá)有著促進(jìn)作用。而在P50和P52中則不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，且它們的同源二聚體可抑制轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行[6]。

NF-κB通路中另一個重要組成部分是IκB，它是一個分子量為 36 kDa的NF-κB特異性阻遏蛋白。IκB可與NF-κB上的Rel同源結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合,通過在空間上對NF-κB的核定位序列的覆蓋作用,阻止核定位序列與核轉(zhuǎn)運(yùn)信號間的相互識別,進(jìn)而阻斷胞質(zhì)中的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),及其后的調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能的發(fā)揮,使NF-κB只能以無活性的形式存在于胞漿中，進(jìn)而起到對NF-κB的抑制作用[7]。

1.2NF-κB通路的激活多種胞外信號都可以引起NF-κB通路的激活，主要包括脂多糖、致炎因子(如IL-1、TNF-α)、免疫受體(如CD40、FasL)、生長因子(如NGF、GM-CSF)等，細(xì)胞在接受這些胞外刺激后,可引起一系列連鎖酶促反應(yīng)[4,5]。不同的信號通路間存在一些共同的信號分子的激活或抑制。

NF-κB的激活機(jī)制，經(jīng)典途徑：首先NF-κB與IκB結(jié)合形成三聚體，以無形式穩(wěn)定存在于胞質(zhì)中[8]。在受到胞外的NF-κB激活劑的刺激后，胞質(zhì)中的IKB-NF-κB三聚體中IκB的N端的Ser32和Ser36殘基在酶促反應(yīng)下發(fā)生磷酸化，磷酸化的IκB分子構(gòu)象發(fā)生改變,與NF-κB的Rel同源結(jié)構(gòu)域發(fā)生分離, 暴露出核定位序列,NF-κB活化,進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA上相應(yīng)的基因位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[9]。經(jīng)典途徑的一個分支(旁路途徑)，B細(xì)胞中NF-κB的激活主要是通過此途徑。細(xì)胞接受相應(yīng)的外界刺激后，活化NF-κB誘導(dǎo)激酶，使P100發(fā)生磷酸化后水解為P52，暴露其核定位序列和DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，并與RelB形成復(fù)合體進(jìn)入核內(nèi)結(jié)合在相應(yīng)位點(diǎn)上發(fā)揮調(diào)控作用[10]。此外,NF-κB通路的激活還有一條非典型途徑：氧化應(yīng)激就是通過此途徑激活NF-κB的。外界刺激可引起細(xì)胞內(nèi)活性氧類增加,活化酪氨酸激酶，再通過一系列的酶促反應(yīng)使核糖體S6激酶活化,因S6激酶具有與IκB激酶相似的功能,故能使IκB發(fā)生磷酸化,后IκB與NF-κB分離,NF-κB轉(zhuǎn)為活化狀態(tài),從而進(jìn)入核內(nèi),與相應(yīng)的DNA序列發(fā)生結(jié)合,調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[10]。

2NF-κB與GDM的關(guān)系

GDM作為妊娠期特有的疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括遺傳易感性、胰島素抵抗與胰島B細(xì)胞功能缺陷及炎性細(xì)胞因子的異常表達(dá)等。

2.1NF-κB與胰島素抵抗的關(guān)系

2.1.1NF-κB信號通路對胰島素信號傳導(dǎo)的影響胰島素信號的傳導(dǎo)主要是通過兩條通路進(jìn)行傳遞，分別是磷脂酰肌醇-3-激酶途徑和Ras復(fù)合體途徑[11]。而這其中磷脂酰肌醇-3-激酶途徑是胰島素信號傳遞的主要途徑，磷脂酰肌醇-3-激酶是介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵性激酶[12]。NF-κB活化后能夠反過來通過氧化應(yīng)激或激活I(lǐng)κB激酶上游的激酶來進(jìn)一步促進(jìn)IκB激酶的活化，活化的IκB激酶能夠促使胰島素受體和胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化增加，從而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的蛋白酪氨酸發(fā)生磷酸化，進(jìn)而阻斷胰島素的信號傳導(dǎo)，引起胰島素抵抗。此外，活化狀態(tài)的NF-κB能夠啟動或調(diào)節(jié)炎癥因子如IL-1、IL-10等的轉(zhuǎn)錄，后者又可以作為NF-κB的激活劑反向進(jìn)一步活化NF-κB，如此就形成了一種NF-κB不斷活化的低度炎癥信號環(huán)境，會進(jìn)一步加劇胰島素抵抗的發(fā)生[13,14]。NF-κB還能夠通過活化胞嘧啶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑來調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞因子的凋亡，該調(diào)節(jié)過程可能導(dǎo)致胰島的完整性和功能遭到破壞,從而導(dǎo)致胰島素的分泌不足[15]。

2.1.2NF-κB 信號通路對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的影響在周圍組織利用葡萄糖的過程中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是其主要限速步驟，而由胰島素引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的下降在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[16]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT) 是調(diào)節(jié)基礎(chǔ)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有研究表明在3T3-L1脂肪細(xì)胞中使用吡咯烷硫代硫酸鈉抑制NF-κB的活化后， GLUT1的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平以及基礎(chǔ)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力均有升高[17]。此外，還發(fā)現(xiàn)GLUT4上具有κB的結(jié)合位點(diǎn)，TNF-α激活的NF-κB結(jié)合到位點(diǎn)上能夠增強(qiáng) GLUT4的表達(dá)[18], 故推測NF-κB 可能是通過參與GLUT4的轉(zhuǎn)錄和翻譯、跨膜運(yùn)輸以及內(nèi)部活性的調(diào)節(jié)等多個環(huán)節(jié)來機(jī)體調(diào)控葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。

2.2NF-κB與炎癥細(xì)胞因子異常表達(dá)的關(guān)系女性在妊娠期間,體內(nèi)炎性介質(zhì)的表達(dá)水平異常,如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-10等的表達(dá)水平明顯升高。NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑廣泛存在于真核細(xì)胞, 是炎癥信號通路的關(guān)鍵因子，參與多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄及表達(dá),調(diào)控炎癥反應(yīng),免疫反應(yīng)的發(fā)生過程[1]。

叢林等[19]研究發(fā)現(xiàn)GDM患者的血清中炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和NF-κB水平明顯升高，其中CRP,TNF-α、IL-6、IL-8的身高水平與NF-κB之間存在著一定程度的正相關(guān)，從而提示胞外刺激可能通過激活NF-κB通路，從而引起下游炎癥因子的大量表達(dá)。例如IL-1的啟動子中含有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB與之結(jié)合后可促進(jìn) IL-1的表達(dá)，而IL-1又可誘導(dǎo)NF-κB蛋白表達(dá)及活化增加，同時(shí)IL-1作為趨化因子的一種，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一系列黏附分子及趨化因子，從而釋放CRP、IL-8、IL-10、TNF-a等炎癥因子[19-21]。

GDM患者體內(nèi)處于高血糖狀態(tài)，高血糖可直接或間接活化多元醇代謝途徑，通過蛋白激酶 C 及氧化應(yīng)激介導(dǎo)胞質(zhì)中NF-κB的活化，促使單核細(xì)胞增殖并分泌大量人單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎癥因子， 參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)高血糖還可通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，激活蛋白激酶C途徑，使活性氧的生成增加, 過多的活性氧又可通過MAPK 途徑刺激對氧化應(yīng)激敏感的NF-κB的活化,并引起一系列相應(yīng)的炎癥因子的產(chǎn)生，故NF-κB在細(xì)胞炎癥反應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上也有著重要作用。此外，高糖及代謝產(chǎn)物也可促進(jìn)NF-κB 的活化， 活化后的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與多種基因啟動子中的特異性序列發(fā)生結(jié)合，可誘發(fā)前炎癥反應(yīng)的發(fā)生，引起炎癥因子的釋放[10], 血清炎癥因子的升高,又可以引起NF-κB激活,而活化的NF-κB又導(dǎo)致炎癥狀態(tài)的放大, 如此形成惡性循環(huán)[22,23]。

NF-κB是將GDM的發(fā)病機(jī)制中的兩個主要因素即胰島素抵抗和慢性炎癥聯(lián)系起來的一個重要的樞紐。雖然目前對這一重要的NF-κB的研究已經(jīng)涉及到許多方面，如腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡，高血壓、Ⅱ型糖尿病等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)對它的研究深度已經(jīng)從細(xì)胞水平發(fā)展到分子水平，但是NF-κB在GDM方面的研究還很空缺，沒有進(jìn)行過深層次的探究。作為一個參與GDM發(fā)生發(fā)展的多個方面蛋白質(zhì)，NF-κB在GDM中是否有一個關(guān)鍵性的性的作用還需要進(jìn)一步的研究。

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(2015-05-26 收稿2015-07-15修回)

通信作者：叢林，conglin1957@163.com

基金項(xiàng)目：安徽省自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號：1208085MH172)

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.11.034