視原TM膠原蛋白基質(zhì)的安全性與有效性能有效提升眼科手術(shù)成功率

□周正鴻，張瓊文，黃明章，林建成，林峰輝

（柏登生醫(yī)股份有限公司；*臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究所）

視原TM膠原蛋白基質(zhì)的安全性與有效性能有效提升眼科手術(shù)成功率

□周正鴻，張瓊文，黃明章，林建成，林峰輝*

（柏登生醫(yī)股份有限公司；*臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究所）

青光眼(Glaucoma)的病程變化，眼壓(Intraocular pressure, IOP)是最重要的風險因素，有效的控制眼壓，能避免因視神經(jīng)受到進一步的傷害而導(dǎo)致失明. 青光眼小梁切除術(shù)(Trabeculectomy)是目前青光眼降壓手術(shù)中，效果最顯著，也是最直接的濾過性手術(shù)(filtering surgery)治療方式，但常因手術(shù)傷口的結(jié)痂致使手術(shù)失敗. 癌癥用抗代謝藥物絲裂霉素(Mitomycin C)能抑制腫瘤細胞增生，被眼科非常規(guī)用于預(yù)防手術(shù)區(qū)的瘢痕化. 但越來越多的長期追蹤文獻報導(dǎo)，絲裂霉素會引起許多的嚴重并發(fā)癥，其中產(chǎn)生低眼壓(Hypotony)和薄壁濾過泡(bleb thinning)及濾泡滲漏的情形為最嚴重的藥物不良反應(yīng). 為了預(yù)防結(jié)痂及組織修復(fù)，視原TM膠原蛋白基質(zhì)被臨床應(yīng)用在青光眼手術(shù)上. 視原TM膠原蛋白基質(zhì)利用其去端天然膠原蛋白材料特性與三維多孔結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)細胞長入并同時避免因細胞緊密增生或線性排列所造成之瘢痕化，調(diào)控修復(fù)過程以提高青光眼手術(shù)的成功率. 視原TM膠原蛋白基質(zhì)的有效性與安全性，已被發(fā)表在44篇完整且具有指標性意義的國際文獻，收錄于5本眼科學(xué)術(shù)前瞻性國際教科書中. 在國際眼科醫(yī)學(xué)研討會上，也成為各國醫(yī)師討論的焦點與議題. 直至今年底和明年，包括正在美國八個臨床醫(yī)學(xué)研究中心進行的一項大型上市后研究試驗案，累計有20個以上的試驗案結(jié)果產(chǎn)出. 從文獻與臨床試驗報告結(jié)果，直接證實了視原膠原蛋白基質(zhì)的有效性及安全性，可以取代絲裂霉素的使用. 視原TM膠原蛋白基質(zhì)的特性可成功應(yīng)用于預(yù)防結(jié)痂及任何需要調(diào)控組織修復(fù)的眼科及其他手術(shù)中.

青光眼；小梁切除術(shù)；視原TM 膠原蛋白基質(zhì)；組織修復(fù)；防止結(jié)痂；三維孔洞；絲裂霉素

1 青光眼(Glaucoma)

1.1 青光眼(Glaucoma)的治療

青光眼是目前全球?qū)е率鞯牡诙笾饕?，其成因較為復(fù)雜，因此依不同的醫(yī)囑治療方式，病情的預(yù)后也不盡相同.青光眼有一些共同的特征，會引起視神經(jīng)的萎縮或凹陷等解剖學(xué)上的異常，進而造成功能上的缺陷，如視野的缺損或縮小.這些征狀多是因為眼壓異常所引起的，及時且有效降低眼壓多半能減緩病程的惡化.但視神經(jīng)纖維一旦受損死亡，則無法再生.因此，眼壓是青光眼目前最重要的風險因素與評估項目.但由于約近九成眼壓高的病人，并不會有立即性視神經(jīng)及視野的變化，反之一半以上的青光眼病人，常因單次的測量眼壓不高而忽略其潛在風險.所以，長期且定時的追蹤是現(xiàn)階段眼科診斷青光眼病人較佳的方式.一旦青光眼確診，就需要立即開始治療，治療的方式主要有三種治療方式，包括藥物治療、雷射治療以及手術(shù)治療.治療的目標就是將眼壓控制在正常范圍，以防止視神經(jīng)進一步受到損害，但其治療成效卻可能有明顯的不同.

青光眼眼壓的升高通常是房水排出不通暢，可能的原因有房水分泌量增加或是經(jīng)由前房小梁組織的房水通路受到阻礙.目前主要的治療藥物可分為五大類: Beta-blocker、Carbonic Anhydrase Inhibitor、Alpha-agonist、Prostaglandin Analog及其他類，多是經(jīng)由減少房水分泌來控制并降低眼壓.藥物治療失敗則需合并不同的治療藥物使用，或是進行激光手術(shù)，常見的為氬激光小梁成形術(shù)（Argon laser trabeculoplasty，ALT)及選擇性激光小梁成形術(shù)（Selective laser trabeculoplasty，SLT).當藥物與激光治療已無法有效地控制眼壓時，視神經(jīng)有持續(xù)惡化的跡象，則需施行青光眼手術(shù)，如青光眼小梁切除術(shù)(Trabeculectomy)將房水引流出前房.

1.2 青光眼濾過性手術(shù)

青光眼小梁切除術(shù)是目前青光眼降壓手術(shù)中，效果最顯著，也最直接的濾過性手術(shù)治療方式.利用青光眼小梁切除術(shù)在角膜緣制造一個鞏膜瓣通道，術(shù)后眼球上方的結(jié)膜，將形成一個有調(diào)節(jié)功能的濾過泡并形成結(jié)膜水皰狀的隆起.此通道能將房水由前房引流至此過濾泡，經(jīng)由結(jié)膜下間隙周圍組織吸收.所以，新建立的開口，需經(jīng)由組織修復(fù)的過程形成一封閉且暢通的管道以引流房水至過濾泡降低眼壓，并經(jīng)由鞏膜瓣開關(guān)和過濾泡的的調(diào)節(jié)讓眼壓長期維持在正常范圍，如此才算是成功的濾過性手術(shù).如果過濾泡因結(jié)痂而消失，則需要再度手術(shù).因此手術(shù)后期手術(shù)區(qū)球結(jié)膜下和鞏膜之間成纖維細胞過度增生、纖維化，形成瘢痕化，將是青光眼濾過性手術(shù)失敗最主要的原因.

2 絲裂霉素

2.1 抑制眼手術(shù)后斑痕化的產(chǎn)生

自從抗代謝藥物絲裂霉素(mitomycin C，MMC)作為非常規(guī)輔助藥物應(yīng)用于青光眼濾過性手術(shù)抑制斑痕化，許多青光眼，特別是難治性青光眼手術(shù)的早期成功率已有提升，但相對應(yīng)于此抗代謝藥物絲裂霉素的不良事件(Adverse event) 并發(fā)癥也明顯的大幅增加，包括術(shù)后早期傷口滲漏(wound leakage)、淺前房(anterior chamber shallow)，后期薄壁濾過泡(latter bleb thinning)、無血管濾過泡(avascular blebs)、濾過泡滲漏(bleb leak)、濾過泡感染(blebtis)、遲發(fā)性眼內(nèi)炎(endophthamotis)、持續(xù)性低眼壓(persistent low intraocular pressure)、造成白內(nèi)障(cataract)、結(jié)膜變薄 (conjunctiva thining)等[1，2，3].其中，低眼壓和薄壁濾過泡是絲裂霉素結(jié)合濾過性手術(shù)應(yīng)用以來所引起最常見也最嚴重的并發(fā)癥.

此外，置入青光眼引流植入物 (GDD: Glaucoma Drainage Device)的手術(shù)方式雖然可以減少小梁切除術(shù)結(jié)膜濾泡相關(guān)的并發(fā)癥，且為了防止手術(shù)區(qū)組織瘢痕化，絲裂霉素的合并使用也是青光眼引流植入物手術(shù)時常用的抗代謝藥物.但因為手術(shù)區(qū)使用了絲裂霉素致使組織細胞無法進行再生修復(fù)，導(dǎo)致發(fā)炎糜爛，植入物移位、曝露或引流管道阻塞，便成為青光眼引流植入物手術(shù)失敗的主要原因[4，5].因此眼科off-label之絲裂霉素雖可用來抑制術(shù)后斑痕化的產(chǎn)生，在經(jīng)長期追蹤后的使用結(jié)果仍伴隨著極高的失敗率.

2.2 絲裂霉素抗瘢痕化之作用機轉(zhuǎn)

絲裂霉素是臨床醫(yī)學(xué)界常用的抗癌藥物[6，7]，但是在眼科的手術(shù)治療中，絲裂霉素是一項Off–lable的使用藥.絲裂霉素是致畸物，不論是動物或人體的研究試驗中均顯示該藥物對胚胎有不良影響，孕婦用藥分級為X級：即此藥對妊娠婦女或可能懷孕的婦女已列為禁止操作使用.絲裂霉素mitomycin-C (MMC)經(jīng)由與DNA分子的雙螺旋形成交聯(lián)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和復(fù)制功能來抑制G1/S至增殖各期的細胞增生，被用來預(yù)防手術(shù)區(qū)的瘢痕化.絲裂霉素同時也可作用于靜止期細胞[8]，抑制手術(shù)區(qū)的血管再生，故使用絲裂霉素的濾過泡特征為無血管型濾過泡.

絲裂霉素本身特性會造成的嚴重并發(fā)癥致使濾過性手術(shù)的高手術(shù)失敗率[4，5].也是青光眼濾過性手術(shù)后期低眼壓形成的主要原因之一[1].絲裂霉素能破壞睫狀體上皮細胞粒線體，損害睫狀體神經(jīng)，使其功能減退致使房水分泌過少，絲裂霉素也可導(dǎo)致濾過效果過強，尤其會造成薄壁濾過泡及濾過泡滲漏等.這些因素合并使用絲裂霉素的并發(fā)癥導(dǎo)致了青光眼濾過性手術(shù)的失敗，病人需要進行再一次的手術(shù)才能免于失明的危險.因此眼科醫(yī)學(xué)界積極尋求更安全有效的產(chǎn)品，以期達成一次性青光眼手術(shù).

3 視原TM膠原蛋白基質(zhì)(ologenTMCollagen Matrix)

3.1 引導(dǎo)細胞生長，抑制瘢痕組織

視原TM膠原蛋白基質(zhì)成分為膠原蛋白與軟骨素，而其中之膠原蛋白屬于第一型去端肽膠原(type I atelocollagen)，其組成比例大于90%，糖胺聚糖(軟骨素)成分的組成則小于10%.經(jīng)交聯(lián)、冷凍干燥制備出多孔隙海綿狀支架(scaffold)(圖一)，該孔徑直徑介于10～300 μm之間(圖二)，可借模具控制其規(guī)格大小，其余視原TM膠原蛋白基質(zhì)本身的特性，詳列于附表(表一).有別于絲裂霉素經(jīng)由非選擇性的殺死細胞，導(dǎo)致細胞與血管皆無法新生來達到無痂效果(圖三(a)).類似細胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix)的視原TM膠原蛋白基質(zhì)三維多孔細胞支架，其作用是引導(dǎo)細胞生長及輔助重建正常功能組織，經(jīng)由引導(dǎo)細胞新生與植入基質(zhì)內(nèi)，能避免因細胞緊密增生或不規(guī)則排列所造成的瘢痕組織.在視原TM膠原蛋白基質(zhì)降解的過程中，一個正常及具有生理特性的組織得以組成(圖三(b)).

圖一 視原TM膠原蛋白基質(zhì)的外觀.由于膠原蛋白的特性，在經(jīng)交聯(lián)與冷凍干燥后會得到多孔海綿狀產(chǎn)物，因此可借助不同模具制備出各種符合臨床需求的規(guī)格，上圖:6mm(D)x2mm(H)，下圖:12mm(D)x1mm(H).Figure 1 The ologanTMcollagen matrix. Due to the nature property of collagen， it was parpared as a spongewith porous structure via cross-link and lyophilization. The various models can be produced to meetclinical demands. Upper : 6mm (D) x2mm (H)， Lower: 12mm (D) x1mm (H).

圖二 視原TM膠原蛋白基質(zhì)顯微圖.經(jīng)交聯(lián)聚合而成的三維多孔架構(gòu).該孔徑直徑介于10～300 μm之間，類似細胞外基質(zhì)的多孔性三維立體結(jié)構(gòu)與膠原蛋白成分有效形成輔助細胞生長的細胞支架，以用于輔助眼部組織的修復(fù).Figure 2 The microstructure of ologenTMcollagen matrix. The three-dimensional porous structure size is between 10 ～ 300 μm， and the ECM-mimetic collagen scaffold plays important roles on ophthamological tissue repair and wound healing process.

表一 視原TM膠原蛋白基質(zhì)的優(yōu)點與效能

圖三 絲裂霉素與視原TM膠原蛋白基質(zhì)的作用機理比較圖示.(a)絲裂霉素Mitomycin-C (MMC) 經(jīng)由非選擇性的殺死細胞，導(dǎo)致細胞與血管皆無法新生的無痂效果. (b)類似細胞外基質(zhì)(Extra Cellular Matrix mimic)的視原TM膠原蛋白基質(zhì)三維多孔細胞支架(scaffold)，經(jīng)由引導(dǎo)細胞新生與植入基質(zhì)內(nèi)，能避免因細胞緊密增生或線性排列所造成之瘢痕組織，同時空間上，直接參與傷口組織再生修復(fù)期間的調(diào)控，在視原TM膠原蛋白基質(zhì)降解的過程中，一個正常及俱有生理特性的組織得以組成.Figure 3 Comparison of the working mechanism between Mitomycin C and ologenTMcollagen matrix (a) Mitomycin-C (MMC) kills cells non-selectively and leads to a wound without scar of cell and vessel. (b) Collagen scaffold provides an ECM-mimetic environment toguide cell ingrowth， the porous structure prevents cell alignment and scaring. During scaffold degradation， tissue repairs at wound site.

3.2 視原膠原蛋白基質(zhì)應(yīng)用于臨床之手術(shù)方法

視原TM膠原蛋白基質(zhì)在眼睛術(shù)后組織修復(fù)，預(yù)防瘢痕結(jié)痂的有效性及安全性，從2011年起至2014年已被發(fā)表于教科書中[9].Tharwat H. Mokbelu醫(yī)師詳細地指出，鞏膜瓣或下結(jié)膜術(shù)后的結(jié)痂，是青光眼濾過性手術(shù)失敗的主要原因，而視原TM膠原蛋白基質(zhì)的特性及三維孔洞結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)傷口重建組織再生的過程，防止纖維母細胞在修復(fù)過程呈線性排列，降低下結(jié)膜及鞏膜瓣的結(jié)痂.所以，對于青光眼小梁切除術(shù)而言，視原TM膠原蛋白基質(zhì)是一種新的、可行性高的降低眼壓輔助品，不會產(chǎn)生濾泡滲漏及造成感染性眼內(nèi)炎(Endophthalmitis)，效果遠優(yōu)于絲裂霉素[10].在視原TM膠原蛋白基質(zhì)并用于小梁切除術(shù)操作時，做球結(jié)膜瓣以角膜緣為基底或以穹隆部為基底均可適用；在使用視原TM膠原蛋白基質(zhì)時亦需制作一鞏膜瓣(圖四(a))，并透過單一縫線松縫法固定鞏膜辦 (圖四(b))，此單一縫線松縫法之步驟能將視原TM膠原蛋白基質(zhì)的輔助濾過效果呈現(xiàn)出來.配合單一縫線松縫鞏膜瓣并將鞏膜瓣復(fù)位后，將視原TM膠原蛋白基質(zhì)放置鞏膜瓣上方且不需以縫線固定此植入物 (圖四(c))，最后將球結(jié)膜瓣縫緊以確保無滲漏 (圖四(d)).

圖四 視原TM膠原蛋白基質(zhì)及用于青光眼小梁切除術(shù): 松縫鞏膜瓣.(a) 以角膜緣為基底為基底做出球結(jié)膜瓣和鞏膜瓣(圖四(b)的部位為圖四(a)框線區(qū)放大)；(b) 縫鞏膜瓣時，松縫一針并預(yù)留2-3mm縫隙(紅色箭頭處)；(c) 將視原TM膠原蛋白基質(zhì)直接放置鞏膜瓣上方不需縫線固定，形成與鞏膜瓣約1/3重疊位置；(d) 最后將結(jié)膜瓣縫緊，確保無滲漏后以重建前房.Figure 4 Loose suture is the key step in Trabeculactomy when ologen collagen TM matrix is applied to Glaucoma Surgery for tissue repair. (a) To Perform a limbal based conjunctival flap and then perform a scleral flap as usual (the marked rectangle area is zooned in to Fig (b)). (b) Loosely suture the scleral flap: one loose stitch remaining 2-3mm edge as red arrow indicated; (c) Rest ologenTMcollagen matrix directly on the scleral flap and remain about 1/3 overlapping area. (d) To Tightly suture the conjunctiva and ensure no leakage， reform the anterior chamber.

視原TM膠原蛋白基質(zhì)一接觸到鞏膜，即能迅速吸收房水產(chǎn)生液壓對鞏膜瓣產(chǎn)生一抗力，不但有效的預(yù)防術(shù)后低眼壓；因利用其本身極好的曲張力，持續(xù)吸收并調(diào)節(jié)經(jīng)引流出來的房水，同時穩(wěn)定調(diào)控組織修復(fù)的過程，有效輔助達成術(shù)后設(shè)定降壓值(Target IOP)(Tharwat H. Mokbel， 2011)(圖五).另外，視原TM膠原蛋白基質(zhì)用于小梁切除術(shù)后，提早追蹤眼壓值和適當時間進行鞏膜瓣縫線的調(diào)整或移除將有助于組織的修復(fù)及過濾的效果，處理縫線適當時間點則落于眼壓值即將到達設(shè)定的降壓值之前，并可透過Blumenthal suture lysis lens輔助過程中的觀察于判斷[11].

圖五 視原TM膠原蛋白基質(zhì)動態(tài)調(diào)節(jié)房水平衡，建立功能性濾過泡的生理機轉(zhuǎn).(a) 視原TM膠原蛋白基質(zhì)一接觸到鞏膜，即能迅速吸收房水產(chǎn)生液壓對鞏膜瓣產(chǎn)生一抗力，將鞏膜瓣復(fù)位.(b)當向上的液壓變大將鞏膜瓣推出，視原TM膠原蛋白基質(zhì)具有極佳的曲張?zhí)匦裕沙掷m(xù)吸收并調(diào)節(jié)經(jīng)引流出來的房水達到一動態(tài)平衡并穩(wěn)定眼壓.Figure 5 The working mechanisms of ologenTMcollagen matrix to maintain the dynamically balance of aqueous humor and form a functional filtering bleb.ologenTMcollagen matrix absorbs aqueous and generates a hydraulic resistance force to the scleral flap. (b) when the pressure push the scleral flap out， the good pliability of ologen TM collagen matrix can continuously absorbs and adjusts draining aqueous humor to achieve a dynamic equilibrium status with stable IOP.

3.3 其他臨床應(yīng)用

視原TM膠原蛋白基質(zhì)除了可以應(yīng)用于青光眼之術(shù)后修復(fù)與組織重建，如小梁切除術(shù)( Trabeculectomy) 非穿透性深層鞏膜切除術(shù) (Non Penetrating Deep Sclerectomy|)，與青光眼引流植入物(Glaucoma Drainage Device)并用、濾泡重建手術(shù) (Bleb revision)外，亦能有效預(yù)防翳狀贅肉(眼翳，Pterygium)手術(shù)后復(fù)發(fā)、斜視(Strabismus) 矯正手術(shù)后組織修復(fù)[12].其他眼部組織經(jīng)手術(shù)過程造成的傷口部位組織修復(fù)，視原TM膠原蛋白基質(zhì)可有效地在傷口愈合、組織結(jié)構(gòu)重建的重要間期內(nèi)，有效輔助并協(xié)調(diào)該組織修復(fù)的進行，讓手術(shù)達到良好的治療效果.如角膜及下結(jié)膜腔結(jié)痂切除 (Revision surgery) 組織重建、角膜潰瘍修復(fù)(Corneal ulcer repair)、眼整形手術(shù)(Oculoplastic surgery) 組織重建、視網(wǎng)膜剝離手術(shù)、Stevens Johnson癥候群等.這些臨床使用結(jié)果也即將于近期在期刊中由醫(yī)師發(fā)表(data unpublished).

4 視原TM膠原蛋白基質(zhì)的臨床成效

視原TM膠原蛋白基質(zhì)在國際眼科醫(yī)學(xué)會上已經(jīng)累積超過一百篇的研究會論文發(fā)表，醫(yī)師由醫(yī)學(xué)會邀請，通過演說分享提高手術(shù)成功率的秘訣與經(jīng)驗；直至目前，完整且具有指標性意義的國際論文已累積超過44篇，其中有22篇學(xué)術(shù)期刊論文發(fā)表[12].

2011年9月16日，Nature集團底下的EYE眼科醫(yī)學(xué)雜志，刊登了意大利醫(yī)師Cillino等人以前瞻式隨機控制試驗 (prospective randomized control study) 比較視原TM膠原蛋白基質(zhì)對照絲裂霉素(Mitomycine C)使用于小梁切除術(shù)(Trabeculectomy)手術(shù)過程的安全性與有效性長達兩年的追蹤研究成果[13].針對此項前瞻式隨機控制試驗，Cillino等人也于2014發(fā)表長達的五年追蹤研究成果(Cillino S，et al， 2014，unpublished data). 此試驗為使用視原TM膠原蛋白基質(zhì)截至目前累積最久的實證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可完整體現(xiàn)視原TM膠原蛋白基質(zhì)具體而穩(wěn)定的臨床成效.

Dr. Sathyan P 交叉比較2011年 Dr. Cillino的研究數(shù)據(jù)[13]也明確指出，視原TM膠原蛋白基質(zhì)的安全性與有效性，的確可以作為小梁切除術(shù)防止結(jié)痂的輔助品[14].

2014年一月二十日，中國的Miao He 醫(yī)師等人，篩選出七篇分別在印度[15，16]、埃及[17]、英國[18]、意大利[13]、伊朗[19]及德國[20]完成，獨立且具同樣主題的研究發(fā)表內(nèi)容及文獻，運用整合分析(metaanalysis)方法，分析小梁切除術(shù)(Trabeculectomy)手術(shù)過程中使用視原TM膠原蛋白基質(zhì)對照絲裂霉素(Mitomycine C)，在術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月、或24個月之不同追蹤時間點，病人眼壓下降幅度(IOPR)的加權(quán)平均變異(WMD).文獻中對術(shù)后不同追蹤點進行安全性及有效性的指標分析，包括，青光眼減少用藥的差異性，手術(shù)成功率(Completed success rate & Qualified success rate) 的差異性，術(shù)后產(chǎn)生不良事件(Adverse event)的差異性[21].整合性分析的結(jié)果顯示，視原TM膠原蛋白基質(zhì)合并青光眼小梁切除術(shù)，為有效且安全性較高的手術(shù)方式.視原TM膠原蛋白基質(zhì)可望補足或超越目前實證醫(yī)學(xué)上青光眼手術(shù)治療時遇到的瓶頸及難題.

2013年亞太及全印度眼科醫(yī)學(xué)會合辦的年會中(2013 APAO-AIOS)，美國權(quán)威醫(yī)師Dr. Robert Ritch針對視原TM膠原蛋白基質(zhì)舉行了一場以“ologenTMCollagen Matrix or Mitomycin-C for Glaucoma Surgery? “為主題的辯論會，焦點為如何避免絲裂霉素的毒性.Dr. L Vijaya主張手降低絲裂霉素的使用量與作用時間，而Dr. B S Rao經(jīng)臨床證實，視原TM膠原蛋白基質(zhì)即可作為防止傷口結(jié)痂的輔助替代品，讓患者與醫(yī)生免除于對絲裂霉素毒性之暴露.[22，unpublisheddata]. Dr. Sirisha認為，雖然絲裂霉素仍為青光眼手術(shù)中最常用之輔助劑，但已有許多報告顯示絲裂霉素會增加術(shù)后并發(fā)癥的機率，而時間越久、可能造成的濾泡并發(fā)癥就越多，故在年輕的病患身上使用絲裂霉素、尤為疑慮.有鑒于此，絲裂霉素并用于小兒及先天性青光眼濾過手術(shù)，絕不是最適當?shù)倪x擇.

視原TM膠原蛋白基質(zhì)相對于絲裂霉素有幾點優(yōu)勢: 1.視原TM膠原蛋白基質(zhì)鞏膜瓣上方扮演止血的功能，所以能有效預(yù)防術(shù)后低眼壓的產(chǎn)生；2.視原TM膠原蛋白基質(zhì)特性為引導(dǎo)細胞生長調(diào)節(jié)組織修復(fù)的過程而非殺死細胞，所以不會產(chǎn)生薄壁、無血管的濾泡；3.視原TM膠原蛋白基質(zhì)不是致畸物，所以在操作使用上是相對安全的；4.視原TM膠原蛋白基質(zhì)在操作上省時，不須像用藥需浸潤及清除殘余操作時間.5.視原TM膠原蛋白基質(zhì)有不同的型號大小及厚薄，且可依使用需要進行裁剪.6.視原TM膠原蛋白基質(zhì)是有效又安全的青光眼手術(shù)治療輔助物，沒有絲裂霉素導(dǎo)致的不良副作用，可以提高長期的手術(shù)成功率[23]. Daljit Singh醫(yī)師將視原TM膠原蛋白基質(zhì)放置于過度過濾的MTF track上，成功的預(yù)防了低眼壓，并維持需要的空間[24].Tanuj Dada醫(yī)師指出視原TM膠原蛋白基質(zhì)具三維孔洞結(jié)構(gòu)的特色為：可提供細胞生長的生理環(huán)境，在組織修復(fù)過程中在鞏膜瓣上吸收房水并調(diào)節(jié)房水濾過，有效防止淺前房的發(fā)生，所以能應(yīng)用于任何需要防止斑痕化的小梁切除術(shù)手術(shù)過程中. 而將視原TM膠原蛋白基質(zhì)用于處理低眼壓的問題，取代鞏膜用于防止傷口滲漏，重建濾過泡失敗的手術(shù)，將視原TM膠原蛋白基質(zhì)置入鞏膜瓣的下方來防止該部位結(jié)痂，這些具備成效的使用經(jīng)驗，也被詳細列于Data醫(yī)師所轉(zhuǎn)寫的教科書中[25].

5 與低劑量抗瘢痕藥物并用

多量臨床證據(jù)顯示，視原TM膠原蛋白基質(zhì)已足以單獨應(yīng)用于一般性的青光眼手術(shù)[9，10].但針對高危險群或曾有小梁切除術(shù)失敗病史的族群，視原TM膠原蛋白基質(zhì)被報導(dǎo)能有更進一步提升病況復(fù)雜的個案中、其再次手術(shù)或重建手術(shù)成功率的效果[26-29].

從已發(fā)表的國際文獻及醫(yī)學(xué)會等等報告，已證實了視原膠原蛋白基質(zhì)的有效性及安全性，而且眼科醫(yī)師們對于使用此種新的治療方式，有逐漸擴大的趨勢，也顯示視原TM膠原蛋白基質(zhì)在未來眼科手術(shù)中應(yīng)用的潛力.

6 視原TM膠原蛋白基質(zhì)前瞻性應(yīng)用與發(fā)展

視原TM膠原蛋白基質(zhì)已取得美國FDA，歐盟CE，韓國KFDA，等產(chǎn)品認證，并于美國、加拿大，歐洲，亞洲，非洲，中東等大多數(shù)國家完成審核登記.目前在美國、德國、印度、中國大陸及香港等地，有至少20個以上正在進行或已完成的上市后臨床試驗(IRB approval)，目的為豐富各地的臨床實證醫(yī)學(xué)環(huán)境中，系統(tǒng)性的產(chǎn)出視原TM膠原蛋白基質(zhì)的安全性及有效性數(shù)據(jù)，并加以跨地區(qū)整合分析.其中最具規(guī)模者，為全美國八個臨床醫(yī)學(xué)研究中心正在進行大規(guī)模的上市后研究，目的為針對絲裂霉素與視原TM膠原蛋白基質(zhì)在青光眼濾過性手術(shù)的安全性及有效性進行系統(tǒng)性的試驗比較.該計劃的總主持人(PI Principle Investigator)為美國青光眼大師Robert Ritch，八個臨床醫(yī)學(xué)研究中心的計劃主持人皆為權(quán)威的眼科醫(yī)師，包括阿肯色州的Steven Vold、伊利諾州的Theodore Krupin、紐澤西州的Robert Fechtner、紐約州的Robert Ritch和Paul Sidoti、奧克拉和馬州的Steven Sarkisian、維吉尼亞州的Michael Pro、和德州的David Godfrey，各處研究將陸續(xù)在今年底和明年完成.這些分別來自于美國八個臨床醫(yī)學(xué)研究中心試驗案的整合結(jié)果，將會帶給全世界青光眼濾過性手術(shù)治療專家學(xué)者一個極具前瞻性的臨床指標.

視原TM膠原蛋白基質(zhì)新穎的臨床應(yīng)用也正積極的被開發(fā)，如與其他藥物并用于復(fù)雜青光眼個案的組合、例如，與抗血管內(nèi)皮增生因子(anti-VEGF; 如 Bevacizumab、Ranibizumab、Pegaptanib) 結(jié)合、應(yīng)用于血管新生性青光眼等，modify 探索種種濾過手術(shù)用視原TM膠原蛋白基質(zhì)達成預(yù)后最佳化的手段，在手術(shù)過程中用來取代patch graft，及應(yīng)用于小兒及先天性青光眼濾過手術(shù)中等等，以引導(dǎo)傷口修復(fù)來重建眼睛組織的功能. ■

[1]Rudolph Marie Matheus Antonius Nuijts. Antimetabolites in Glaucoma filtering Surgery. Ocular Toxicity of Intraoperatively Used Drugs and Solutions. Kugler Publications. 1995; Ch2: p29-33. (Textbook)

[2]Miriam Karmel. Rethinking Mitomycin C. EyeNet Magazine, Mar.2005. http://www.aao.org/publications/ eyenet/200503/feature.cfm

[3]Walter Bethke. The Dangers of Using Mitomycin-C. The potent agent that has the power to banish haze may be able to make endothelial cells disappear, as well. Review of Ophthamology, 2006. http://www.revophth.com/content/ d/features/i/1299/c/25017/

[4]Rosentreter A, Mellein A C, Konen W W, Dietlein TS. Capsule excision and ologenTM implantation for revision after glaucoma drainage device surgery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol., 2010; 248: 1319-24. (SCI)

[5]Dietlein T S,?Lappas A, Rosentreter A. Secondary subconjunctival implantation of a biodegradable collagenglycosaminoglycan matrix to treat ocular hypotony following trabeculectomy with mitomycin?C. Br J Ophthalmol, 2013 Aug; 97(8):985-8. doi: 10.1136/ bjophthalmol-2013-303357. (SCI)

[6]中國國家基本藥物目錄2012版（臺灣）

[7]Orlikova B , Legrand N, Panning J, Dicato M, Diederich M. Anti-inflammatory and anticancer drugs from nature. Cancer Treat Res. 2014; 159: 123-43. doi: 10.1007/978-3 -642-38007-5_8.

[8]Andrew J. Deans & Stephen C. West. DNA interstrand crosslink repair and cancer. Nature Reviews Cancer, 2011 July; 11: 467-480.

[9]ologen Publication list by subject_W.05_May 2014, BOBC website/ Media/ Publications. http://www.aeonastron. com/

[10]Tharwat H. Mokbel. End Stage Glaucoma. Glaucoma -Basic and Clinical Concepts. Intech. 2011; Ch 18, p391-400.(Textbook)

[11]Steven R Sarkisian Jr, et al. NEW GLAUCOMA IMPLANT Collagen implant effective at modulating wound healing in filtering surgery. Update Glaucoma. EUROTIMES | Volume 17 | Issue 11, http://escrs. org/publications/Eurotimes/12November/NEWGLAUCOMA-IMPLANT.pdf

[12]ologen Publication list_June 2014_v35, BOBC website/ Media/ Publications. http://www.aeonastron.com/

[13]Cillino S, Pace F Di, Cillino G, Casuccio A. Biodegradable collagen matrix implant vs mitomycin-C as an adjunct in trabeculectomy: a 24-month, randomized clinical trial. Eye, 2011; 25(12):1598-606. doi: 10.1038/eye.2011.219. (SCI)

[14]P. Sathyan, S. Sirisha (ologen vs. MMC). Safety and efficacy in randomized controlled trials and enabling surgical tips.

[15]Senthil S, Rao H L, Babu J G, Mandal A K, Garudadri C S. Comparison of outcomes of trabeculectomy with mitomycin C vs. ologen implant in primary glaucoma. Indian J Ophthalmol, 2013 Jul; 61(7):338-42. doi: 10.4103 /0301-4738.109520. (SCI)

[16]Devendra Maheshwari, Ankit Gupta, Ramakrishnan. Glaucoma-II Free Papers: 363. Comparative Study of MMC Augmented Trabeculectomy Vs An Ologen Implant in Open Angle Glaucoma. AIOS 2012. 2-5 Feb. 2012, Cochin. http://www.aioseducation.org/2012/ Free_Papers/2012/Glaucoma_II_12.pdf

[17]Marey H M, Mandour S S, Ellakwa A F. Subscleral Trabeculectomy with Mitomycin-C Versus Ologen for Treatment of Glaucoma. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2013 Apr; 29(3):330-4. doi: 10.1089/ jop. 2012.0120. (SCIE)

[18]Arijit Mitra, Rama Krishnan R., Mohideen Abdul Kadar P.M.T. ,Debarpita Chaudhury. Glaucoma-II Free Papers: 330. To Compare the Outcome, Complications and Management of Complications of Trabeculectomy with Ologen Implant Versus Trabeculectomy with MMC. AIOS 2012. 2-5 Feb. 2012, Cochin. http://www.aioseducation. org/2012/Free_Papers/2012/Glaucoma_II_12.pdf

[19]Nilforushan N, Yadgari M, Hodjat P. Comparison of the success rate of trabeculectomy with OculusGen v.s. Trabeculectomy with Mitomycin-C. Iranian J Ophthalmol., 2011; 23(4): 3-12. (SCIE)

[20]Rosentreter A, Schild A M, Jordan J F, Krieglstein G K, Dietlein T S. A prospective randomised trial of trabeculectomy using mitomycin C vs an ologen implant in open angle glaucoma. Eye, 2010; 24: 1449-57. (SCI)

[21]He M, Wang W, Zhang X, Huang W. Ologen Implant versus Mitomycin C for Trabeculectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One, 2014 Jan 20; 9(1): e85782. doi: 10.1371/journal.pone.0085782. (SCI)

[22]L Vijaya, B S Rao (MMC vs. ologen). Fundamental wound modulation methodology and significance in clinical outcomes: bleb morphology, complications, revision.

[23]Ashish Kumar, R Ramakrishnan. Collagen Implants in Glaucoma Filtering Surgery. Diagnosis & Management of Glaucoma. Aravind Eye Care System. Jaypee. 2013; Ch 48, p574-76.(Textbook)

[24]Daljit Singh. Minimally Invasive Glaucoma Surgery -Stratgies for success. GLAUCOMA - Basic and Clinical Aspects. 2013; Ch 19, p439-71.(Textbook)

[25]Tanuj Dada, Parul Ichhpujani, Dewang Angmo. Biodegradable Collagen Implants in Trabeculectomy. ISGS Textbook of Glaucoma Surgery (with DVD Roms) , ISGS. Jaypee. 2014; Ch 40, p346-52.(Textbook)

[26]Dada T,?Kusumesh R,?Bali SJ,?Sharma S,?Sobti A,?Arora V,?Panda A. Trabeculectomy With Combined Use of Subconjunctival Collagen Implant and Lowdose Mitomycin C. J Glaucoma, ?2013 Oct-Nov; 22(8):659-62. doi: 10.1097/IJG.0b013e3182594f5b. (SCI)

[27]Bordeianu C. Medium-term results after trabeculectomy on scarred conjunctiva, using fibrogenesis modulators (ologen) and fibrogenesis inhibitors (5-FU). The XXX Congress of ESCRS; September 7-12, 2012, Milan, Italy.

[28]Kohlhaas M. Trabeculectomy with MMC and ologen (Trabekulectomie mit Mitomycin C und ologen). Ophthalmo-Chirurgie, 2012; 24(1):19-24.

[29]Kohlhaas M. Postoperative Risks in Previously Operated Eyes are Lowered. Trabeculectomy With mitomycin C and ologenTM Implant. (Postoperative Risiken bei voroperierten Augen werden gesenkt. Trabekulektomie mit Mitomycin C und ologenimplantat.) Ophthalmologische Nachrichten, Oct. 2008.

【責任編輯 謝文?！?/p>

Safety and efficacy of ologenTMcollagen matrix lead to high ophthalmological surgery success rate

ZHOU Zheng-hong, ZHANG Qiong-wen, HUANG Ming-zhang, LIN Jian-cheng, LIN Feng-hui*
(Body Organ Biomedical Corporation ;*Institute of Biomedical Engineering, National Taiwan University)

For glaucoma, intraocular pressure (IOP) is the most important risk factor and should be wellcontrolled to avoid optic nerve injury or further blindness. Trabeculectomy, also named as filtering surgery, is the most effective and significant procedure to normal IOP recovery. The scar formation during wound healing is the main reason that makes Trabeculectomy failure. To prevent scarring, antimetabolites for inhibiting tumor cell proliferation, such as Mitomycin C, were off-labelled used in ophthalmic surgical area. However, Mitomycin C was shown to cause severe complications, such as hypotony, bleb thinning and leakage. Alternatively, OlogenTMcollagen matrix has been developed and used to prevent scar formation in this surgery clinically. Its atelocollagen composition and three-dimensional porous structure can modulate wound healing process and guide random cell ingrowth to prevent cell alignment. The safety and efficacy of OlogenTMcollagen matrix in glaucoma surgery has been published in 44 international ophthalmology journals and 5 text books, also widely discussed at international symposiums. There are more than 20 post marketing clinical trials, including 8 multicenter trails in the United States. According to the following clinical trials, more strong evidence proves this alternative way instead of Mitomyci C in ophthamological surgery. Therefore, OlogenTMcollagen matrix can be potentially applied for scar prevention to modulate wound healing process in glaucoma and other indications.

R779.6

A

1004-4671（2015）02-0002-10

2014-06-01

林峰輝，男，臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究所所長。

Keywords: Glaucoma, Trabeculectom, ologenTMcollagen matrix, tissue repair, scar prevention, 3D porous structure, mitomycine C