三陰性乳腺癌靶向VEGF的治療策略△

沈艷 管曉翔

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京210002

三陰性乳腺癌靶向VEGF的治療策略△

沈艷 管曉翔#

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京210002

臨床前研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelia grow th factor，VEGF）高表達(dá)在三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者中普遍存在，并且與患者的不良臨床預(yù)后相關(guān)，提示VEGF在乳腺癌尤其是TNBC的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。盡管VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗在TNBC一線及新輔助治療中并不能使患者獲得長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)，但在二線及維持治療中可使患者受益，提示特定亞群TNBC的治療可選擇性應(yīng)用靶向VEGF藥物。所以，探究新的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，將有助于VEGF靶向藥物應(yīng)用于特殊的TNBC亞群，以獲得最優(yōu)的臨床療效。

三陰性乳腺癌；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；抗血管治療；靶向藥物

VEGF參與腫瘤的血管及淋巴管生成，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演十分重要的角色，有研究證實(shí)VEGF在TNBC患者中過(guò)表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)[1]。因TNBC患者的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal grow th factor receptor-2，HER2）均陰性表達(dá)而對(duì)內(nèi)分泌治療及HER2靶向治療不敏感。TNBC占所有乳腺癌的15%～20%[2]，且在各類型乳腺癌中所占的比例呈上升趨勢(shì)。同時(shí)，TNBC的侵襲性更強(qiáng)，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高。VEGF作為潛在的治療靶點(diǎn)已成為TNBC研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。因此，進(jìn)一步探究VEGF及其受體VEGFR通路在TNBC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及其靶向VEGF藥物的臨床應(yīng)用策略，將為治療TNBC提供新契機(jī)。

1 VEGF通路在TNBC發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 VEGF與TNBC臨床病理特征的關(guān)系

VEGF在TNBC患者中過(guò)表達(dá)，可能成為判斷TNBC不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[1]。在TNBC相關(guān)的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在體外還是裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，TNBC轉(zhuǎn)移癌模型中VEGF-A、VEGF-B及VEGF-C的表達(dá)量均明顯高于TNBC原位癌模型[3]。另外，Linderholm等[4]通過(guò)研究臨床樣本發(fā)現(xiàn)，TNBC患者血清中VEGF-A陽(yáng)性組的表達(dá)水平是ER/PR陽(yáng)性組的三倍，是HER2陽(yáng)性組的1.5倍。另外一項(xiàng)根據(jù)E2100試驗(yàn)中363例患者的腫瘤組織病理研究進(jìn)一步證實(shí)了VEGF-A與TNBC患者預(yù)后的關(guān)系：TNBC患者較非TNBC患者，除了血清中VEGF-A過(guò)表達(dá)外（P=0.020），其過(guò)表達(dá)還與較短的總生存期（overall survival，OS）相關(guān)（P=0.013）[1]。以上臨床前研究均表明VEGF在TNBC患者中高表達(dá)，且與預(yù)后較差相關(guān)。VEGF可能成為TNBC患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而靶向VEGF藥物也將成為TNBC診治的選擇。

1.2 VEGF在TNBC中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用

血管形成在乳腺癌的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。在腫瘤組織中，VEGF高表達(dá)一方面能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，誘導(dǎo)血管形成，促進(jìn)腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)；另一方面能夠提高血管通透性，促進(jìn)單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)，有利于腫瘤基質(zhì)形成和腫瘤細(xì)胞進(jìn)入新生血管，為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[5]。另有研究表明VEGF參與淋巴管生成也與乳腺癌的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6]。

除了目前已知的促血管生成作用外，VEGF還發(fā)揮另外一種功能。Zhao等[7]在TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231中發(fā)現(xiàn)VEGF能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的再生，增強(qiáng)腫瘤原始細(xì)胞的增殖能力，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。另外，該研究還在乳腺癌臨床樣本中發(fā)現(xiàn)VEGF高表達(dá)與患者的無(wú)病生存期（diseasefree survival，DFS）較短相關(guān)。據(jù)此，Zhao等提出VEGF高表達(dá)的腫瘤更易對(duì)抗血管治療產(chǎn)生耐藥，但VEGF促進(jìn)TNBC發(fā)生發(fā)展及對(duì)抗血管治療耐藥的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。

2 以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的TNBC治療策略

以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的藥物通過(guò)阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或耗竭腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF抑制腫瘤血管生成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用。目前常見的應(yīng)用于乳腺癌的VEGF靶向治療藥物分為兩類，一類是VEGF/VEGFR單克隆抗體，主要指貝伐珠單抗（bevacizumab）、雷莫蘆單抗(ramucirumab）等；第二類是小分子抑制劑即抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase Inhibitors，TKI），包括舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）等。

2.1 貝伐珠單抗的臨床應(yīng)用

貝伐珠單抗是一種人源化的VEGFA單克隆抗體，通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.1.1 貝伐珠單抗與一線及新輔助治療的聯(lián)合應(yīng)用 2007年至2011年，三大臨床試驗(yàn)（E2100，AVADO，RIBBON-1）[8-10]發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗能延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者或接受新輔助治療的乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。E2100研究[7]結(jié)果顯示，相較于單用紫杉醇組，貝伐珠單抗與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)未經(jīng)治療的MBC患者的PFS，其中針對(duì)TNBC亞組的研究也顯示貝伐珠單抗可使TNBC患者獲益。與該研究結(jié)果一致的是，RIBBON-1研究[10]將貝伐珠單抗與一線化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于MBC患者，獲得了比單用化療藥物更好的療效。盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示在OS方面并無(wú)獲益，但相較于單用化療藥物，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療的MBC患者中位PFS由5.7個(gè)月延長(zhǎng)至 8.6個(gè)月（HR=0.69；95%CI：0.56～0.84；P＜0.001）；貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的MBC患者中位PFS由8個(gè)月延長(zhǎng)至9.2個(gè)月（HR=0.64；95% CI：0.52～0.80；P＜0.001），表明貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療藥物相較于單用一線化療藥物具有明顯的延長(zhǎng)患者PFS的優(yōu)勢(shì)。M iles等[11]結(jié)合三大臨床試驗(yàn)中的621例TNBC患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗與一線化療藥物的TNBC患者，PFS（HR=0.63；95%CI：0.52～0.76；P＜0.0001）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）（42%∶23%，P＜0.0001）均優(yōu)于單用化療藥物組。這一結(jié)論與2015年Diéras等[12]的臨床研究結(jié)果一致。

盡管上述研究提示貝伐珠單抗提高了TNBC患者的PFS及ORR，但在一項(xiàng)仍在進(jìn)行的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)BEATRICE[13]中，來(lái)自37個(gè)國(guó)家360個(gè)研究分中心的2591例TNBC患者被隨機(jī)分為單純化療組（n=1290）和貝伐珠單抗聯(lián)合化療組（n= 1301）。該試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗未改善TNBC患者的疾病無(wú)侵襲生存期（invasive disease-free survival，IDFS）（83.7%∶82.7%），患者的OS差異也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.84；95% CI：0.64～1.12；P=0.23），因此，仍需要長(zhǎng)期隨訪以評(píng)估貝伐珠單抗治療對(duì)患者總體生存率的影響。

此外，Martin等報(bào)道了一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合一線內(nèi)分泌治療的Ⅲ期臨床研究[14]，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療無(wú)論在HER2陰性還是陽(yáng)性患者中均無(wú)PFS及OS獲益。

在新輔助化療過(guò)程中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在HER2陰性的早期乳腺癌患者，尤其是在TNBC患者中病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）較高[15-17]，Sikov等在CALGB 40603研究[17]中還發(fā)現(xiàn)TNBC的不同亞型對(duì)貝伐珠單抗的反應(yīng)也存在差異。與單純應(yīng)用紫杉醇治療相比，在標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案中加入貝伐珠單抗可以明顯提高基底型乳腺癌患者的pCR，但卻降低非基底型TNBC患者的pCR。最新的隨訪數(shù)據(jù)顯示在新輔助化療中加入貝伐珠單抗未能改善HER2陰性乳腺癌患者的生存率，DFS及OS也無(wú)明顯延長(zhǎng)[18]。

總之，目前已有的研究對(duì)于貝伐珠單抗在TNBC患者中的總體療效尚無(wú)確切定論，在針對(duì)TNBC患者的一線及新輔助治療研究中，貝伐珠單抗并不能使患者獲得穩(wěn)定的生存受益。因此，美國(guó)食品與藥品管理局已于2012年撤銷了早期批準(zhǔn)的貝伐珠單抗在HER2陰性MBC患者中的應(yīng)用，但歐洲醫(yī)藥管理局并未撤銷乳腺癌作為貝伐珠單抗的適應(yīng)證。

2.1.2 貝伐珠單抗與二線及維持治療的聯(lián)合應(yīng)用目前，TNBC患者能否從貝伐珠單抗聯(lián)合一線及新輔助治療中獲益并不明確，但貝伐珠單抗聯(lián)合二線及維持治療似乎對(duì)TNBC患者有穩(wěn)定的治療效果。

Brufsky等在RIBBON-2研究[19]中指出，貝伐珠單抗與二線化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于TNBC患者，可明顯延長(zhǎng)患者的PFS。與RIBBON-2研究結(jié)果一致，2014年TINIA研究[20]報(bào)道了在既往接受過(guò)貝伐珠單抗治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的HER2陰性患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療的患者比單用化療者的PFS由4.2個(gè)月延長(zhǎng)至6.3個(gè)月（P= 0.0068），表明貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療比單用化療有明顯的療效。另外，IMELDA研究[21]報(bào)道了在HER2陰性患者的維持治療過(guò)程中，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽獲得了優(yōu)于貝伐珠單抗單藥治療的臨床療效，患者的PFS由4.3個(gè)月延長(zhǎng)至11.9個(gè)月（P＜0.0001），OS由23.7個(gè)月延長(zhǎng)至39個(gè)月（P= 0.0003）。與一線及新輔助治療的療效相比，貝伐珠單抗在二線及維持治療中可使患者受益，初步分析原因可能為患者既往均接受過(guò)貝伐珠單抗的一線治療，另外，也可能因貝伐珠單抗用藥時(shí)間的相對(duì)延長(zhǎng)。該研究結(jié)果提示延長(zhǎng)貝伐珠單抗的治療時(shí)間或許會(huì)有更好的臨床療效。另外，在TNBC特定亞群的患者中選擇性地應(yīng)用貝伐珠單抗，也可能為貝伐珠單抗在TNBC患者中的治療帶來(lái)新的認(rèn)識(shí)和啟發(fā)。

這些臨床研究均闡釋了TNBC異質(zhì)性的臨床意義。由于TNBC高度異質(zhì)性的生物學(xué)特征，目前針對(duì)VEGF單克隆抗體的臨床研究尚未取得一致的結(jié)論。因此，探索預(yù)測(cè)貝伐珠單抗療效的分子標(biāo)志物將有利于篩選出TNBC患者中對(duì)抗血管治療有效的優(yōu)勢(shì)患者，而篩選出的特殊類型TNBC患者能否從貝伐珠單抗治療中獲益仍需要后續(xù)的多中心臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

此外，新的抗VEGFR-2單克隆抗體雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ROSE/TRIO-12研究表明，雷莫蘆單抗聯(lián)合化療與單用化療藥物相比并不能延長(zhǎng)HER2陰性乳腺癌患者的PFS（P=0.077）及OS（P= 0.915），另外，基于TNBC亞組的分析也得出相似的結(jié)論[22]。因此，新的抗VEGFR單抗在TNBC應(yīng)用中的安全性和有效性仍需進(jìn)一步的臨床研究。

2.2 小分子抑制劑

舒尼替尼是一種抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑。在臨床前研究中，舒尼替尼在包括乳腺癌在內(nèi)的很多細(xì)胞株和動(dòng)物移植瘤模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤增殖和侵襲的作用[23]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，TNBC患者與其他MBC患者應(yīng)用舒尼替尼單藥治療的總反應(yīng)率分別為15%和11%，表明TNBC患者從舒尼替尼治療中獲益更多[24]。然而進(jìn)一步的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱不能延長(zhǎng)TNBC患者的PFS[25]。類似的一項(xiàng)前瞻性臨床研究顯示舒尼替尼與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用于進(jìn)展期乳腺癌患者并沒(méi)有延長(zhǎng)PFS或OS[26]。因此，對(duì)于TNBC患者能否從舒尼替尼聯(lián)合化療的治療中獲益仍需進(jìn)一步探討。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，通過(guò)阻斷VEGFR2在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而抑制腫瘤增殖和抗血管形成。目前關(guān)于索拉非尼治療乳腺癌的臨床研究主要集中在MBC患者中，Wang等[27]在薈萃分析中指出索拉非尼與化療聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可延長(zhǎng)MBC患者的PFS（HR=0.67；95%CI：0.54～0.82；P=0.000），尤其可使HER2陰性的MBC患者獲益更多[28]，表明索拉非尼可能為TNBC患者帶來(lái)臨床獲益。此外，還應(yīng)注意TKI可能引起一些不良反應(yīng)，包括皮疹、手足綜合征、口腔黏膜炎等[10，27]。因此，TKI尤其是舒尼替尼，對(duì)治療乳腺癌或TNBC患者的臨床療效及安全性尚需進(jìn)一步的多中心臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3 小結(jié)與展望

VEGF/VEGFR作為TNBC中高表達(dá)的因子，在TNBC的預(yù)后判斷及靶向治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，已成為目前TNBC研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目前，TINIA[20]及IMELDA[20]研究表明貝伐珠單抗治療可使患者獲得長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)，提示長(zhǎng)期治療可能給患者帶來(lái)更多的臨床獲益，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估療效及不良反應(yīng)，從而制定出最合適的劑量和用藥時(shí)程方案。另外，針對(duì)VEGFR靶點(diǎn)的TKI，在乳腺癌尤其是TNBC中的臨床療效仍不明確。因此，如何判斷獲益患者和獲益條件將成為腫瘤個(gè)體化治療的探索方向，探索新的預(yù)測(cè)指標(biāo)將有助于篩選出TNBC的特殊亞型，從而進(jìn)行有針對(duì)性、特異性且高效的治療。同時(shí)將VEGF/VEGFR抑制劑與化療等多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用，可為TNBC患者提供新的治療策略。

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R737.9

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.02

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)——重點(diǎn)病種的規(guī)范化診療研究項(xiàng)目（BL2014071）#

（corresponding author），e-mail：xguan@nju.edu.cn

2015-08-08）