三陰性乳腺癌異質性的研究進展△

許宇媚 楊芳 管曉翔

南方醫(yī)科大學南京臨床學院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南京210002

三陰性乳腺癌異質性的研究進展△

許宇媚 楊芳 管曉翔#

南方醫(yī)科大學南京臨床學院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南京210002

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型的乳腺癌，因缺乏有效的治療標靶，故臨床預后較差。TNBC也是一種高度異質性的疾病?；诨虮磉_譜分析的結果，TNBC可分為六種不同的亞型，每種亞型均具有獨特的分子生物學特性，常規(guī)化療作為目前TNBC標準治療方案僅能使部分患者獲益。因此，以TNBC異質性為基礎探究疾病個體化治療策略顯得尤為重要。本文重點探討TNBC異質性及相應的治療策略。

三陰性乳腺癌；異質性；分子分型；治療策略

TNBC是一種雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人類上皮細胞生長因子受體2（human epithelial grow th factor receptor 2，HER2）均陰性的侵襲性乳腺癌，約占乳腺癌的15%，好發(fā)于年輕女性和非裔美國婦女[1-2]。TNBC患者的遠處復發(fā)率和死亡率均高于其他類型的乳腺癌[3]，且更容易發(fā)生內(nèi)臟轉移。有研究表明，轉移性TNBC患者的中位生存期僅13個月，以化療為主的全身性綜合治療對該類患者的療效并不佳[4]。實際上，TNBC也可根據(jù)基因表達譜的結果分為不同亞型，這些亞型在腫瘤生物學特性及臨床病理特征等方面存在異質性[5]，而這也可能是導致不同患者間療效差異的原因之一。因此，進一步探究TNBC的異質性及相應的治療策略顯得尤為重要。

1 TNBC的分子分型

TNBC與基底細胞樣乳腺癌并不完全等同，約80%的TNBC被歸類為基底細胞樣乳腺癌[6]。然而，攜帶有BRCA1突變的乳腺癌和散發(fā)性基底細胞樣乳腺癌具有更多的相似性，包括組織學分級更高、ER/PR/HER2均陰性、基底型細胞角蛋白陽性、p53突變率更高[7]。這類BRCA突變的乳腺癌往往具有以下的特點：基底樣表型（與BRCA1表型有關，與BRCA2表型無關）、ER陰性、EGFR陽性、c-Myc擴增、p53突變、RAD51形成缺失、基因組極度不穩(wěn)定及對DNA交聯(lián)劑易感[8]。

Lehmann等[5]分析21個乳腺癌數(shù)據(jù)庫中587例TNBC患者的基因表達譜，確定了6種TNBC亞型：基底細胞樣1型（basal-like 1，BL1）、基底細胞樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調節(jié)型（immunomodulatory，IM）、間充質細胞樣型（mesenchymal，M)、間充質干細胞樣型(mesenchymal stem-like，MSL）、腔上皮樣雄激素受體型（lum inal androgen receptor，LAR）。不同亞型的TNBC具有獨特的分子生物學特性。同時，研究者還據(jù)此鑒別出各種TNBC亞型的細胞系代表。因此，根據(jù)該分型探究不同亞型細胞系中與疾病發(fā)生、發(fā)展相關信號通路的轉導，將為進一步開展相關臨床研究奠定研究基礎。

Masuda等[9]對130例接受新輔助化療（以阿霉素/環(huán)磷酰胺/紫杉醇為基礎的方案）的TNBC患者進行分析發(fā)現(xiàn)，不同亞型TNBC患者出現(xiàn)的治療反應具有一定的差異：BL1病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率最高（52%），而BL2（0）、LAR（10%）、MSL（23%）的pCR率則較低。進一步分析表明，TNBC亞型是pCR的獨立預測因子（P=0.022）。因此，以TNBC分子分型為基礎，指導臨床化療及靶向藥物的合理應用，有助于實現(xiàn)TNBC的個體化治療。然而，以上僅僅是一項回顧性研究，結果還有待更多的前瞻性試驗加以驗證。此外，以TNBC分子分型為依據(jù)的分類治療是否可使患者獲得遠期獲益還值得進一步探究。

2 TNBC治療策略

迄今為止，TNBC尚缺乏有效的治療方案，化療仍是首選。因TNBC具有異質性的特點，給疾病的治療帶來諸多挑戰(zhàn)。由此，進一步分析TNBC不同亞型的生物學特性，尋求新的、有效的分子靶點，對改善TNBC患者的生存及預后至關重要。

2.1 鉑類化合物

鉑類化合物主要包括卡鉑和順鉑，它是一種導致DNA雙鏈斷裂，從而提高同源重組修復機制缺陷細胞（如BRCA突變細胞）對其敏感性的化療藥物。Leong等[10]發(fā)現(xiàn)了一條P63依賴的腫瘤信號傳導通路，該通路可介導腫瘤細胞對順鉑的敏感性，尤其是對體外培養(yǎng)的TNBC細胞的敏感性。Rocca等[11]則將這項基礎研究應用至臨床，對接受以順鉑為基礎的新輔助化療的乳腺癌患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，相對于P63陰性患者，順鉑在P63陽性患者中pCR獲益更加明顯。

此外，還有兩項Ⅱ期隨機對照臨床研究為鉑類化合物在TNBC新輔助治療中的作用提供了確切的依據(jù)。von M inckw itz等[12]比較159例接受紫杉醇+阿霉素+貝伐珠單抗+卡鉑治療的TNBC患者與161例僅接受紫杉醇+阿霉素+貝伐珠單抗治療的TNBC患者，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用卡鉑后患者的pCR率從37.9%提高至 58.7%。CALGB40603（NCT00861705）試驗[13]探討了443例使用紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺的新輔助治療方案的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，觀察加入卡鉑±貝伐珠單抗治療前后的療效變化，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用卡鉑后的患者pCR率從41%提高至54%，而貝伐珠單抗并沒有明顯改善pCR。因此，鉑類化合物對于TNBC及對其敏感性較高的TNBC亞型的治療價值還值得進一步深入探究。

2.2 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑

BRCA1是在DNA損傷反應信號通路中起重要作用的基因，其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。多基因分析表明[14]BRCA1的異常與高級別的腫瘤直接相關。BRCA1/2促進DNA的損傷修復，調控其他相關基因并參與DNA的修復、細胞周期和細胞凋亡等過程[15]。PARP是對堿基切除修復和單鏈DNA斷裂修復過程至關重要的一種酶。在BRCA1/2突變的細胞中，通過RNA干擾或使用PARP抑制劑可對腫瘤細胞造成高選擇性的細胞毒作用，其效果甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥物[16]。PARP抑制劑可導致染色體不穩(wěn)定、細胞周期停滯和細胞凋亡，這很可能歸因于DNA是通過同源重組來進行修復損傷的[17]。因此，對PARP抑制劑的敏感性取決于同源重組缺陷，而不僅僅是BRCA1/2的缺失[17]。

與此同時，相關的臨床研究表明，PARP抑制劑奧拉帕尼在治療BRCA缺陷的轉移性乳腺癌患者中顯示出較好的抗腫瘤活性，藥物的總有效率可達22%～41%（100～400mg，bid）[18]。一項單臂Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，TNBC或BRCA1/2突變的乳腺癌患者對吉西他濱、卡鉑和iniparib聯(lián)合治療方案敏感性較高，這在攜帶有BRCA1/2突變的患者中尤為明顯[19]。進一步對同源重組缺陷進行分析發(fā)現(xiàn)，部分不攜帶BRCA1/2突變的患者與“BRCA樣”患者類似，也可從靶向DNA修復功能的治療策略中獲益。因此，較高的同源重組缺陷評分與更好的治療反應密切相關。

2.3 m TOR抑制劑

P53家族（P53、P63和P73）是參與調節(jié)生長發(fā)育和腫瘤抑制過程的重要轉錄因子[20]，約30%的乳腺癌中存在p53突變[21]，且其與基底樣乳腺癌密切相關[22]。Rosenbluth等[23]通過對p73基因結合譜分析發(fā)現(xiàn)，m TOR抑制劑西羅莫司（雷帕霉素）對其有調節(jié)作用——選擇性地增加P73結合位點。此外，m TOR抑制劑、紫杉醇及順鉑可協(xié)同調節(jié)P73/P63信號軸，從而促進乳腺癌細胞的凋亡。

Mayer等[24]進行的一項隨機Ⅱ期臨床試驗中對145例Ⅱ～Ⅲ期接受為期3個月順鉑+紫杉醇±依維莫司方案治療的TNBC患者進行分析發(fā)現(xiàn)，盡管兩組pCR率并沒有顯著差異（38%），但上述不含蒽環(huán)類藥物方案的短期療效可與其他含蒽環(huán)類方案的療效相當。

2.4 PI3K抑制劑

通過對TNBC患者外顯子測序發(fā)現(xiàn)，部分患者可伴隨PIK3CA（10.2%）和PTEN（9.6%）突變，并由此引發(fā)PI3K信號通路的相應改變[25]。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC細胞系中LAR型細胞的PIK3CA突變率較高，因此，對PI3K抑制劑敏感性較高，與對雄激素受體拮抗劑比卡魯胺的敏感性相似[5]。PI3K通路除了調節(jié)細胞生長、代謝和生存[26]，還可通過與同源重組復合物的相互作用來穩(wěn)定雙鏈斷裂[27]。PI3K抑制劑通過下調BRCA1/2的表達促進同源重組缺陷的發(fā)生，從而提高腫瘤對PARP抑制劑的敏感性。

目前，一項Ⅰ期臨床研究正在探究轉移性TNBC患者聯(lián)合使用PI3K抑制劑BKM 120和PARP抑制劑奧拉帕尼的療效[28]，未來或許BMK120能夠作為促進BRCA突變的有效手段提高PARP抑制劑治療的敏感性。

2.5 MEK抑制劑

Hoeflich等[29]的研究顯示，部分對MEK抑制劑敏感的基底樣乳腺癌細胞可伴隨BRAF、HRAS或KRAS突變及RAS/MEK信號通路的激活；而PTEN的缺失可促使PI3K/Akt通路的激活，并導致腫瘤對MEK抑制劑敏感性的降低。Balko等[30]發(fā)現(xiàn)，對細胞外信號調節(jié)激酶ERK1/2起負性調節(jié)作用的DUSP4的缺失與基底樣乳腺癌及Ras-ERK通路的激活有關。DUSP4 mRNA在基底樣乳腺癌細胞中的表達水平最低，并且DUSP4的低表達預示著較低的化療反應率和較短的無復發(fā)生存期。因此，DUSP4的缺失或許是識別基底樣乳腺癌Ras-ERK信號通路激活的一個重要標志[30]，從而為進一步選擇對MEK抑制劑敏感的乳腺癌亞群提供研究依據(jù)。

3 展望

TNBC是一種高度異質性的疾病，單一治療模式療效有限，以TNBC分子分型為基礎進行分類治療是提高疾病診治水平的關鍵。同時，TNBC又是一種錯綜復雜的疾病，多種信號通路間的交互應答參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，阻斷一條信號通路所產(chǎn)生的療效很可能會被另一條代償通路的激活所削弱，故TNBC的治療不能僅依靠單一的靶點。迄今為止尚無任何單一靶向藥物被批準用于TNBC的治療，而化療仍是其標準治療模式。因此，利用分子生物學技術深入探究TNBC異質性來源，對TNBC分子分型進行解讀，尋找特異性的治療靶點和療效敏感性指標，將有助于學者們從更深層次了解疾病的發(fā)生和發(fā)展機制，為臨床患者的個體化治療策略的制定提供理論依據(jù)。

［1］Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence [J].Clin Cancer Res,2007,13(15 Pt 1):4429-4434.

［2］Carey LA,Perou CM,Livasy CA,et al.Race,breast cancer subtypes,and survival in the Carolina Breast Cancer Study[J].JAMA,2006,295(21):2492-2502.

［3］M illikan RC,Newman B,Tse CK,et al.Epidemiology of basal-like breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat, 2008,109(1):123-139.

［4］Kassam F,Enright K,Dent R,et al.Survival outcomes for patients w ith Metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design[J].Clin Breast Cancer,2009,9(1):29-33.

［5］Lehmann BD,Bauer JA,Chen X,et al.Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies[J].J Clin Invest,2011,121(7):2750-2767.

［6］Bertucci F,Finetti P,Cervera N,et al.How basal are triple-negative breast cancers?[J].Int J Cancer,2008,123 (1):236-240.

［7］Matros E,Wang ZC,Lodeiro G,et al.BRCA1 promoter methylation in sporadic breast tumors:relationship to gene expression profiles[J].Breast Cancer Res Treat, 2005,91(2):179-186.

［8］Turner N,Tutt A,Ashworth A.Hallmarks of'BRCAness'in sporadic cancers[J].Nat Rev Cancer,2004,4(10): 814-819.

［9］Masuda H,Bagggerly KA,Wang Y,et al.Differential pathologic complete response rates after neoadjuvant chemotherapy among molecular subtypes of triple-negative breast cancer[J].Clin Cancer Res,2013,19(19): 5533-5540.

［10］Leong CO,Vidnovic N,DeYoung MP,et al.The p63/ p73 network mediates chemosensitivity to cisplatin in a biologically defined subset of primary breast cancers [J].JClin Invest,2007,117(5):1370-1380.

［11］Rocca A,Viale G,Gelber RD,et al.Pathologic complete remission rate after cisplatin-based primary chemotherapy in breast cancer:correlation w ith p63 expression[J].Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(6): 965-971.

［12］von M inckw itz G,Schneeweiss A,Salat C.A random-ized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer(GeparSixto)[J].Lancet Oncol,2014,15(7):747-756.

［13］Sikov W,Berry D,Perou C,et al.Impact of the addition of carboplatin(Cb)and/or bevacizumab(B)to neoadjuvant weekly paclitaxel(P)followed by dose dense AC on pathologic complete response(pCR)rates in triple-negative breast cancer(TNBC):CALGB 40603(Alliance)[J].JClin Oncol,2015,33(1):13-21.

［14］Ding SL,Sheu LF,Yu JC,et al.Abnormality of the DNA double-strand-break checkpoint/repair genes, ATM,BRCA1 and P53,in breast cancer is related to tumour grade[J].Br JCancer,2004,90(10):1995-2001.

［15］Yoshida K,M iki Y.Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair,transcription,and cell cycle in response to DNA damage[J].Cancer Sci,2004,95 (11):866-871.

［16］Turner N,Tutt A,Ashworth A.Targeting the DNA repair defect of BRCA tumours[J].Curr Opin Pharmacol, 2005,5(4):388-393.

［17］Farmer H,M cCabe N,Lord CJ,et al.Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J].Nature,2005,434(7035):917-921.

［18］Tutt A,Robson M,Garber JE,et al.Oral poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients w ith BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer:a proof-of-concept trial[J].Lancet,2010,376 (9737):235-244.

［19］Telli M,Jensen K,Kurian A.PrECOG 0105:final efficacy results from a phase II study of gemcitabine(G) and carboplatin(C)plus iniparib(BSI-201)as neoadjuvant therapy for triple-negative(TN)and BRCA1/2 mutation-associated breast cancer[J].J Clin Oncol,2013, 31(15 Suppl):Abstr 1003.

［20］Barbieri CE,Pietenpol JA.p63 and epithelial biology [J].Exp Cell Res,2006,312(6):695-706.

［21］Borresen-Dale AL.P53 and breast cancer[J].Hum Mutat,2003,21(3):292-300.

［22］Sorlie T,Perou CM,Tibshirani R,et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses w ith clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(19):10869-10874.

［23］Rosenbluth JM,Mays DJ,Jiang A,et al.Differential regulation of the p73 cistrome by mammalian target of rapamycin reveals transcriptional programs of mesenchymal differentiation and tumorigenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(5):2076-2081.

［24］Mayer IA,Jovanovic B,Abramson VG,et al.A randomized phase II neoadjuvant study of cisplatin,paclitaxel w ith or w ithout everolimus(an mTOR inhibitor)in patients w ith stage II/III triple-negative breast cancer(TNBC)[C/OL].San Antonio Breast Cancer Symposium, 2013,http://www.abstracts2view.com/sabcs13/view.php? nu=SABCS13L_397&terms.

［25］Shah SP,Roth A,Goya R,et al.The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple-negative breast cancers[J].Nature,2012,486(7403):395-399.

［26］Wong KK,Engelman JA,Cantley LC.Targeting the PI3K signaling pathway in cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2010,20(1):87-90.

［27］Kumar A,Fernandez-Capetillo O,Carrera AC.Nuclear phosphoinositide 3-kinase beta controls double-strand break DNA repair[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010, 107(16):7491-7496.

［28］Mayer IA,Abramson VG,Lehmann BD,et al.New Strategies for Triple-Negative Breast Cancer--Deciphering the Heterogeneity[J].Clin Cancer Res,2014,20(4): 782-790.

［29］Hoeflich KP,O'Brien C,Boyd Z,et al.In vivo antitumor activity of MEK and phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors in basal-like breast cancer models[J].Clin Cancer Res,2009,15(14):4649-4664.

［30］Balko JM,Cook RS,Vaught DB,et al.Profiling of residual breast cancers after neoadjuvant chemotherapy identifies DUSP4 deficiency as a mechanism of drug resistance[J].Nat Med,2012,18(7):1052-1059.

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.01

江蘇省臨床醫(yī)學科技專項——重點病種的規(guī)范化診療研究項目（BL2014071）#

（corresponding author），e-mail：xguan@nju.edu.cn

2015-08-08）