放射性125125I I粒子支架在惡性膽道梗阻性疾病中的應用進展

姚麗紅 王俊杰

北京大學第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京 100191

惡性膽道梗阻是我國臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，導致膽道梗阻的疾病除原發(fā)于膽道系統(tǒng)的膽管癌、膽囊癌和壺腹癌之外，其他腫瘤如肝癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌、淋巴瘤等也容易侵犯膽管，引起惡性膽道狹窄，特別是肝門膽道狹窄是臨床較難處理的問題。如果各方面條件允許，外科手術切除仍然是目前唯一可獲得長期生存的根治性治療方法，但此類患者就診時大多數已達晚期而失去手術機會。即使是可以耐受手術切除的患者，病灶的手術切除率也僅為10%～20%[1]，5年生存率僅為10%～40%[2-4]，根治性切除術后復發(fā)率高達50%～70%[5-6]，患者終因腫瘤的局部復發(fā)或進展以及肝功能衰竭而死亡[7]。

近年來，針對惡性膽道梗阻，目前首選的姑息性治療方法為經皮肝穿刺膽道引流術及經皮膽道支架置入術，普通支架可以短期內撐開狹窄或閉塞的管腔，在緩解梗阻性黃疸癥狀，提高中晚期腫瘤患者的生存質量，延長生存時間，以及為后續(xù)治療創(chuàng)造時機和條件等方面有著重要意義，但其并不能從根本上阻止支架的阻塞并對腫瘤進行有效的治療，50%以上的患者在支架置入術后再次發(fā)生膽道梗阻[8]，主要原因是腫瘤生長造成的支架

狹窄和閉塞。因此，在置入支架的同時如何積極進行抗腫瘤、控制腫瘤生長成為提高療效的關鍵問題[9-11]。放射性125I粒子組織間植入對實體惡性腫瘤的治療作用已被臨床證實[12-17]，國內學者首次將放射性125I粒子與膽管支架聯合應用，既能有效解除膽道梗阻癥狀又能對局部病灶進行有效的內照射治療，在治療惡性膽道梗阻性疾病方面取得了事半功倍的效果，為膽道內支架的應用開辟了新的思路，并提供了新的治療手段。本文就放射性125I粒子膽道支架的應用現狀作一綜述。

1 新型放射性125I粒子膽道支架的研制

1978年有學者首先報道了經皮置入塑料支架治療惡性阻塞性黃疸癥[18]，1990年以來經皮肝穿刺膽管置放可膨脹式金屬支架，成為治療膽管狹窄的一項臨床新技術[19]。結合腔內近距離照射和膽道支架的優(yōu)點，設計放射性支架，有望達到對膽道閉塞和腫瘤更好的治療效果。

目前，臨床常用的可攜帶放射性粒子的膽道支架主要分為塑料支架和自膨式金屬支架兩大類。上海長海醫(yī)院研發(fā)的膽胰管125I放射性塑料支架，由復合材料聚氨酯和硫酸鋇構成，每個塑料支架有引流管和兩端的倒鉤組成，在支架的側壁有一個直徑0.7mm與引流管道平行的粒子輸送通道，在粒子通道側壁開設粒子窗，可顯露置于管腔通道中的粒子，粒子窗的長寬略小于放射性粒子，安裝粒子時需將支架浸入熱水中，逐個將放射性粒子插入粒子輸送通道并定位在相應粒子窗下。這種設計方式可確保所有粒子直接與膽管壁一面接觸，讓接觸面得到充分的照射。初步的動物實驗研究已經驗證了其安全性[20-22]，回顧性的初步研究也證明了其臨床療效[23]。另有，南京東南大學附屬中大醫(yī)院設計的膽道內照射金屬支架，為了不增加支架推送器的外徑，該支架由兩個可以獨立分開的部分構成：一個外部可攜帶125I粒子的自膨式金屬支架，一個內部常規(guī)自膨式金屬支架。外部支架由4根聚四氟乙烯膜縫制粒子鞘（直徑1mm）連接在鎳鈦合金支架的兩端，內部常規(guī)膽道支架由鎳鈦記憶合金支架構成，置入時先將攜帶125I粒子的無支撐功能的支架植入，然后再沿著同軸導絲植入另一起支撐作用的裸金屬支架。鎳鈦合金膽道支架具有良好的徑向支撐力，可防止徑向回彈，能有效解除膽道梗阻，而且在一定程度上能防止膽泥沉積[24]。動物實驗和小型隨機對照研究證明了其安全性和有效性[25-26]。

2 放射性125I粒子膽道支架的劑量學特性

與膽道支架聯合應用的放射性粒子有125I、103Pb和192Ir等，其中以125I粒子最為常用。人工同位素125I出現于1965年，在國外已將125I封焊于鈦金屬殼內，制成柱狀的“籽源”，直接植入到腫瘤組織局部，1986年被美國FDA批準應用于臨床，為臨床腫瘤治療增添了新的技術[27]。目前使用的放射源型號為6702和6711，兩者尺寸和封裝相同，但是在源活性設計上有所不同。其尺寸為4.5 mm ×0.8 mm，半衰期為59.4～60.2天，在其衰變過程中釋放能量為27.4 keV、31.4 keV的特征X線和35.5 keV的γ射線，有效治療距離為17 mm。放射性125I粒子體積小，所產生的射線能量在短距離內衰減，不僅可減少對正常組織和鄰近危及器官的損害，而且便于防護，不會給周圍人員和環(huán)境帶來放射性污染。

Chen等[9]將自膨式鎳鈦合金支架與125I粒子結合，將125I粒子線性排列在導管里形成一粒子條，粒子活度25.9 MBq（0.7 mCi），并根據公式：n= 梗阻部位的膽管長度（mm）/4.5+4來決定植入的粒子數目，根據其研究結果距離粒子條軸向距離0.5 cm處的累積劑量為81.6-90.7 Gy（平均劑量87.8 Gy）。郭妍等[23]利用治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system,TPS）計算放射性粒子數目，所用粒子表面放射性活度為2.96×107Bq（0.8 mCi），劑量參考點（距放射源1 cm處）的計劃吸收劑量和實際吸收劑量分別為（58.26±1.72）Gy（57.36～63.16 Gy)和（56.55±17.42）Gy（7.86～82.48 Gy）。在Zhu等[26]研究中，125I粒子的數量、位置、活度是利用專為125I粒子膽道支架設計的TPS根據腫瘤大小和范圍進行個體化計算。其所用125I粒子的總平均活度為7.13 mCi（6～8 mCi），TPS估算參考點（距源軸心處5 mm）的劑量為40～50 Gy。戴真煜等[28]術前經放射性粒子植入TPS計算所需125I粒子數目后，將粒子呈一直線排列，連續(xù)封裝入4F無菌醫(yī)用塑料管內，最后推送至膽道支架旁，粒子總活度為（18.47～31.42）×107Bq。姚紅響等[29]利用膽道支架聯合125I粒子條治療惡性梗阻性黃疸，對于可測量腫瘤大小者，采用TPS計算粒子數量，對于沿膽管壁生長無法測量腫瘤大小者，根據Chen等[9]采用的公式計算，粒子活度0.6～0.7 mCi，術后并沒有對腫瘤周圍劑量進行驗證。黃兢姚等[30]以粒子條長度超過病灶所致狹窄段1～2 cm為依據確定所需的125I粒子數目，粒子活度18～22 MBq（0.5～0.6 mCi），對于局限或孤立病灶所致的膽道梗阻，粒子條4～6個月后予以拔除，對于多發(fā)梗阻和復發(fā)或進展性疾病，予以長期留置125I粒子條并適時更換。由此可見，放射性膽道支架應用中粒子的活度、數量的確定方式和125I粒子的排列方式各不相同，放射支架的照射劑量尚無統(tǒng)一標準，而且125I放射性粒子植入治療管腔腫瘤時，劑量分布及其對腫瘤組織、管腔及腔外組織的作用和影響，與實體腫瘤不同，目前國內外尚未見這一方面的研究。因此，確定放射性125I粒子膽道支架的劑量學分布，規(guī)范放射性膽道的臨床應用是亟待解決的問題。

3 放射性125I粒子膽道支架的生物學特性

塑料支架的組織相容性較差，容易刺激膽管炎發(fā)生，導致膽泥沉著，且塑料支架管徑較小，因此置入后容易梗阻，致使患者黃疸復發(fā)，需要及時更換支架[31]。相比于塑料支架，鎳鈦記憶合金支架具有良好的自擴展性、生物相容性、耐腐蝕性、超彈性及無細胞毒性，其與細菌的接觸面積小，并可被膽道上皮黏膜覆蓋，在預防細菌滋生，保持支架較久通暢方面有優(yōu)勢。有研究表明普通塑料或金屬支架的選擇取決于患者的預期壽命[32]，但尚無研究報道放射性塑料支架與金屬支架的開通期孰長孰短。

當普通支架聯合放射性125I粒子應用時，放射性125I粒子的生物學效應決定了放射性支架在治療惡性梗阻性病變中的生物學優(yōu)勢：①125I粒子持續(xù)低劑量率照射抑制了腫瘤細胞的生長，可改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉移的發(fā)生；②對于常規(guī)外照射不能殺傷的腫瘤干細胞，通過長時間和足夠劑量的125I粒子照射，可誘導腫瘤干細胞發(fā)生凋亡，從而達到較徹底的治療效果；③對于放療不敏感的腫瘤細胞，持續(xù)的125I粒子低劑量率照射可增加腫瘤細胞對射線的敏感性；④125I粒子有效照射距離短，使腫瘤靶區(qū)高劑量，而周圍正常組織受量低，可有效提高治療增益比，減少了周圍正常組織的損傷。

4 放射性125I 粒子膽道支架的初步臨床應用

目前關于放射性125I粒子膽道支架的臨床應用報道主要包括經內鏡置入的125I粒子塑料支架和經皮肝穿刺置入的125I粒子鎳鈦合金金屬支架。由表1可見，放射性膽道支架置入的手術成功率為94.74%～100%。支架置入術后阻塞性黃疸癥狀得到迅速緩解，腫瘤得到不同程度的控制，

患者生存期延長[9,23,26,28-30,33-34]。在兩項對照研究中顯示，放射性125I粒子組的支架通暢時間明顯長于普通支架組（p＜0.05）[9,26]。其中一項單中心、單盲、隨機對照臨床研究結果表明，放射性支架組平均生存時間明顯長于普通支架組（8.03個月vs.3.36個月，P=0.006），且在隨訪過程中，放射性支架組1例患者出現明顯疼痛，余未見相關嚴重并發(fā)癥，對照組有2例患者出現嚴重疼痛，1例出現吸入性肺炎，2例出現膽道出血[26]。125I粒子塑料支架容易梗阻，有報道放射性125I粒子塑料支架治療膽囊癌侵犯膽總管的患者，支架前后更換5次，存活時間長達2.5年[35]。放射性125I粒子膽道支架的初步臨床應用顯示，該技術是安全、可行、有效的，對于失去手術機會的膽道惡性梗阻患者，提供了一種新的治療途徑，但是由于目前臨床應用的樣本量小、隨訪時間短，放射性支架與普通支架的療效對比仍需要多中心、大樣本、隨機對照臨床研究來進一步證實。

5 125I粒子膽道支架的臨床應用展望

將放射性125I粒子置于特殊設計的膽道支架上，其特點在于通過支架將放射性粒子作用于病變部位，利用介入治療和放射治療的優(yōu)勢，既解決了患者的梗阻性黃疸問題，又可以發(fā)揮放射性粒子的治療作用，從而提高治療效果。為惡性膽道梗阻性疾病的治療開辟了新的思路，提供了新的手段，值得臨床進一步推廣和實踐。隨著放射性膽道支架研究的完善和支架技術的日益成熟，隨著放射性支架劑量學分布的明確，隨著放射粒子抑制了腫瘤細胞生長的作用機制進一步闡明，放射性125I粒子支架的臨床應用必將更為合理、規(guī)范、便捷、安全、有效，其在惡性膽道梗阻性疾病治療中將會有更加廣闊的應用前景。

表1 放射性1 2 5 1 2 5 I I粒子支架治療膽管癌的初步臨床應用評價

［1］Cheng JL,Bruno MJ,Bergman JJ,et al.Endoscopic palliation of patients with biliary obstruction caused by nonresectable hilar cholangiocarcinoma:efficacy of self-expandable metallic Wallstents[J].Gastrointest Endosc,2002,56(1):33-39.

［2］Cho MS,Kim SH,Park SW,et al.Surgical outcomes and predicting factors of curative resection in patients with hilar cholangiocarcinoma:10-year single-institution experience[J].J Gastrointest Surg,2012,16(9):1672-1679.

［3］Nuzzo G,Giuliante F,Ardito F,et al.Improvement in perioperative and long-term outcome after surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma:results of an Italian multicenter analysis of 440 patients[J].Arch Surg,2012,147(1):26-34.

［4］Shimizu H,Sawada S,Kimura F,et al.Clinical significance of biliary vascular anatomy of the right liver for hilar cholangiocarcinoma applied to left hemihepatectomy[J].Ann Surg,2009,249(3):435-439.

［5］Kobayashi A,Miwa S,Nakata T,et al.Disease recurrence patterns after R0 resection of hilar cholangiocarcinoma[J].Br J Surg,2010,97(1):56-64.

［6］Jarnagin WR,Ruo L,Little SA,et al.Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder carcinoma and hilar cholangiocarcinoma:implications for adjuvant therapeutic strategies[J].Cancer,2003,98(8):1689-1700.

［7］Shin HR,Oh JK,Masuyer E,et al.Epidemiology of cholangiocarcinoma:an update focusing on risk factors[J].Cancer Sci,2010,101(3):579-585.

［8］Loew BJ,Howell DA,Sanders MK,et al.Comparative performance of uncoated,self-expanding metal biliary stents of different designs in 2 diameters:final results of an international multicenter,randomized,controlled trial[J].Gastrointest Endosc,2009,70(3):445-453.

［9］Chen Y,Wang XL,Yan ZP,et al.The use of125I seed strands for intraluminal brachytherapy of malignant obstructive jaundice[J].Cancer Biother Radiopharm,2012,27(5):317-323.

［10］徐川,施海彬,劉圣,等.肝門部膽管癌致梗阻性黃疸介入引流治療的預后分析[J].介入放射學雜志,2012,21(9):752-755.

［11］黃祥忠,高峰,沈煒,等.經皮肝穿刺膽道引流術及膽管內支架植入術在惡性梗阻性黃疸治療中的應用[J].介入放射學雜志,2009,18(12):930-933.

［12］Wang JJ,Yuan HS,Li JN,et al.CT-guided radioactive seed implantation for recurrent rectal carcinoma after multiple therapy[J].Med Oncol,2010,27(2):421-429.

［13］Zhu L,Jiang Y,Wang J,et al.An investigation of125I seed permanent implantation for recurrent carcinoma in the head and neck after surgery and external beam radiotherapy[J].World JSurg Oncol,2013,8(11):60.

［14］Lin L,Wang J,Jiang Y,et al.Interstitial125I seed implantation for cervical lymph node recurrence after multimodal treatment of thoracic esophageal squamous cell carcinoma[J].Technol Cancer Res Treat,2015,14(2)：201-207.

［15］Wang J,Yuan H,Ma Q,et al.Interstitial125I seeds implantation to treat spinal metastatic and primary paraspinal malignancies[J].Med Oncol,2010,27(2):319-326.

［16］Sekiguchi A,Ishiyama H,Satoh T,et al.125Iodine monotherapy for Japanese men with low-and intermediate-risk prostate cancer:outcomes after 5 years of follow-up[J].JRadiat Res,2014,55(2):328-333.

［17］Monk BJ,Tewari KS,Puthawala AA,et al.Treatment of recurrent gynecologic malignancies with iodine-125 permanent interstitial irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(3):806-815.

［18］Lammer J,Klein GE,Kleinert R,et al.Obstructive jaundice:use of expandable metal endoprosthesis for biliary drainage.Work in progress[J].Radiology,1990,177(3):789-792.

［19］Yoshioka T,Sakaguchi H,Yoshimura H,et al.Expandable metallic biliary endoprostheses:preliminary clinical evaluation[J].Radiology,1990,177(1):253-257.

［20］Liu Y,Liu JL,Cai ZZ,et al.A novel approach for treatment of unresectable pancreatic cancer:design of radioactive stents and trial studies on normal pigs[J].Clin Cancer Res,2007,13(1.326-3332.

［21］劉軍樓,許國銘,劉巖,等.放射性塑料膽管支架的實驗研究[J].中華消化雜志,2007,27(12):797-780.

［22］Liu Y,Liu JL,Cai ZZ,et al.A novel approach for treatment of unresectable extrahepatic bile duct carcinoma:design of radioactive stents and an experimental trial in healthy pigs[J].Gastrointest Endosc,2009,69(3 Pt 1):517-524.

［23］郭妍,劉巖,路箏,等.放射性粒子支架治療進展期肝外膽管癌的臨床研究[J].中華消化內鏡雜志,2012,29(7):380-384.

［24］Bethge N,Sommer A,Gross U,et a1.Human tissue responses to metal stents implanted in vivo for the palliation of malignant stenoses[J].Gastrointest Endosc,1996,43(6):596-602.

［25］陳旭,朱光宇,滕皋軍,等.膽管內照射支架應用的實驗研究[J].介入放射學雜志,2012,21(5):399-404.

［26］Zhu HD,Guo JH,Zhu GY,et al.A novel biliary stent loaded with125I seeds in patients with malignant biliary obstruction:preliminary results versus a conventional biliary stent[J].J Hepatol,2012,56(5):1104-1111.

［27］羅開元,李波,楊嶸,等.125I粒子組織間放射治療惡性腫瘤的臨床應用[J].中華醫(yī)學雜志,2001,81(12):754-755.

［28］戴真煜,姚立正,李文會,等.經皮膽道支架聯合支架旁125I粒子條植入治療惡性膽道梗阻[J].介入放射學雜志,2011,20(9):706-708.

［29］姚紅響,陳根生,葉冠雄,等.膽道支架聯合125I粒子條治療惡性梗阻性黃疸[J].介入放射學雜志,2014,23(10):893-896.

［30］黃兢姚,楊維竹,江娜,等.125I粒子條膽道支架治療惡性膽道梗阻38例[J].介入放射學雜志,2014,23(7):633-636.

［31］Cho NJ,Lee TH,Park SH,et al.Endoscopic removal of a proximally migrated metal stent during balloon sweeping after stent trimming[J].Clin Endosc,2013,46(4):418-422.

［32］Ryu CH,Kim MH,Lee SS,et al.Temporary placement of fully covered self-expandable metal stents in benign biliary strictures[J].Korean J Gastroenterol,2013,62(1):49-54.

［33］Liu Y,Lu Z,Zou DW,et al.Intraluminal implantation of radioactive stents for treatment of primary carcinomas of the peripancreatic-head region:a pilot study[J].Gastrointest Endosc,2009,69(6):1067-1073.

［34］李曉剛,陸平,李波,等.載125I粒子膽道支架植入治療惡性梗阻性黃疸的臨床觀察[J].腹部外科,2013,26(1):17-18.

［35］Guo Y,Chen J,Liu Y,et al.Iodine-125 biliary stent for palliative treatment of locally advanced gallbladder cancer[J].Endoscopy,2010,42(Suppl2):E259-260.