精氨酸加壓素致心律失常的機(jī)制研究進(jìn)展

劉衍恭，劉 剛綜述 鄭明奇審校

精氨酸加壓素致心律失常的機(jī)制研究進(jìn)展

劉衍恭，劉 剛綜述 鄭明奇審校

精氨酸加壓素（AVP）是一種由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)細(xì)胞分泌的9肽激素，其擁有著廣泛的心血管作用，并在心血管疾病中發(fā)揮著重要作用。其促進(jìn)水重吸收抗利尿作用和收縮血管維持血壓作用已廣為所知，并部分用于臨床治療。此外在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀測到長期使用AVP拮抗劑能夠改善心室重構(gòu)、降低心律失常發(fā)生的現(xiàn)象，但具體機(jī)制仍不明確。AVP具有可以通過介導(dǎo)其受體（V1a受體）激活L型鈣通道、通過IP3受體抑制KCNQ鉀通道及ATP敏感性鉀通道以及升高細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度等諸多作用，而此類作用多可見于心律失常的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就AVP致心律失常的發(fā)生機(jī)制研究作一綜述。

精氨酸加壓素；心律失常；離子通道

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）亦稱為抗利尿激素，是一種由下丘腦視上核和室旁核分泌的9肽激素，擁有著廣泛的心血管作用，并參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。除調(diào)節(jié)水鈉潴留及血管收縮作用，AVP還同時(shí)具有直接調(diào)控心肌細(xì)胞，參與心肌肥大［1］、心肌纖維化［2］、心律失常［3］等作用。Van Kerckhoven et al［3］觀測到長期使用V1a受體拮抗劑可降低心律失常的發(fā)生，多種研究［3-7］也證實(shí)AVP具有部分可導(dǎo)致心律失常的作用，如促進(jìn)心肌纖維化，以及調(diào)節(jié)L型鈣通道、KCNQ鉀通道、ATP敏感性鉀通道（adenosine triphosphate-sensitive potassium channel，KATP）等離子通道功能、升高細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度（［Ca2+］i）等諸多可能誘發(fā)心律失常的作用。但AVP在心律失常中的具體作用仍少有研究及敘述。該文主要闡述了AVP可能參與心律失常的相關(guān)機(jī)制。

1 AVP的生理特性

現(xiàn)已知的AVP受體有三類：V1a受體、V2受體、V1b受體（也稱V3受體）。其均為G蛋白偶聯(lián)受體。

V2受體主要位于腎集合管細(xì)胞的基底外側(cè)膜，屬于刺激性G蛋白受體。能激活腺苷環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP的生成并激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），活化的PKA可激活A(yù)Q2水通道蛋白的合成，并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移至頂側(cè)膜，增加對水的通透性，促進(jìn)水的重吸收，從而濃縮尿液、增加血容量、降低血漿滲透壓。此外AVP通過V2受體可以增強(qiáng)髓袢升支細(xì)段的Na+-K+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及集合管上的上皮細(xì)胞阿米洛利敏感鈉通道的功能促進(jìn)Na+的重吸收。V1b受體主要分布于腦垂體前葉，可能與促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

V1a受體主要位于血管平滑肌上，但在心肌、肝臟、腦組織、腎間質(zhì)、血小板等都有分布，其為磷脂酶C（phospholipase C，PLC）型G蛋白受體。AVP與V1a受體偶聯(lián)可以激活PLC，并水解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol biphosphate，PIP2），產(chǎn)生三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）。IP3能夠與肌漿網(wǎng)上的IP3受體相結(jié)合，激活離子通道，促進(jìn)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，而DAG則在Ca2+的協(xié)同下激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）。AVP可以通過PKC、PLC及［Ca2+］i變化參與血管平滑肌收縮、心肌收縮力改變等多種生物效應(yīng)。

2 AVP對心臟的長期作用

與短期使用AVP迅速改變心臟前后負(fù)荷進(jìn)而影響心血管功能不同。在機(jī)能正常時(shí)，AVP在長期作用中對血流動(dòng)力學(xué)的改變有限［8］。Van Kerckhoven et al［3］在心梗后心衰大鼠模型（AVP濃度顯著升高）中觀測到在長期持續(xù)使用V1a受體拮抗劑后，相對于接受V2受體拮抗劑治療或不接受治療的大鼠，在心輸出量及每搏輸出量上有明顯的恢復(fù)，心律失常發(fā)生率降低，心室重構(gòu)改善，但3組間平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、總外周阻力均無明顯差異［心梗組、V1a拮抗劑治療組、V2拮抗劑治療組的平均動(dòng)脈壓分別為（13.07±0.27）、（12.93±0.27）、（12.53 ±0.27）kPa，中心靜脈壓分別為（0.51±0.15）、（0.33±0.15）、（0.27±0.09）kPa，總外周阻力為（0.17±0.01）、（0.16±0.01）、（0.19±0.01）kPa min／ml，此外V2拮抗劑組尿量增多20%］。AVP對心臟的長期作用可能主要源于對心臟的直接作用。

2.1 對心電活動(dòng)的直接影響AVP通過V1a受體可對L型鈣通道、IP3受體、KCNQ鉀通道、KATP等多種離子通道產(chǎn)生影響。因而AVP可能通過這些離子通道較為直接地影響心電活動(dòng)，參與心律失常的機(jī)制。

2.1.1 L型鈣通道 L型鈣通道是心臟電活動(dòng)的重要離子通道，當(dāng)ICa-L增強(qiáng)時(shí)會(huì)延長動(dòng)作電位時(shí)程，增加復(fù)極跨壁離散度，也會(huì)使2、3位相震蕩電位除極幅度增加，形成早后除極，引發(fā)觸發(fā)性心律失常。

Kurata et al［4］在十余年前就觀測到AVP可以增強(qiáng)豚鼠心室肌L型鈣通道。其觀測到AVP（0.01～1 mmol／L）在傳統(tǒng)的全細(xì)胞膜片鉗中僅有不明顯的增強(qiáng)作用，但如果使用穿孔膜片鉗技術(shù)則可以觀測到顯著的增強(qiáng)作用。此外V1a受體拮抗劑OPC-21268以及非選擇性穿膜性激酶拮抗劑星狀孢菌素（staurosporine）均可抑制這種增強(qiáng)。其推測AVP對L型鈣通道的增強(qiáng)作用為V1a受體所介導(dǎo)，并需要PKC以及某些當(dāng)時(shí)還未知的細(xì)胞成分的協(xié)助。

近期研究［5，9］顯示，AVP可以通過抑制KCNQ電流引發(fā)膜電位除極進(jìn)而繼發(fā)性激活L型鈣通道，升高［Ca2+］i，引發(fā)血管平滑肌收縮。

Brueggemann et al［5］在A7r5細(xì)胞中觀測到100 pmol／L的AVP即可在-44～-14 mV的膜電位幅度內(nèi)對KCNQ電流產(chǎn)生明顯的抑制作用（抑制作用為74%），并誘發(fā)動(dòng)作電位。另外KCNQ離子通道拮抗劑利諾吡啶可以模擬上述現(xiàn)象。而KCNQ激動(dòng)劑氟吡汀可以抑制由AVP引發(fā)的［Ca2+］i升高。Mackie et al［9］在腸系膜動(dòng)脈血管平滑肌中也得到了類似的結(jié)果，其還觀察到L型鈣通道拮抗劑維拉帕米可以抑制利諾吡啶及低濃度AVP（30 pmol／L）所引發(fā)的腸系膜動(dòng)脈收縮，但對高濃度AVP（10 nmol／L）所引發(fā)的收縮無效。

與Kurata et al［4］的猜想相符，AVP抑制KCNQ鉀通道的機(jī)制可能與V1a受體的PKC途徑有關(guān)［9］。其研究結(jié)果表明：①選擇性PKC拮抗劑鈣磷酸蛋白C本身并不改變KCNQ通道電流，但預(yù)先使用鈣磷酸蛋白C處理可完全阻止由AVP（100 pmol／L）產(chǎn)生的KCNQ通道電流抑制作用；②PKC強(qiáng)激動(dòng)劑PMA可以模擬AVP作用，抑制KCNQ電流［電流幅度在-20 mV減弱（70±7）%，電導(dǎo)-電壓曲線正向偏移（7±2）mV］。

也有研究持不同意見，Hantash et al［10］認(rèn)為AVP可對L型鈣通道產(chǎn)生直接的抑制作用。其在L6細(xì)胞中觀察到AVP可以快速而明顯地抑制ICa-L（最大抑制效應(yīng)可為100%），但緊隨其后出現(xiàn)ICa-L逐步恢復(fù)。

Hantash et al［10］認(rèn)為AVP所致［Ca2+］i升高主要為激活I(lǐng)P3受體所致，而與L型鈣通道無關(guān)。其在實(shí)驗(yàn)中首先排空肌漿網(wǎng)中的Ca2+儲(chǔ)存消除對鈣通道的影響，而后通過硝苯地平敏感性Ba2+內(nèi)流來觀察L型鈣通道的狀態(tài)。其觀察到AVP對Ba2+內(nèi)流有明顯抑制作用，最大抑制效應(yīng)為85%（而剩余電流可被鈣通道阻滯劑SK＆F 96365阻斷，其推斷為容量開放性Ca2+流入，而非ICa-L）。但隨后Ba2+內(nèi)流開始逐步恢復(fù)。

實(shí)驗(yàn)中預(yù)先使用PKC拮抗劑雙吲哚馬來酰亞胺及星狀孢菌素處理后，抑制作用未出現(xiàn)明顯改變，但恢復(fù)階段減弱甚至消失。使用V1a受體阻滯劑d-（CH2）5-Tyr（Me）-AVP（1 μmol／L）可以阻止抑制作用，但穿膜性cAMP類似物dibutyryl-cAMP（1 mmol／L）無作用。此外ATP及內(nèi)皮素（與AVP同可介導(dǎo)Gp偶聯(lián)途徑）也表現(xiàn)出一定的抑制作用［11-12］。因此Hantash et al［10］推斷PKC只參與恢復(fù)作用，而與抑制作用無關(guān)，且AVP具有以V1a受體介導(dǎo)且為Gp偶聯(lián)受體所共有的L型鈣通道抑制作用。

但值得注意的是，近期AVP對L型鈣通道的研究中多采用血管平滑肌細(xì)胞，而血管平滑肌細(xì)胞與心肌細(xì)胞在離子通道構(gòu)成及分布中都有著一定的差異，因此AVP對心肌細(xì)胞L型鈣通道的影響及意義仍需進(jìn)一步研究。

2.1.2 IP3受體與蘭尼堿受體2 AVP也可以通過IP3受體途徑增加［Ca2+］i。AVP與V1a受體偶聯(lián)可以激活PLC產(chǎn)生IP3，并與肌漿網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，釋放Ca2+，隨后以鈣致鈣釋放的方式進(jìn)一步激活肌漿網(wǎng)上的蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2），釋放更多的Ca2+。

前面提到維拉帕米并不能抑制高濃度AVP（10 nmol／L）產(chǎn)生的收縮作用。Henderson et al［13］對此作了進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)中PKC拮抗劑鈣磷酸蛋白C和Ro-31-8220均不能抑制10 nmol／L AVP所產(chǎn)生的強(qiáng)烈收縮作用［由（297±20）μm收縮至（148±9）μm］。Henderson et al［13］在研究中發(fā)現(xiàn)高濃度AVP（10 nmol／L）可引發(fā)一個(gè)早期收縮，及一個(gè)持續(xù)性的晚期收縮。而鈣磷酸蛋白C及維拉帕米對晚期收縮有效，但對早期收縮無效。其提出：在晚期收縮中，增多的Ca2+來源于V1a受體介導(dǎo)PKC途徑激活L型鈣通道所致，而早期收縮中Ca2+來源則可能是通過IP3受體激活，進(jìn)而誘發(fā)肌漿網(wǎng)鈣釋放所致。

正常舒張期RyR2呈關(guān)閉狀態(tài)，但過度激活的RyR2可能出現(xiàn)功能異常，導(dǎo)致舒張期Ca2+滲漏，鈣火花頻率明顯升高［14］，足夠頻率的鈣火花能夠以fire-diffuse-fire的形式形成自發(fā)性鈣波，升高［Ca2+］i并繼發(fā)性增強(qiáng)鈉鈣交換體（sodium-calcium exchanger，NCX），引發(fā)細(xì)胞膜除極，并可形成后除極（delayed afterdepolarization，DAD），引發(fā)各種房性、室性心律失常?，F(xiàn)已明確先天性RyR2異常是兒茶酚胺敏感性多源性室速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）的重要原因［15］。此外RyR2功能異常也與房顫發(fā)生相關(guān)，在3種CPVT大鼠模型中，通過食道內(nèi)起搏誘導(dǎo)，均可不同程度誘導(dǎo)出房顫（RyR2-R2474S+／-，70%；RyR2-N2386I+／-，60%；RyR2-L433P+／-，35.71%），而在野生型大鼠中卻未誘發(fā)成功［16］。

2.1.3 KATPKATP在正常能量代謝狀態(tài)下主要呈關(guān)閉狀態(tài)，對心肌無明顯作用。但越來越多的研究［17］表明KATP具有心臟保護(hù)作用。能量代謝異常時(shí)，ATP濃度降低，KATP開放率增加，產(chǎn)生外向鉀電流，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，減少鈣內(nèi)流，致使心肌收縮力降低，減少心肌耗氧。此外心房中、細(xì)胞膜KATP通道功能喪失可能會(huì)導(dǎo)致心電不穩(wěn)定性及房顫，而獲得性心臟Kir6.1通道異?？赡芤矃⑴cJ波綜合征的形成［18］。

研究［6，19］表明AVP可抑制KATP通道電流。Shi et al［6］的研究表明，在轉(zhuǎn)染表達(dá)Kir6.1／SUR2B通道及V1a受體的HEK-293細(xì)胞中，較低濃度的AVP（300 pmol／L）即可產(chǎn)生對KATP通道電流明顯抑制作用［抑制作用達(dá)（16.6±8.1）%］，而最大抑制作用可達(dá)（62.9±10.7）%（最大效應(yīng)濃度為10 nmol／L，半效應(yīng)濃度約為2 nmol／L）。AVP可降低KATP通道開放概率而不改變電導(dǎo)。經(jīng)KATP通道激動(dòng)劑吡那地爾（10 μmol／L）處理后，通道開放概率由（0.021± 0.030）升至（0.140±0.072），而加入AVP后降至（0.037±0.026）（n＝5）。同時(shí)單通道電導(dǎo)未發(fā)生明顯改變［加入前為（39.1±3.3）pS，加入后為（38.0±4.7）pS］。

這也與V1受體介導(dǎo)的PKC途徑有關(guān)。Tsuchiya et al［19］研究表明在豚鼠心室肌細(xì)胞中，V1a受體選擇性拮抗劑以及PKC拮抗劑均可以阻止AVP對KATP通道電流的抑制作用，而V2受體選擇性拮抗劑對此沒有效果。此外其還觀察到在正常ATP濃度下，AVP不能抑制由吡那地爾導(dǎo)致的KATP通道激活，而且將ATP濃度鉗制在固定濃度時(shí)，即使在低ATP濃度下，AVP也不能產(chǎn)生抑制作用。因此其提出ATP濃度的改變是AVP抑制KATP通道電流的最終重要環(huán)節(jié)。

2.1.4 細(xì)胞內(nèi)鈣濃度 Xu et al［7］在新生大鼠心肌細(xì)胞中觀察到，AVP可通過介導(dǎo)V1a受體，致使［Ca2+］i明顯升高。生長于蓋玻片上的貼壁細(xì)胞［Ca2+］i由（60±5）nmol／L升至（250±35）nmol／L，半效應(yīng)濃度約為（0.8±0.2）nmol／L。細(xì)胞懸浮液中的懸浮細(xì)胞由（139±22）nmol／L升至（288±52）nmol／L，半效應(yīng)濃度為（6.1±1.5）nmol／L。V1a受體拮抗劑可以阻止［Ca2+］i升高，但V2受體拮抗劑沒有作用。

過多的Ca2+即可對細(xì)胞電活動(dòng)產(chǎn)生明顯的影響。如增強(qiáng)舒張期鈣滲漏［20］，并再次升高［Ca2+］i最終增強(qiáng)NCX，誘發(fā)DAD，以及形成觸發(fā)性鈣波［21］，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。

2.2 AVP的其他影響除直接對心肌電活動(dòng)的影響外，AVP還可以通過多種方式促進(jìn)心律失常的發(fā)生。

2.2.1 冠狀動(dòng)脈 AVP可以通過介導(dǎo)冠脈上的V1a受體引發(fā)冠脈強(qiáng)烈收縮，從而致使心肌缺血，造成心肌功能異常及損傷，誘發(fā)心律失常。

Müller et al［22］在缺血再灌注豚鼠模型中觀察到AVP可以明顯降低冠脈血流量（血流量降低23%），并降低心功能。實(shí)驗(yàn)中外周循環(huán)阻力明顯升高［盡管心輸出量降低，但收縮壓仍由（8.93±0.53）kPa升至（12.40±0.53）kPa］，靜脈氧飽和度（SVO2）由（49±4）%降至（42±4）%，冠狀竇氧飽和度（sin cor O2sat）由（29±1）%降至（21±3）%。

盡管在慢性心臟改變中，AVP對血流動(dòng)力學(xué)的影響很小，但對于冠脈的影響仍有可能發(fā)揮著部分作用。

2.2.2 AVP對心肌纖維化的影響 心肌纖維化不僅會(huì)增加心肌的硬度，影響心肌機(jī)械功能；更可以由于心肌細(xì)胞被不均勻沉積的膠原分離，出現(xiàn)心電傳導(dǎo)的非均質(zhì)性，以及竇房結(jié)纖維化降低竇房結(jié)功能，誘發(fā)房顫等心律失常［23］。

心肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblast，CFs）增殖以及分化為合成與分泌功能更強(qiáng)的肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MFs）是心肌纖維化的重要構(gòu)成，AVP能促進(jìn)CFs轉(zhuǎn)化為MFs［2，24］。AVP處理的CFs出現(xiàn)膠原合成能力增強(qiáng)，并出現(xiàn)MFs的相關(guān)特征，血管平滑肌肌動(dòng)蛋白α（alpha smooth muscle-actin， α-SMA）表達(dá)增加，經(jīng)α-SMA熒光染色顯示，細(xì)胞體積增大，胞質(zhì)熒光染色亮度顯著增強(qiáng)，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)明顯的張力絲樣結(jié)構(gòu)［2］。

3 病理狀態(tài)下AVP濃度

正常血清AVP濃度為1.0～1.5 ng／L。但在疾病狀態(tài)下，血清AVP濃度會(huì)顯著升高。NYHAⅣ級心力衰竭患者可達(dá)（5.9±6.1）ng／L，并且AVP濃度與心功能呈明顯關(guān)聯(lián)（與射血分?jǐn)?shù)相關(guān)性，R＝-0.230，P＝0.018，n＝162；與心臟指數(shù)相關(guān)性，R＝-0.458，P＜0.001，n＝162）［25］。

此外病理狀態(tài)下V1a受體表達(dá)增加。Zhu et al［26］對具有嚴(yán)重心功能不全［射血分?jǐn)?shù)為（11.9± 0.8）%］的終末期心衰患者及器官捐贈(zèng)者的心肌細(xì)胞的研究表明，相對于心功能正常者［射血分?jǐn)?shù)（60.4±2.2）%］，V1a受體表達(dá)升高近2倍，其mRNA表達(dá)升高近4倍，且與配體的親和力無明顯改變。

4 短期使用AVP的心臟保護(hù)作用

AVP本身作為一種強(qiáng)力的血管收縮劑已被廣泛地用于出血性休克、心臟驟停等急救中維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。但短期內(nèi)使用AVP對心血管的意義遠(yuǎn)不止如此。

Nazari et al［27］提出AVP具有顯著的心臟保護(hù)作用。在阻斷大鼠前降支10 min前分別注射生理鹽水（對照組）、不同濃度AVP、AVP+V1a受體拮抗劑及單純V1a受體拮抗劑，并于阻斷后30 min恢復(fù)血流，模擬心臟心肌梗死時(shí)缺血再灌注狀態(tài)。結(jié)果表明使用AVP后心肌梗死面積、血心肌酶、心律失常評分都有明顯的改善。其中在30 min缺血狀態(tài)下心律失常嚴(yán)重程度評分中，AVP組相對于對照組有明顯的改善，而AVP+V1a受體拮抗劑組明顯惡化，且試驗(yàn)中各組在阻斷前血流動(dòng)力學(xué)無顯著差異。Nazari et al［27］提出這種心臟保護(hù)功能與AVP血流動(dòng)力學(xué)作用不大，而可能與V1a受體所介導(dǎo)的與心肌預(yù)適應(yīng)相類似的反應(yīng)有關(guān)。Reardon et al［28］在感染性休克的治療中發(fā)現(xiàn)，與使用兒茶酚胺的患者相比，使用AVP盡管不能降低總死亡率，但卻可以減少心律失常的發(fā)生（由62.9%降至37.1%）。

綜上所述，AVP除具有促進(jìn)水重吸收抗利尿作用及收縮血管維持血壓作用之外，也具有促進(jìn)心肌肥大、心肌纖維化、致心律失常作用。長期AVP異常致心律失常的作用可能與通過V1a受體激活L型鈣通道、IP3受體及KATP，升高［Ca2+］i，收縮冠狀動(dòng)脈，致使心肌纖維化等多種機(jī)制有關(guān)，但其具體機(jī)制及意義仍需要進(jìn)一步研究。

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R 331.3+8

A

1000-1492（2015）12-1838-05

時(shí)間：2015-11-18 10：12：35

http：／／www.cnki.net／KCMS／detail／34.1065.R.20151118.1012.066.html

2015-05-22接收

國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81100127）

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)一科，石家莊 050031

劉衍恭，男，碩士研究生；

鄭明奇，男，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：mzheng2020＠163.com