類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達(dá)標(biāo)治療的影響因素研究進(jìn)展

黃玲玲綜述 徐建華，肖會審校

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達(dá)標(biāo)治療的影響因素研究進(jìn)展

黃玲玲綜述 徐建華，肖會審校

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，是我國致殘的主要疾病之一。近年來RA“達(dá)標(biāo)治療”的新理念逐漸受到關(guān)注，“達(dá)標(biāo)治療”較傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)治療可更好地控制病情活動、改善患者生活質(zhì)量、抑制影像學(xué)進(jìn)展等，但目前國內(nèi)外RA達(dá)標(biāo)治療率仍普遍偏低，故研究分析其影響因素也顯得至關(guān)重要，現(xiàn)就近年來RA達(dá)標(biāo)治療率及其影響因素進(jìn)行綜述。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；達(dá)標(biāo)治療；影響因素

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕、功能喪失，最終造成患者的生活質(zhì)量降低。有效提高RA患者的臨床療效及改善預(yù)后顯得至關(guān)重要。近年來達(dá)標(biāo)治療理念被廣泛推廣，如糖尿病、高血壓病、高脂血癥的達(dá)標(biāo)治療等。隨著抗風(fēng)濕病藥物的發(fā)展，“RA的達(dá)標(biāo)治療”也逐漸被接受［1-2］。然而，RA達(dá)標(biāo)治療率仍比較低［3-5］，其影響因素也備受關(guān)注，現(xiàn)將國內(nèi)外相關(guān)研究綜述如下。

1 RA達(dá)標(biāo)治療的理念

達(dá)標(biāo)治療又稱目標(biāo)治療（treat-to-target），就是以降低RA患者病情活動度，以臨床緩解為目標(biāo)的更個體化的治療方案。與傳統(tǒng)治療比較，其特點(diǎn)是密切觀察病情變化，每1～3個月隨訪1次；以病情活動度為依據(jù)，及時調(diào)整治療方案；強(qiáng)調(diào)早期強(qiáng)化、個體化治療。研究［6］顯示，“達(dá)標(biāo)治療”對病情活動性控制、改善患者生活質(zhì)量、抑制影像學(xué)進(jìn)展方面等均好于傳統(tǒng)治療。同時，RA患者的持續(xù)緩解可明顯降低RA相關(guān)的治療費(fèi)用［7］。因此，2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）正式提出，RA的目標(biāo)治療是達(dá)到臨床緩解，而對于中長病程RA患者，疾病低活動度可作為替代目標(biāo)［1］。2013年EULAR在RA治療推薦更新中再次強(qiáng)調(diào)，RA患者的治療均應(yīng)以達(dá)到緩解或低疾病活動度為目標(biāo)［2］。治療達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)，需精確的疾病評價(jià)體系，DAS28評分、臨床疾病活動性評分（CDAI）、簡化的疾病活動度評分（SDAI）及2010ACR／EULAR的Boolean定義等評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目前被國內(nèi)外廣泛接受和認(rèn)可。

2 目前國內(nèi)RA達(dá)標(biāo)治療率

盡管強(qiáng)調(diào)RA患者均應(yīng)實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療，但在國內(nèi)外現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐中RA患者達(dá)標(biāo)治療率仍普遍偏低。Sokka et al［3］對28個國家RA患者的緩解率情況（以DAS28緩解標(biāo)準(zhǔn)為例）進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在所研究的28個國家中，RA達(dá)標(biāo)治療率最高的是新西蘭，但也僅為40.8%。Barnabe et al［4］研究得出，1 086例RA患者的持續(xù)緩解率分別為16.1%（DAS28），5.5%（CDAI），4.2%（SDAI），8.8%（Boolean）。Wang et al［5］對國內(nèi)486例RA患者進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國RA緩解率僅為8.6%（DAS28），8.4%（SDAI），8.2%（CDAI），6.8%（Boolean）。

3 RA達(dá)標(biāo)治療的影響因素

3.1 一般情況與臨床癥狀Choy et al［8］對562例早期RA患者進(jìn)行了1年的研究，分別采取DAS28評分、CDAI、SDAI、Boolean 4種RA患者標(biāo)準(zhǔn)，得出在不同的標(biāo)準(zhǔn)下影響RA緩解的因素，若采取DAS28標(biāo)準(zhǔn)，血沉慢（OR＝0.95，P＜0.001）、患者總體評估（patient global assessment，PtGA）得分低（OR＝0.76，P＜0.001）、年齡較輕（OR＝0.98，P＝0.001）、健康評估問卷（HAQ）得分較低（OR＝0.57，P＝0.006）有利于RA患者的緩解，而男性（OR＝2.01，P＝0.005）則不利于RA患者的達(dá)標(biāo)治療。若采取SDAI評分標(biāo)準(zhǔn)，則有利于RA達(dá)標(biāo)治療的因素為：低醫(yī)師總體評估（physician global assessment，PGA）得分（OR＝0.7，P＜0.001）、低疼痛程度評分（OR＝0.85，P＝0.008）、低HAQ得分（OR＝0.49，P＝0.011）及年齡較輕（OR＝0.98，P＝0.006）。采取CDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)，低PGA得分（OR＝0.77，P＜0.001）、低疼痛程度得分（OR＝0.85，P＝0.003）及低C-反應(yīng)蛋水平（OR＝0.80，P＝0.031）均為RA患者達(dá)標(biāo)治療的有利因素。而在Boolean緩解標(biāo)準(zhǔn)下，低疼痛程度得分（OR＝0.79，P＝0.009）、年齡較輕（OR＝0.98，P＝0.016）、低PtGA得分（OR＝0.83，P＝0.025）、低PGA得分（OR＝0.86，P＝0.038）有利于RA患者的臨床緩解。最終還得出早期RA患者治療后3個月時的PGA越高，亦不利于其在治療12個月時的疾病緩解。低HAQ得分為RA緩解的獨(dú)立的有利因素［5］。Barnabe et al［9］也認(rèn)為在使用抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）的RA患者中，不吸煙、男性有利于RA患者的緩解，而PtGA、PGA、HAQ得分越高，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)多，則越不利于RA患者的緩解。而鄧雪蓉等［10］研究顯示性別、年齡、病程與RA緩解率無明顯相關(guān)。疾病活動度評分越低也越有利于達(dá)到緩解，且達(dá)到緩解所需時間越短則更可能達(dá)到持續(xù)緩解［11］。

3.2 關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及合并癥情況除關(guān)節(jié)腫痛外，一些RA患者還可累及多系統(tǒng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如肺間質(zhì)病變，心包積液、血管炎、神經(jīng)病變等；亦可與其他疾病同時存在。而這些合并癥及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)則或多或少地影響著RA患者的達(dá)標(biāo)治療［5，12-13］。Pérez-Dórame et al［13］對34例RA合并肺間質(zhì)病變（interstitial lung damage，ILD）患者進(jìn)行研究分析顯示，ILD中肺部毛玻璃樣改變程度與RA的疾病活動度呈正相關(guān)性，當(dāng)治療后ILD中毛玻璃樣改變減輕后，RA的疾病活動度也較前降低。然而ILD中纖維化樣改變與RA疾病活動性無明顯相關(guān)。但也有學(xué)者研究［5］得出，是否合并肺間質(zhì)病變與RA患者的緩解無明顯相關(guān)性。研究［5，8，12］得出有肥胖癥（體質(zhì)指數(shù)＞30）、合并癥的RA患者則很難達(dá)到緩解及實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解，且肥胖（OR＝0.44，P＝0.01）及合并癥（OR＝0.35，P＝0.02）均為RA不易緩解的影響因素。Navarro-Millan et al［14］也發(fā)現(xiàn)，有合并癥的RA患者較無合并癥的患者更難達(dá)到或持續(xù)緩解。

3.3 血清學(xué)指標(biāo)

3.3.1 炎性指標(biāo)及細(xì)胞因子 研究［8］表明血沉、C-反應(yīng)蛋白與RA的達(dá)標(biāo)治療相關(guān)。血沉、C-反應(yīng)蛋白水平越高，則越不利于RA患者的緩解［8，10］。隨著RA患者外周血各種相關(guān)細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，其與RA達(dá)標(biāo)治療之間的關(guān)系也逐漸受到關(guān)注。陳良東等［15］研究顯示，活動期RA患者的血清中白介素（interleukin，IL）-17、IL-18、IL-6和TNF-α含量明顯高于穩(wěn)定期RA患者（P＜0.01），提示血清中IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α水平的升高對RA患者病情活動性的判斷有一定的價(jià)值，且在活動性RA患者4項(xiàng)指標(biāo)的檢測結(jié)果中，除IL-17與IL-18之間無相關(guān)性外，其余各檢測結(jié)果之間均呈正相關(guān)性，表明在RA的病情發(fā)生、發(fā)展過程中，4項(xiàng)指標(biāo)的含量與RA患者的病情密切相關(guān)，有助于RA患者的臨床療效的觀察。Naoshi et al［16］發(fā)現(xiàn)，在使用托株單抗進(jìn)行治療RA患者中，外周血可溶性IL-6受體水平與RA緩解情況相關(guān)，可溶性IL-6受體水平越低，越有利于RA患者達(dá)到臨床緩解。薛紅霞等［17］發(fā)現(xiàn)，RA的血清高含半胱氨酸蛋白61（Cyr61）水平高于健康對照組（P＜0.01），早期RA患者的血清Cyr61水平高于中晚期患者（P＜0.05），提示Cyr61參與RA的發(fā)病，且可能主要在起病的早期起作用。此外，RA患者的血清Cyr61水平與類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）水平呈正相關(guān)性（r＝0.362，P＜0.05），而RF高低度陽性提示RA患者疾病進(jìn)展快、預(yù)后不佳，故血清中高Cyr61水平亦可能提示RA患者病情較重，不利于達(dá)標(biāo)治療。高蘭等［18］總結(jié)得出，Cyr61可促進(jìn)RA患者滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子，從而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)部位趨化，而這些細(xì)胞因子的升高提示RA患者的疾病活動，故血清中Cyr61、IL-6、IL-8等水平的升高可能不利于RA患者的臨床緩解。

3.3.2 自身抗體 van den Broek et al［19］將508例RA患者隨機(jī)分為4組，予以不同治療方案，均以DAS＜2.4為治療目標(biāo)，并進(jìn)行8年的隨訪，分為抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）陽性組和陰性組，并對兩組進(jìn)行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽性患者血沉明顯高于抗CCP抗體陰性組，抗CCP抗體陽性組幾乎很難達(dá)到緩解，同時抗CCP抗體陽性組較陰性組更易發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展，則進(jìn)一步證實(shí)了抗CCP抗體陰性有利于RA患者的緩解。而Wang et al［5］也認(rèn)為，抗CCP抗體陰性有利于RA患者達(dá)到緩解，其中，抗CCP抗體陰性是RA緩解的獨(dú)立因素，但抗CCP抗體的滴度與RA緩解之間無明顯相關(guān)性［11］。研究［5，12］表明，RF與RA的達(dá)標(biāo)治療之間相關(guān)，RF陰性有利于RA達(dá)標(biāo)治療，而RF滴度越高則越不利RA患者的達(dá)標(biāo)治療。但也有報(bào)道［11］RF的滴度與RA緩解之間無相關(guān)性。

3.4 治療藥物

3.4.1 傳統(tǒng)改變病情抗風(fēng)濕藥物（cDMARDs）

Wang et al［5］對國內(nèi)486例RA患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，治療中使用甲氨蝶呤（MTX）和羥氯喹（HCQ）均為RA臨床緩解的有利因素。Gubar et al［20］將88例RA患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和單藥治療組，發(fā)現(xiàn)MTX+柳氮磺胺吡啶+HCQ聯(lián)合治療較MTX單藥治療更有利于RA患者的臨床緩解。Ma et al［21］也發(fā)現(xiàn)在女性、年齡＞50歲、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)＞6個、血清RF、抗CCP抗體陽性的早期RA患者中，MTX+環(huán)孢素+醋酸潑尼松聯(lián)合用藥組較單獨(dú)使用MTX治療組更易達(dá)到臨床緩解。故在臨床上應(yīng)根據(jù)患者情況，早期予以聯(lián)合治療，更有利于RA患者的疾病活動控制及改善關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量。

3.4.2 生物制劑DMARDs（bDMARDs） Emery et al［22］將351例早期活動性RA患者，隨機(jī)分為abatacept聯(lián)合MTX治療組（n＝119）、abatacept治療組（n＝116）及MTX治療組（n＝116），治療12個月后3組的緩解率分別為60.9%、42.5%、45.2%，同時3組中分別有70.6%、56.9%、62.9%的患者達(dá)到低疾病活動，由此得出abatacept聯(lián)合MTX較單獨(dú)使用abatacept或MTX更有利于RA患者的達(dá)標(biāo)治療。Emery et al［23］的另一項(xiàng)雙盲對照試驗(yàn)也表明，193例使用etanercept治療達(dá)到緩解的RA患者在維持治療階段，etanercept聯(lián)合MTX較單獨(dú)使用MTX或安慰劑，均更有利達(dá)到維持緩解。Goekoop-Ruiterman et al［24］對508例早期RA患者進(jìn)行調(diào)查研究顯示，早期聯(lián)合infliximab治療可有效改善患者關(guān)節(jié)功能及抑制影像學(xué)進(jìn)展。Nakashim et al［25］對114例使用tocilizumab治療的RA患者進(jìn)行了3年的前瞻性研究也得出，tocilizumab無論對未使用過生物制劑，還是曾使用過其他類型生物制劑的RA患者均有較好療效，且在臨床實(shí)踐中具有高緩解率（DAS28緩解率66.7%）和藥物續(xù)用率（68.2%）。由此，可以得出，生物制劑在RA的達(dá)標(biāo)治療中也起著重要作用。

3.4.3 糖皮質(zhì)激素及非甾體類抗炎藥 Goekoop-Ruiterman et al［24］對508例早期RA患者進(jìn)行調(diào)查研究顯示，初期即聯(lián)合使用激素（醋酸潑尼松60 mg／d，7周內(nèi)減至7.5 mg／d）更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能改善及抑制影像學(xué)進(jìn)展。Andre et al［26］研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合10 mg／d潑尼松組與不聯(lián)合潑尼松組比較，緩解達(dá)標(biāo)速度更快，能持續(xù)維持緩解的比例更高，更易控制病情活動及抑制影像學(xué)進(jìn)展。而王宇等［27］研究顯示，與單純使用DMARDs比較，長期（＞24周）應(yīng)用小劑量激素對RA患者臨床癥狀的緩解作用并不明顯。Cannon et al［11］也認(rèn)為，激素用量與RA緩解率無明顯相關(guān)性。此外，尚有研究［28］顯示，使用小劑量激素（＜10 mg／d）治療RA患者中，早晨給藥較睡前給藥更有利于RA患者的疾病緩解。而非甾體類抗炎藥與RA緩解之間的關(guān)系，目前尚未見系統(tǒng)報(bào)道。

3.5 影像學(xué)改變與監(jiān)測EULAR提出的RA“達(dá)標(biāo)治療”新理念中指出，RA的治療目標(biāo)不僅是臨床緩解，還應(yīng)包括影像學(xué)緩解［1］。而影像學(xué)損害輕更有利于RA持續(xù)緩解。Geng et al［29］發(fā)現(xiàn)即使是達(dá)到臨床緩解的RA患者中，仍有51.4%的患者存在超聲下滑膜炎，還有研究［30］顯示即使是達(dá)到臨床持續(xù)緩解1年的RA患者中，仍有33.9%的患者存在有MRI下骨侵蝕的進(jìn)展。故在重視臨床緩解的同時，仍需關(guān)注患者的影像學(xué)緩解。EULAR也建議，RA患者應(yīng)每年進(jìn)行1次關(guān)節(jié)X線片檢查，以評估關(guān)節(jié)破壞的潛在進(jìn)展；對于關(guān)節(jié)X線持續(xù)進(jìn)展的患者，即使臨床病情緩解或低度活動，仍應(yīng)調(diào)整治療方案［1］。

綜上所述，目前國內(nèi)外關(guān)于RA達(dá)標(biāo)治療影響因素研究結(jié)果不盡相同，且多數(shù)為國外的研究數(shù)據(jù)，這些因素與中國RA患者疾病緩解是否存在相關(guān)性還存在有很大爭議，尚需進(jìn)一步研究，從而為RA的達(dá)標(biāo)治療提供一定的參考價(jià)值。

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A

1000-1492（2015）12-1831-04

時間：2015-11-18 10：12：35

http：／／www.cnki.net／KCMS／detail／34.1065.R.20151118.1012.062.html

2015-09-08接收

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（編號：81302587）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，合肥 230022

黃玲玲，女，碩士研究生；

徐建華，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：xujianhua86＠aliyun.com