兒童青少年反應(yīng)抑制能力的發(fā)展：基于Go/NoGo任務(wù)的功能MRI研究

張慧，王夢星，張凱華，張記磊，孟衛(wèi)霞，杜小霞*

1.華東師范大學(xué)物理系上海市磁共振重點實驗室，上海 200062

2.華潤武鋼總醫(yī)院兒科，武漢 430080

反應(yīng)抑制(response inhibition)是人體執(zhí)行功能的重要組成部分，指抑制不符合當(dāng)前需要或不恰當(dāng)行為反應(yīng)的能力，從而保證人們在變化的環(huán)境中做出靈活的反應(yīng)[1]。反應(yīng)抑制功能受損是某些神經(jīng)精神疾病伴發(fā)的認(rèn)知缺陷，例如遺尿癥[2]，多動癥(attention defi cit and hyperactivity disorder，ADHD)[3]，酒精依賴癥[4]，藥物濫用[5]等。而酒精依賴癥、成癮等 不加控制 的話，反過來會加重反應(yīng)抑制能力的不足。如果抑制功能不足將會深刻影響日常生活，甚至導(dǎo)致沖動行為，通常對自身或他人產(chǎn)生不利影響。

反應(yīng)抑制的研究范式主要包括：Stop-signal tasks，Go/NoGo任務(wù)，Antisaccade等，研究方法有PET、fMRI[6-7]。筆者采用fMRI方法，其具有高清成像，精準(zhǔn)量化，功能測量的優(yōu)勢[8]，已成為最廣泛使用的腦功能研究手段。大量研究表明，成功反應(yīng)抑制過程參與的腦區(qū)主要包括：額下回、額中回、額上回、腦島、扣帶回、頂下小葉、緣上回、輔助運動區(qū)、顳上回，顳中回、基底神經(jīng)節(jié)等[6-7，9]。參與錯誤監(jiān)測的腦區(qū)主要包括：額下回，額中回，前扣帶回，頂下小葉等[10-11]。

前人的研究表明額下回是參與反應(yīng)抑制關(guān)鍵的腦區(qū)[12-15]，在錯誤監(jiān)測中也起重要的作用[10]。對于反應(yīng)抑制功能，額下回的生長發(fā)育相關(guān)研究并不多，有研究表明：在執(zhí)行反應(yīng)抑制任務(wù)時，成人相比青少年左側(cè)額下回激活增強，而青少年相比成人右側(cè)額下回激活增強[16]；有研究發(fā)現(xiàn)兒童相比成人背外側(cè)前額葉激活增強[17]；也有研究發(fā)現(xiàn)成人相比兒童右側(cè)額下回激活增強[18]。前人研究結(jié)果并不完全一致，可能由于不一樣的研究和分析方法，但這些研究中只是選擇了兩個年齡組作比較，未體現(xiàn)出發(fā)展的連續(xù)性。EEG表明嬰兒已經(jīng)開始使用額葉系統(tǒng)(frontal systems)進(jìn)行反應(yīng)抑制，而且這些系統(tǒng)在整個童年期都在發(fā)展，直到青春期后期，發(fā)育接近成人水平[19]。筆者猜測，額下回的發(fā)育與額葉系統(tǒng)的發(fā)育軌跡保持一致，其可能表現(xiàn)為在青春期前期隨年齡增長而逐漸發(fā)育，青春期后期發(fā)育趨于平緩而逐漸成熟，接近成人水平。而且這與腦灰質(zhì)體積的變化基本保持一致[20]。目前沒有針對中國兒童青少年腦抑制功能發(fā)展的研究報告，國內(nèi)外兒童青少年腦發(fā)育可能也存在略微差異。筆者在前人研究的基礎(chǔ)上加大樣本的同時，采用Go/NoGo范式，利用無損傷的MR腦功能成像fMRI探討8～17歲中國兒童青少年額下回的發(fā)育軌跡。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

42名兒童青少年(男20名，女22名)，年齡在8～17歲之間(8歲6名、9歲6名、10歲3名、11歲4名、12歲6名、13歲4名、14歲5名、15歲4名、16歲2名、17歲2名)，平均年齡為(11.8±2.7)歲，并且得到家長同意，簽署了家長知情同意書。所有的兒童都經(jīng)過兒童韋氏量表(WISC-R)測試，IQ都大于80且都是右利手。所有兒童都經(jīng)過了基于精神疾病統(tǒng)計手冊(statistical manual of mental disorders，DSM-IV)的臨床檢查和面試，排除了所有的神經(jīng)和精神的疾病。共有63名參與本實驗，排除掉抖動超過2 mm，轉(zhuǎn)動超過2°的被試后還剩下42名，用于進(jìn)一步的統(tǒng)計分析。

1.2 實驗任務(wù)設(shè)計

采用經(jīng)典實驗范式Go/NoGo任務(wù)(參考Menon et al.2001年的實驗設(shè)計)。在任務(wù)的Go組塊中，先誘導(dǎo)被試進(jìn)行一些重復(fù)的刺激形成臨時的響應(yīng)習(xí)慣，然后在Go/NoGo組塊中，一個隨機出現(xiàn)的抑制刺激就會夾在前面的重復(fù)刺激中出現(xiàn)。Go/NoGo任務(wù)需要的是運動反應(yīng)抑制和選擇性注意的能力，而不會過度的加載工作記憶。程序設(shè)計如下，先是30 s的休息時間，然后是連續(xù)10次Go和Go/NoGo交替出現(xiàn)，每次26 s，最后是一個30 s的休息時間。休息階段，屏幕上只有一個十字叉，在Go條件，隨機出現(xiàn)13個字母，不包括字母V，如果被試看到一個字母，就按下鍵做出反應(yīng)；而當(dāng)Go/NoGo條件，依然是隨機出現(xiàn)13個字母，其中字母“V”7個，其他字母6個，當(dāng)看到字母V的時候，則不要按鍵，不是V的其他字母，則按鍵做出反應(yīng)。所有的刺激都是采用IFIS-SA(Invivo Corporation,America)刺激系統(tǒng)來完成的。所有被試都使用右手的食指來按鍵。

1.3 磁共振掃描參數(shù)

所有實驗都在我們上海磁共振重點實驗室的3.0 T Trio Tim機器上完成的。先使用T1WI(TR 440 ms，TE 2.46 ms，反轉(zhuǎn)角90°，矩陣256×320，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層數(shù)32層，層厚3 mm，層間距1 mm)掃描一個結(jié)構(gòu)像用來精確的解剖定位。然后使用T2*WI(TR 2000 ms，TE=30 ms，反轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層數(shù)32層，層厚3mm，層間距1 mm，體素大小為3.4 mm×3.4 mm×3 mm)配合任務(wù)設(shè)計，一共掃描160幀的MR圖片。

表1 行為學(xué)統(tǒng)計結(jié)果Tab.1 The behavioral results

表2 成功反應(yīng)抑制(NoGo-Go)激活腦區(qū)(FDR矯正P<0.01，結(jié)果只顯示大于10個體素的激活團(tuán)塊)Tab.2 Brain regions of successful response inhibition(NoGo-Go)(FDR correct P<0.01,only activation of more than 10 voxels will be reported)

表3 錯誤監(jiān)測(FA-CR)激活腦區(qū)(FDR矯正P<0.05，結(jié)果只顯示大于10個體素的激活團(tuán)塊)Tab.3 Brain regions of error processing(FA-CR)(FDR correct P<0.05,only activation of more than 10 voxels will be reported)

1.4 行為學(xué)數(shù)據(jù)分析

對于反應(yīng)時間和反應(yīng)準(zhǔn)確性，都由IFIS-SA在實驗中自動記錄。通過整理計算出每一名被試的平均反應(yīng)時間(response time，RT)、反應(yīng)正確率(accuracy)、反應(yīng)錯誤率(error rate)。然后使用SPSS軟件統(tǒng)計Go和Go/NoGo條件下平均反應(yīng)時間及反應(yīng)正確率與年齡的相關(guān)性。

1.5 fMRI數(shù)據(jù)分析

使用SPM8(基于Matlab的一個軟件程序包)進(jìn)行數(shù)據(jù)后處理。首先去除每次掃描的前15個時間點，以保證圖像采集于穩(wěn)定的磁場狀態(tài)。然后頭動校正，通常以掃描的第一幀圖像作為參考；空間標(biāo)準(zhǔn)化,用MNI坐標(biāo)系，體素大小為2 mm×2 mm×2 mm；平滑，平滑核取[6 6 6]。經(jīng)過頭動分析后，排除掉平動超過2 mm，轉(zhuǎn)動超過2°的被試者，用于進(jìn)一步的統(tǒng)計分析。

圖1 NoGo-Go腦激活圖像(FDR矯正P<0.01)。L：左側(cè)；R：右側(cè) 圖2 FA-CR腦激活圖像(FDR矯正P<0.05)。L：左側(cè)；R：右側(cè) 圖3 8～15 歲兒童青少年右側(cè)眶部額下回激活強度與年齡的相關(guān)擬合曲線(R2線性=0.184)圖4 8～17歲兒童青少年右側(cè)眶部額下回激活強度與年齡的相關(guān)擬合曲線(藍(lán)色為一次擬合，紅色為二次擬合)(R2 線性=0.074；R2 二次=0.112)Fig.1 Brain activation image of NoGo-Go(FDR corrected P<0.01).L:Left.R:Right.Fig.2 Brain activation image of FA-CR(FDR corrected P<0.05).L:Left.R:Right.Fig 3 The fi tting curve of the activation of right orbital inferior frontal gyrus with age during 8—15 years(R2 linear=0.184).Fig.4 The fi tting curve of the activation of right orbital inferior frontal gyrus with age during 8—17 years(Blue:Linear fi tting.Red:Quadratic fi tti ng)(R2 linear=0.074.R2 two times=0.112).

成功反應(yīng)抑制分析：在specify 1st-level，定義NoGo與Go兩個條件，并用所有反應(yīng)正確的NoGo減去Go條件，得到每一名被試的contrast圖像。然后在specify 2nd-level，隨機效應(yīng)模型用于組分析，作單樣本t檢驗，得到大腦激活圖像。錯誤監(jiān)測分析：在specify 1st-level，定義FA(false alarms，NoGo條件中錯誤按鍵)與CR(correct rejections，NoGo條件中成功抑制)兩個條件，并用FA減去CR條件[10](其中有3名無FA錯誤)，其他步驟同上。額下回激活強度與年齡作相關(guān)：定義ROI，由組分析得到的大腦激活圖像，找到額下回激活峰值坐標(biāo)，以此坐標(biāo)為球心，4 mm為半徑做球，并檢查ROI內(nèi)所有體素都在大腦內(nèi)部[14]。然后得到每一位被試ROI內(nèi)激活平均強度值，與年齡做相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 行為學(xué)結(jié)果

具體見表1。所有Go與Go/NoGo中RT(不包括漏按的)與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)(r=－0.47，P=0.002)，反應(yīng)正確率與年齡成顯著正相關(guān)(r=0.48，P=0.001)，可見兒童青少年在生長發(fā)育過程中反應(yīng)抑制能力逐漸發(fā)展。Go/NoGo中Go的平均反應(yīng)時最長，NoGo錯誤按鍵平均反應(yīng)時最短[(488±62)ms>(470±62)ms>(420±110)ms)]，可見參與者在Go/NoGo條件下更加謹(jǐn)慎。Go條件中平均正確率最高，NoGo的平均正確率最低(99.7%±0.7%>99.5%±1.5%>89.5%±8.9%)。而平均錯誤率在Go條件中最低，在NoGo條件中最高。

2.2 fMRI結(jié)果

2.2.1 成功反應(yīng)抑制

如圖1所示，成功反應(yīng)抑制(NoGo-Go)主要激活區(qū)位于右側(cè)大腦半球，主要有雙側(cè)額下回、額中回、額上回，雙側(cè)腦島，雙側(cè)頂下小葉，雙側(cè)緣上回，右側(cè)頂上小葉，雙側(cè)顳上回，右側(cè)顳中回，雙側(cè)扣帶回，雙側(cè)尾狀核，右側(cè)輔助運動區(qū)(表2)。

2.2.2 錯誤監(jiān)測

如圖2所示，錯誤監(jiān)測(FA-CR)主要激活區(qū)有雙側(cè)額下回，雙側(cè)前扣帶回，右側(cè)額上回和輔助運動區(qū)，左側(cè)額中回(表3)。

2.3 額下回激活強度與年齡的相關(guān)分析

2.3.1 成功反應(yīng)抑制

由右側(cè)額下回峰值坐標(biāo)(30 18 －12)定義的ROI，與年齡并無顯著相關(guān)性。而由右側(cè)額下回的另一峰值坐標(biāo)(40 22 －10)(具體位于右側(cè)眶部額下回)定義的ROI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在8～15歲年齡段，右側(cè)眶部額下回激活強度與年齡呈顯著正相關(guān)(r=0.43，P=0.007)，如圖3所示。8～17歲兒童青少年右側(cè)眶部額下回激活強度與年齡呈正相關(guān)，如圖4藍(lán)色曲線，但相關(guān)性并不大(r=0.27，P=0.08)，再做二次擬合，如圖4紅色曲線，發(fā)現(xiàn)青春期后期右側(cè)額下回激活強度增加趨于平緩，甚至略有下降。左側(cè)額下回激活強度與年齡的相關(guān)性類似于右側(cè)額下回，同樣在8～15歲期間激活強度與年齡呈顯著正相關(guān)(r=0.37，P=0.02)，青春期后期趨于平緩。

2.3.2 錯誤監(jiān)測

在錯誤監(jiān)測中，8～17歲兒童青少年右側(cè)額下回激活強度與年齡呈顯著正相關(guān)(r=0.39，P=0.01)。前扣帶回與年齡無顯著相關(guān)性。

3 討論

本研究以8～17歲兒童青少年為研究對象，采用經(jīng)典實驗范式Go/NoGo任務(wù)，結(jié)合fMRI技術(shù)，探討兒童青少年運動反應(yīng)抑制能力和錯誤監(jiān)測能力的發(fā)展。結(jié)果顯示，隨著年齡的增長，反應(yīng)時顯著減少，反應(yīng)正確率顯著提高，表明隨年齡的增長反應(yīng)抑制更加快速有效。

本組結(jié)果表明，參與反應(yīng)抑制的腦區(qū)主要有額下回、額中回、額上回、腦島、輔助運動區(qū)、扣帶回、頂下小葉、顳上回、顳中回、基底神經(jīng)節(jié)等。本組結(jié)果與前人研究基本一致。其中額下回是參與反應(yīng)抑制關(guān)鍵的腦區(qū)[12-15]，在錯誤監(jiān)測中也發(fā)揮重要作用[10]?？梢妼τ陬~下回發(fā)育方面的研究至關(guān)重要，然而很多研究只是取兩個年齡段，如兒童與成人比較或成人與青少年比較[16-18]，只是成熟前和成熟后的比較，未體現(xiàn)發(fā)展的連續(xù)性。而Tamm等[15]對19名年齡在8～20歲的兒童和成人研究，發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)抑制功能活動中左側(cè)額下回激活強度與年齡呈正相關(guān)，但并未報道右側(cè)額下回激活與年齡的關(guān)系，以及錯誤監(jiān)測中額下回隨年齡的變化。筆者在加大樣本量的同時，體現(xiàn)出了額下回發(fā)展的連續(xù)性。對于成功的反應(yīng)抑制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右側(cè)眶部額下回以及左側(cè)額下回的生長發(fā)育與年齡并非簡單的線性關(guān)系，對于8～15歲兒童青少年右側(cè)眶部額下回以及左側(cè)額下回激活強度與年齡呈顯著正相關(guān)，到了青春期后期激活強度不再線性增加而是趨于平緩甚至略有下降?？赡苡捎趦和陬~下回發(fā)育尚未成熟，在反應(yīng)抑制時需要花費更多的時間，甚至聯(lián)合其他腦區(qū)來共同完成任務(wù)[15]。隨著額下回逐漸成熟，其在反應(yīng)抑制中參與度逐漸加大，激活強度自然增加，到了青春期后期，額下回發(fā)育趨于成熟，甚至接近成人水平，自然不需要費太大力氣，即表現(xiàn)為額下回激活強度沒有太大，就可以很好地完成抑制任務(wù)。

在錯誤監(jiān)測中，右側(cè)額下回激活強度與年齡呈顯著正相關(guān)，即對于錯誤按鍵，年長的反應(yīng)更加強烈，隨著額下回的逐漸成熟，可能年長的在面對錯誤按鍵時心理活動更大，會思考要采取更多更全面的策略來應(yīng)對接下來的任務(wù)，避免按鍵再失誤，則行為學(xué)上表現(xiàn)為年長的正確率較高。前扣帶回(ACC)在錯誤監(jiān)測中起到?jīng)_突監(jiān)測作用，有研究表明其與年齡有相關(guān)性[21]，但本組結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)ACC與年齡有顯著相關(guān)性。可能由于研究方法，被試選取，年齡段選取等方面的差異。

反應(yīng)抑制的腦激活圖像顯示，右半球激活強度高于左半球，這與前人研究結(jié)果一致[9]。對于反應(yīng)抑制關(guān)鍵的腦區(qū)額下回，也同樣表現(xiàn)為右側(cè)額下回激活強度高于左側(cè)?？梢?，右側(cè)額下回在反應(yīng)抑制中相對更為重要[12-14]。

總之，額下回是反應(yīng)抑制關(guān)鍵的腦區(qū)，特別是右側(cè)額下回。其在青春期前期隨年齡增長而逐漸發(fā)育，青春期后期發(fā)育趨于平緩而逐漸成熟，接近成人水平。這也說明經(jīng)過青春期的發(fā)育，腦的抑制功能得到進(jìn)一步完善，可以更好的控制自我的行為。

本研究還存在一些不足，首先我們只觀測了8～17歲的兒童和青少年，今后的研究要加大樣本量，并且把18歲以后的成人組也納入研究的范圍，這樣更有利于觀測腦抑制功能的發(fā)育、發(fā)展以及成熟。此外筆者采用了經(jīng)典的block設(shè)計，block設(shè)計的優(yōu)點是簡單、檢測效率高，對小孩來說執(zhí)行起來并不困難；但是block設(shè)計帶來的一些不利的因素，就是復(fù)雜的心理活動相互重疊和干擾，不利于做多個認(rèn)知功能的分析，這也是本研究不足的地方。

[References]

[1]Simmonds DJ,Pekar JJ,Mostofsky SH.Meta-analysis of Go/No-go tasks,demonstrating that fMRI activation associated with response inhibition is task-dependent.Neuropsychologia,2008,46(1):224-232.

[2]Lei D,Ma J,Du X,et al.Altered brain activation during response inhibition in children with primary nocturnal enuresis:an fMRI study.Hum Brain Mapp,2012,33(12):2913-2919.

[3]Morein-Zamir S,Dodds C,van Hartevelt TJ,et al.Hypoactivation in right inferior frontal cortex is specifically associated with motor response inhibition in adult ADHD.Human brain mapping,2014,35(10):5141-5152.

[4]Ames SL,Wong SW,Bechara A,et al.Neural correlates of a Go/NoGo task with alcohol stimuli in light and heavy young drinkers.Behav Brain Res,2014,274(8):382-389.

[5]Prisciandaro JJ,Joseph JE,Myrick H,et al.The relationship between years of cocaine use and brain activation to cocaine and response inhibition cues.Addiction,2014,109(12):2062-2070.

[6]Niendam TA,Laird AR,Ray KL,et al.Meta-analytic evidence for a superordinate cognitive control network subserving diverse executive functions.Cogn Affect Behav Neurosci,2012,12(2):241-268.

[7]Swick D,Ashley V,Turken U.Are the neural correlates of stopping and not going identical? Quantitative meta-analysis of two response inhibition tasks.NeuroImage,2011,56(3):1655-1665.

[8]Shi MG,Fu HH,Ge MM,et al.High resolution imaging,accurate quantifi cation,functional measurement:latest status and development of MR imaging.Chin J Magn Reson Imaging,2014,5(Suppl 1):20-25.石明 國,付海鴻,戈明媚,等.高清成像精準(zhǔn)量化功能測量:磁共振成像技術(shù)現(xiàn)狀與展望.磁共振成像,2014,5(增刊1):20-25.

[9]Steele VR,Aharoni E,Munro GE,et al.A large scale(N=102)functional neuroimaging study of response inhibition in a Go/NoGo t ask.Behav Brain Res,2013,256:529-536.

[10]Menon V,Adleman NE,White CD,et al.Error-related brain activation during a Go/NoGo response inhibition task.Hum Brain Mapp,2001,12(3):131-143.

[11]Steele VR,Claus ED,Aharoni E,et al.A large scale(N=102)functional neuroimaging study of error processing in a Go/NoGo task.Behav Brain Res,2014,268:127-138.

[12]Hampshire A,Chamberlain SR,M onti MM,et al.The role of the right inferior frontal gyrus:inhibition and attentional control.NeuroImage,2010,50(3):1313-1319.

[13]Hodgson T,Chamberlain M,Parr is B,et al.The role of the ventrolateral frontal cortex in inhibitory oculomotor control.Brain,2007,130(Pt 6):1525-1537.

[14]Lee PS,Yerys BE,Della Rosa A,et al.Functional connectivity of the inferior frontal cortex changes with age in children with autism spectrum disorders:a fcMRI study of response inhibition.Cereb Cortex,2009,19(8):1787-1794.

[15]Tamm L,Menon V,Reiss AL.Maturation of brain function associated with response inhibition.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2002,41(10):1231-1238.

[16]Rubia K,Overmeyer S,Taylor E,et al.Functional frontalisation with age:mapping neurodevelopmental trajectories with fMRI.Neurosci Biobehav Rev,2000,24(1):13-19.

[17]Casey BJ,Trainor RJ,Orendi JL,et al.A Developmental Functional MRI Study of Prefrontal Activation during Performance of a Go-No-Go Task.J Cogn Neurosci,1997,9(6):835-847.

[18]Bunge SA,Dudukovic NM,Thomason ME,et al.Immature frontal lobe contributions to cognitive control in children:evidence from fMRI.Neuron,2002,33(2):301-311.

[19]Luna B,Padmanabhan A,O' Hearn K.What has fMRI told us about the Development of Cognitive Control through Adolescence? Brain Cogn,2010,72(1):101-113.

[20]Gogtay N,Giedd JN,Lusk L,et al.Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood.Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(21):8174-8179.

[21]Rubia K,Smi th AB,Taylor E,et al.Linear age-correlated functional development of right inferior fronto-striato-cerebellar networks during response inhibition and anterior cingula te during error-related processes.Hum Brain Mapp,2007,28(11):1163-1177.