ATRA聯(lián)合腹腔灌注化療在進(jìn)展期胃癌患者中的療效觀察

商景榮

(湖北省武漢市新洲陽邏中心醫(yī)院普外科，湖北武漢 430415)

最近，胃癌的發(fā)病率盡管是呈下降趨勢，但是要能良好地控制進(jìn)展期的胃癌仍然非常困難，50% ～90%左右的患者會在根治手術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。故治療胃癌尚需尋求更加有效、積極的治療措施［1］。目前全反式維甲酸(ATRA)，包括其自身的衍生物被廣泛應(yīng)用于誘導(dǎo)腫瘤分化的治療研究中，開啟了治療腫瘤的新旅程［2］。有報道認(rèn)為ATRA對胃癌的治療有著一定的治療效果，同時在部分的腫瘤細(xì)胞株內(nèi)其能對順鉑(DDP)的治療起到增強的作用。DDP或5-氟尿嘧啶(5-Fu)對胃癌進(jìn)行腹腔灌注治療具有良好的臨床治療的效果［3］。本文旨在通過分別使用腹腔灌注化療和ATRA+腹腔灌注化療的方法治療進(jìn)展期胃癌患者，探討兩者治療方式的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 分析2006年3月至2009年8月在我院接受治療的胃癌患者的臨床資料。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃癌，本研究共納入患者共計125例，其中觀察組患者64例，對照組患者61例。血脂和肝腎功能檢測指標(biāo)以及外周血的常規(guī)檢查的指標(biāo)都為正常值，參照美國東部腫瘤協(xié)會組(ECOG)的體力狀態(tài)的評分標(biāo)準(zhǔn)低于4分者。由同一團(tuán)隊對所有患者施行手術(shù)。

1.2 研究方法 隨機(jī)將患者分成腹腔灌注化療組(對照組)和ATRA+腹腔灌注化療組(觀察組)。

對照組:采用單純腹腔灌注化療，具體為:在手術(shù)關(guān)腹前將化療泵置入體內(nèi)。每次實施腹腔化療時，首先將42～43℃、1～2 L的0.9% 氯化鈉溶液和10 mL 2%的利多卡因、10 mg的地塞米松快速注入腹腔中，參照患者自身的耐受狀況來確定注入速度和量;接著，再將化療藥物DDP和5-Fu注入腹腔中。其中5-Fu購自海南長安國際制藥有限公司，連續(xù)用藥3 d，每天1次，每次600 mg·m-2，3次為1周期;DDP購自昆明貴研藥業(yè)有限公司，每次40 mg·m-2，1次為1周期。為了達(dá)到腹腔和藥物能夠充分接觸的目的，需提醒患者定時體位進(jìn)行變換。術(shù)后1月開始化療，3周為1周期，共6周期。

觀察組:采用腹腔灌注化療聯(lián)合ATRA治療，具體為:(1)腹腔灌注化療同觀察組;(2)ATRA的給藥方式為:術(shù)后兩周時給患者每次口服10 mg的ATRA，每天3次，共口服半年。其中ATRA購自山東良福制藥有限公司。

隨訪:術(shù)后第1年，門診復(fù)診每月1次。術(shù)后第2年，門診復(fù)診每隔2個月1次。術(shù)后2年后，復(fù)診半年1次。對于無法按時復(fù)診的患者，通過社區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生的服務(wù)人員、地方的行政管理員、當(dāng)?shù)氐呐沙鏊约凹覍倩蚧颊哌M(jìn)行電話隨訪，對患者的生存狀況或是死亡的時間進(jìn)行全面了解。隨訪截止于2014年9月30號。隨訪所有的入選患者，隨訪時間平均60.3月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 研究觀測資料的比較采用SPSS19.0軟件。計量數(shù)據(jù)的表示形式為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)，組間比較為成組t檢驗;計數(shù)資料以例或率描述，組間比較為卡方檢驗;此外，對隨訪資料行生存分析及Log-Rank檢驗。P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入患者共計125例，其中觀察組患者64例，對照組患者61例。表1結(jié)果提示兩組患者的一般資料比較并無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 兩組患者的生存曲線比較 觀察組和對照組患者的生存曲線比較見圖1，結(jié)果提示觀察組患者的5年生存率高于對照組(46.9%，30/62 vs 24.6%，15/61;Log-rank χ2=4.431，P=0.036)。

2.3 觀察組患者的5年生存率與病理特征的相關(guān)性 表3結(jié)果提示觀察組患者的5年生存率與腫瘤的組織分化程度、腫瘤分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有著明顯的相關(guān)性(P＜0.05)。

表3 觀察組患者的5年生存狀況與病理特征的相關(guān)性

3 討論

胃癌屬于常見的一種惡性腫瘤，對人類的身體健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅［4］。雖然胃癌手術(shù)技術(shù)不斷進(jìn)步，但胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致失敗的一個重要因素［5］。腹腔癌中的細(xì)胞殘留是致使腹膜以及局部復(fù)發(fā)的重要因素，原因可能是:癌栓隨著術(shù)中淋巴管、離斷的血管轉(zhuǎn)移至腹腔;手術(shù)期間，對隔離未能妥善處理，伴隨胃腸液，落入胃腔中的癌細(xì)胞通過殘端進(jìn)入腹腔中;進(jìn)展期胃癌患者，雖然可以實施根治性手術(shù)的治療，但是腹膜以及淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移情況可能在術(shù)前就已經(jīng)出現(xiàn)，致使手術(shù)切除無法徹底［6］。

相對于全身靜脈化療，腹腔化療能夠保持腹腔內(nèi)的病灶處于高濃度藥物中，使得作用時間更長，殺傷性能更高［7］;腹腔內(nèi)藥物經(jīng)過門脈系統(tǒng)、肝臟首過效應(yīng)，藥物的毒性、不良反應(yīng)明顯減少，機(jī)體耐受性更佳;并且肝臟、門脈內(nèi)高濃度的藥物使得胃癌轉(zhuǎn)移至肝臟的可能性大大減小，預(yù)防了癌灶的轉(zhuǎn)移［8］。因此，腹腔化療理論上對腹腔殘留癌細(xì)胞的殺滅可能性更大。目前部分學(xué)者認(rèn)為手術(shù)和腹腔化療聯(lián)合是對進(jìn)展期胃癌治療的一種極為有效的方式［9］。

很多化療藥物的細(xì)胞毒性無特異性，腫瘤對其也并不敏感。研究表明惡性腫瘤細(xì)胞的正常成熟和分化過程出現(xiàn)障礙［10］，因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化使其想正常細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到了抑制腫瘤的生長，使腫瘤和機(jī)體共存，進(jìn)而降低化療不良反應(yīng)，提高患者耐受性內(nèi)，明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)，最終提高患者生存率［11］。ATRA是臨床上被廣泛應(yīng)用的一種分化誘導(dǎo)劑，對于急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療，ATRA誘導(dǎo)分化的治療方式已經(jīng)成為了首選方案，在治療胃癌等的實體瘤方面，ATRA已經(jīng)獲得了顯著的療效［12］。

本實驗中，采用了多種治療方案對進(jìn)展期胃癌術(shù)后的患者進(jìn)行治療，通過分析治療方案對患者的生存時間所構(gòu)成的影響發(fā)現(xiàn)，采用ATRA治療的胃癌患者明顯比未采用ATRA治療的患者的生存期長，無論是中位生存期，還是5年的生存率，前者均更優(yōu)秀。ATRA聯(lián)合腹腔化療能顯著改善患者的生存率［13］。本研究還探討了影響患者化療預(yù)后的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤的組織分化程度、分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況能夠顯著影響患者的預(yù)后。我們分析認(rèn)為，聯(lián)合用藥所取得的臨床療效可能原因為:細(xì)胞毒性藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用服從一級動力學(xué)的原理，即只能按一定比例而不能全部殺死惡性腫瘤細(xì)胞。所以單一藥物在治療劑量范圍內(nèi)很難殺滅全部腫瘤細(xì)胞，而增加藥物劑量無疑會導(dǎo)致毒副反應(yīng)增加。因而聯(lián)合使用腫瘤毒性機(jī)理不同的藥物可以更為徹底消滅殘余腫瘤。

截至目前醫(yī)療水平，還沒有一種化療藥物能夠根治腫瘤，但當(dāng)體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷低于106個時，聯(lián)合治療有可能能夠消滅殘余癌細(xì)胞［14］。綜上，聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合誘導(dǎo)分化藥物進(jìn)行腹腔化療有望成為一種治療胃癌的新模式，對進(jìn)展期胃癌的療效或許能起到改善的作用。

［1］Lee JH，Son SY，Lee CM，et al.Factors predicting peritoneal recurrence in advanced gastric cancer:implication for adjuvant intraperitoneal chemotherapy［J］.Gastric Cancer，2014，17(3):529-536.

［2］Votanopoulos KI，Newman NA，Russell G，et al.Outcomes of cytoreductive surgery(CRS)with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)in patients olderthan 70 years;survival benefit at considerable morbidity and mortality［J］.Ann Surg Oncol，2013，20(11):3497-3503.

［3］Sun J，Song Y，Wang Z，et al.Benefits of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with serosal invasion in gastric cancer:a meta-analysis of the randomized controlled trials［J］.BMC Cancer，2012，12:526.

［4］張 弦，張 陽.胃癌輔助化療的選擇和應(yīng)用［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2011，32(20):18-19，43.

［5］Roviello F，Caruso S，Neri A，et al.Treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy:overview and rationale［J］.Eur JSurg Oncol，2013，39(12):1309-1316.

［6］Mi DH，Li Z，Yang KH，et al.Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(IHIC)for gastric cancer:a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Int JHyperthermia，2013，29(2):156-167.

［7］Kim KW，Chow O，Parikh K，et al.Peritoneal carcinomatosis in patients with gastriccancer，and the role for surgical resection，cytoreductive surgery，and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy［J］.Am JSurg，2014，207(1):78-83.

［8］張 斌，姬社青，陳小兵，等.進(jìn)展期胃癌新輔助化療療效及對手術(shù)風(fēng)險影響［J］.中華實用診斷與治療雜志，2011，25(2):162-164.

［9］Benizri EI，Bereder JM，Rahili A，et al.Ascites and malnutrition are predictive factors for incomplete cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis from gastric cancer［J］.Am J Surg，2013，205(6):668-673.

［10］Lampl B，Leebmann H，Mayr M，et al.Rare diaphragmatic complications following cytoreductive surgery and HIPEC:report of two cases［J］.Surg Today，2014，44(2):383-386.

［11］Kitayama J，Emoto S，Yamaguchi H，et al.Flow cytometric quantification of intraperitoneal free tumor cells(FTC)in patients with peritoneal metastasis［J］.Cytometry B Clin Cytom，2014，86(1):56-62.

［12］Huang JY，Xu YY，Sun Z，et al.Comparison different methods of intraoperative and intraperitoneal chemotherapy for patients with gastric cancer:a meta-analysis［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(9):4379-4385.

［13］李 征，楊克虎，米登海，等.進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療有效性和安全性的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11(12):1402-1408.

［14］Imano M，Okuno K.Treatment strategies for gastric cancer patients with peritoneal metastasis［J］.Surg Today，2014，44(3):399-404.