血管支架在組織血管病變中對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化及纖維蛋白原變化的影響

李 瓊，黃 鶴

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430000;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院漢川醫(yī)院心內(nèi)科，湖北漢川 431600)

全球每年心血管病的死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)的1/3，因此，心血管病的防治已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)［1］。研究顯示，心血管疾病患者大多伴隨著纖維蛋白原(FIB)的異常增高［2-3］。FIB是凝血反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，參與血栓的形成，促進(jìn)血小板的聚集，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞核平滑肌細(xì)胞都有較大影響。FIB是心腦血管疾病和周?chē)芗膊〉闹匾L(fēng)險(xiǎn)因素。20世紀(jì)80年代中期血管內(nèi)支架術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于臨床，因其可以快速改變血管堵塞狀況而得到廣泛應(yīng)用。但是，血管支架的使用會(huì)伴隨損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血栓，內(nèi)出血，支架再狹窄等并發(fā)癥，尤其是血管內(nèi)皮的損傷時(shí)諸多并發(fā)癥的基礎(chǔ)［4］。本文重在探討血管支架在組織血管病變中對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化及FIB變化的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2012年6月至2014年6月住院行血管支架介入治療術(shù)的患者83例，男性50例，女性33例，年齡45～81歲，平均(62.8±10.6)歲。其中頸動(dòng)脈血管支架植入患者21例，冠狀動(dòng)脈血管支架植入患者49例(單支30例，多支19例)，下肢動(dòng)脈血管支架植入患者13例。

1.2 方法 所有患者術(shù)前3 d口服阿司匹林300 mg·d-1，術(shù)中至術(shù)后1周使用低分子肝素抗凝，隨后每天服用阿司匹林100 mg·d-1加氯吡格雷75 mg·d-1，至少服用6個(gè)月。于術(shù)后1周檢測(cè)患者血漿中vWF，ET，F(xiàn)IB，及FDP。vWF采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海拜力生物技術(shù)有限公司;ET采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海瑞齊生物技術(shù)有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的組間比較采用成組t檢驗(yàn)，前后比較為配對(duì)t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后組織血管vWF，ET，F(xiàn)IB和FDP的改變 血管支架植入術(shù)后血管內(nèi)皮活化標(biāo)志物及纖維蛋白原均有所改變，如表1所示:頸動(dòng)脈組vWF，ET和FDP治療前后的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，F(xiàn)IB治療前后無(wú)顯著改變，P＞0.05;冠狀動(dòng)脈組 vWF，ET，F(xiàn)IB和FDP治療前后均有顯著升高，P＜0.05;下肢動(dòng)脈組vWF，ET和FDP治療前后的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，F(xiàn)IB治療前后無(wú)顯著改變，P＞0.05。

2.2 單支冠脈血管和多支冠脈血管治療前后vWF，ET，F(xiàn)IB和FDP的改變 冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后各檢測(cè)指標(biāo)均由所升高，對(duì)于單支冠脈血管和多支冠脈血管指標(biāo)值升高的結(jié)果如表2所示，vWF，ET，F(xiàn)IB和FDP在單支冠脈血管治療后升高的幅度與多支冠脈治療后升高的幅度均存在顯著差異，P ＜0.05。

2.3 各檢測(cè)指標(biāo)之間的相關(guān)性分析 將各指標(biāo)升高的幅度做一相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)vWF與ET升高的幅度存在正相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)為 0.777，P ＜0.05;其余指標(biāo)間無(wú)顯著相關(guān)關(guān)系。

表1 治療前后組織血管Vwf，ET，F(xiàn)IB和FDP的改變

表2 單支冠脈血管與多支冠脈血管治療前后vWF，ET，F(xiàn)IB和FDP升高值得分析

3 討論

血管內(nèi)支架自發(fā)明以來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床，包括顱內(nèi)動(dòng)脈血管，冠狀動(dòng)脈血管，下肢動(dòng)脈血管等心腦血管和周?chē)埽?-7］。心血管支架在治療心血管疾病時(shí)療效顯著，創(chuàng)傷小，療程短，越來(lái)越受到廣大患者的青睞，但是支架的植入會(huì)改變FIB的含量，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，治療后使用的抗凝藥物也會(huì)影響到FIB的產(chǎn)生。而且支架的植入會(huì)引起血管內(nèi)皮功能的改變、血管內(nèi)皮層剝脫、血小板聚集、炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞增殖遷移等一系列的病理反應(yīng)，造成支架內(nèi)再狹窄。大量的研究顯示血管內(nèi)皮損傷是造成支架內(nèi)再狹窄的重要因素［9-10］，促進(jìn)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，恢復(fù)血管內(nèi)膜的完整性，是防止支架植入后再狹窄的關(guān)鍵措施［4］。

內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁上一代謝非常活躍的內(nèi)分泌細(xì)胞，可參與調(diào)解血管平滑肌細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)型，收縮，脂質(zhì)代謝和基質(zhì)分泌。另外，內(nèi)皮細(xì)胞在血管腔表面形成了一個(gè)抗凝血與抗血栓系統(tǒng)，維持血液在血管中的正常流動(dòng)。支架的植入破壞了損傷內(nèi)皮細(xì)胞，破壞了血液與血管壁和組織之間的物理化學(xué)屏障，促進(jìn)血小板在損傷的內(nèi)皮處聚集，誘發(fā)附壁血栓的形成，進(jìn)而造成支架內(nèi)的再狹窄。本研究通過(guò)血漿中vWF，ET內(nèi)皮細(xì)胞分泌的組織因子來(lái)檢測(cè)支架植入后內(nèi)皮細(xì)胞的活化與否，結(jié)果顯示，血管支架植入后一周后血漿中vWF和ET因子顯著升高，說(shuō)明支架的植入刺激了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，與大多數(shù)研究結(jié)果一致。目前較為受推崇的金屬表面內(nèi)皮化支架可以加速支架段血管的再內(nèi)皮化，防止急性血栓的形成，降低血栓的發(fā)生率，快速修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而預(yù)防再狹窄的發(fā)生。雖然有研究表明在支架表面種植內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮祖細(xì)胞可以改善心腦血管事件的發(fā)生率［11-14］，但是目前對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的分化特性還未徹底明確，加之支架與細(xì)胞的黏附率等因素，使得金屬內(nèi)皮化的支架應(yīng)用前景尚不明朗。

FIB是肝臟合成的血漿球蛋白，是一種急性時(shí)相蛋白，感染炎癥可促使其合成增加。FIB的主要功能是作為第一因子參與凝血，研究發(fā)現(xiàn)其血漿水平升高與心血管疾病的發(fā)生關(guān)系密切，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。血管支架的植入損傷了血管內(nèi)皮，啟動(dòng)凝血反應(yīng)，F(xiàn)IB作為第一凝血因子在血凝級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)中經(jīng)凝血酶水解產(chǎn)生纖維蛋白單體，進(jìn)而聚合成血栓，可見(jiàn)，F(xiàn)IB的凝血作用既是血管壁損傷的保護(hù)作用，又是支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)支架植入術(shù)后1周患者血漿水平的FIB檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，頸部動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈支架植入組患者血漿FIB升高明顯，與術(shù)前差異顯著，而下肢動(dòng)脈組有升高，但與術(shù)前差異不明顯，分析原因可能是樣本量太小，只有13例，易造成結(jié)果的誤差，需要加大樣本量再測(cè)試。有研究顯示冠狀動(dòng)脈病變中FIB的升高與病變程度呈正相關(guān)［3］，我們對(duì)單支冠狀動(dòng)脈支架植入與多支冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后血漿中各指標(biāo)因子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，多支冠狀動(dòng)脈支架植入較單支冠狀動(dòng)脈支架植入后血漿中vWF，ET，F(xiàn)IB與FDP升高明顯，兩者有顯著差異。另外，我們對(duì)這四種指標(biāo)做相關(guān)性分析，vWF與ET的升高顯著相關(guān)，而其余指標(biāo)之間相關(guān)性不明顯。由此可見(jiàn)，心血管支架的植入造成了血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，影響了纖溶系統(tǒng)的平衡，改變了FIB的含量。本研究結(jié)果中FIB的升高可能與肝素的使用有一定的關(guān)系，肝素能加強(qiáng)抗凝血酶-Ⅲ的活性，抑制凝血酶的額活性，減弱FIB轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過(guò)程，從而使FIB在血漿中的含量升高。一般支架植入后肝素1周后才停用，而本研究采集的血漿標(biāo)本為支架植入后1周，故此階段肝素對(duì)FIB的作用還存在，所以我們認(rèn)為本研究中FIB的升高與肝素的使用有一定的關(guān)系。

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