阿司匹林抵抗的現(xiàn)狀與展望

林偉斌，唐靈芝，劉曉霞，劉姍，彭?，摚砹崃?/p>

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)

阿司匹林抵抗的現(xiàn)狀與展望

林偉斌，唐靈芝，劉曉霞，劉姍，彭?，摚砹崃?/p>

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)

阿司匹林是一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物，臨床試驗(yàn)顯示5%～65%的腦卒中患者對阿司匹林治療不敏感，即為阿司匹林抵抗。導(dǎo)致阿司匹林抵抗存在許多潛在因素，現(xiàn)對阿司匹林抵抗的定義、影響因素及防治途徑進(jìn)行綜述，為日后探討阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制，建立評估患者服用阿司匹林的個體風(fēng)險獲益體系，實(shí)現(xiàn)阿司匹林的個體化應(yīng)用提供參考。

阿司匹林；阿司匹林抵抗；個體化應(yīng)用

目前心腦血管疾病已成為繼腫瘤之后排名第二的致死原因[1-2]。阿司匹林作為抗血小板的一線藥物，被廣泛用于心腦血管患者的二級預(yù)防。然而，近年來研究表明阿司匹林在人群中存在個體差異，并非所有患者都能獲得一致的抗血小板聚集和預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效益，從而導(dǎo)致發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險增加，因此阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)的概念日益引起人們關(guān)注[3-4]。

1 阿司匹林應(yīng)用現(xiàn)狀

阿司匹林是非選擇性環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制藥，COX是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在合成前列腺素(prostaglandin，PG)和血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)過程中重要限速酶，其可催化AA生成前列腺素G2(Prostaglandin G2，PGG2)和前列腺素H2(Prostaglandin H2，PGH2)，PGG2/PGH2在血栓素合酶的作用下生成TXA2。TXA2是激活血小板通路中的重要物質(zhì)，能引起血小板聚集、血管收縮以及平滑肌細(xì)胞的增殖等。阿司匹林通過不可逆地乙?；疌OX-1530位點(diǎn)上的絲氨酸殘基(serine residue 530，Ser530)，阻止AA與COX-1 Ser530附近的活性位點(diǎn)接觸，從而減少TXA2的生成，發(fā)揮抗血小板聚集、防止血栓形成的作用[5]。多項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)充分證明阿司匹林的有效性和安全性。隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，阿司匹林可使缺血性腦卒中、心肌梗死以及不良心血管事件的發(fā)生率降低11%～15%[6]。CURE研究[7]顯示，在不穩(wěn)定型心絞痛以及非Q波心肌梗死患者中使用阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，發(fā)生死亡和心肌梗死的相對風(fēng)險降低77%(OR=0.23，P=0.000 1)。另外，一項(xiàng)包含13 500例患者的Meta分析結(jié)果表明，阿司匹林應(yīng)用于心腦血管疾病高?；颊邥r，可使其心腦血管病事件如心肌梗死、卒中等發(fā)生率降低25%，血管搭橋及動脈栓塞事件發(fā)生率降低48%，肺栓塞事件減少67%，深靜脈血栓事件減少67%[8]。近年來，我國也針對阿司匹林用于心腦血管疾病的一、二級預(yù)防發(fā)布了多個臨床使用指南?！缎难芗膊∫患夘A(yù)防中國專家共識》中建議服用阿司匹林75～100 mg·d-1作為心血管疾病高危人群的一級預(yù)防措施[9]；《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》中指出應(yīng)用抗血小板藥物阿司匹林作為缺血性腦卒中患者二級預(yù)防的首選藥物[10]；《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中指出對于不符合溶栓適應(yīng)證，且無禁忌證的急性缺血性腦卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早口服阿司匹林150～300 mg·d-1，急性期后可改為預(yù)防劑量50～150 mg·d-1[11]。

上述均證實(shí)抗血小板聚集藥物阿司匹林可降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險、降低患者死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率。停用阿司匹林或發(fā)生阿司匹林抵抗，心腦血管事件的風(fēng)險將大幅度增加。

2 阿司匹林抵抗的現(xiàn)狀

隨著阿司匹林臨床應(yīng)用的擴(kuò)展，人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林在人群中存在個體差異，5%～65%的腦卒中患者對阿司匹林的抗血小板治療不敏感，即為阿司匹林抵抗。研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗可使嚴(yán)重血栓事件的發(fā)生風(fēng)險增加4.1倍，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險增加2倍，不良心血管事件的死亡風(fēng)險也增加3.5倍[12]。GROTEMEYER等[13]檢測了180例卒中患者的抗血小板療效，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)阿司匹林非敏感者比敏感者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險比例高89%。2002年HOPE試驗(yàn)的一項(xiàng)病例對照研究測定了976例血管事件高危患者，隨訪4.5年后發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗患者發(fā)生嚴(yán)重血管事件的風(fēng)險增加(OR=1.8，95%CI：1.2～2.7)。這些均提示，阿司匹林抵抗程度增加與心腦血管事件風(fēng)險增加顯著相關(guān)，阿司匹林抵抗已成為臨床上越來越不能忽視的重要問題。目前研究者對于阿司匹林抵抗的定義并未統(tǒng)一，其通常根據(jù)服用阿司匹林后有無再發(fā)生血栓事件、或者根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)顯示血小板功能是否被抑制分為：臨床阿司匹林抵抗和實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗。臨床阿司匹林抵抗，是指醫(yī)生按要求給予患者標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林且患者依從性良好，仍不能減少或避免缺血事件的發(fā)生，不能保護(hù)患者免于血栓性并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗，目前對血小板聚集功能效果進(jìn)行評估。GUM等[14]定義：用10 μmol·mL-1二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)作誘導(dǎo)劑血小板平均聚集率≥70%，同時用0.5 mg·mL-1AA作誘導(dǎo)劑，其血小板平均聚集率≥20%定義為阿司匹林抵抗。符合兩者之一者定義為阿司匹林半抵抗。另外，WEBER等[15]為深入研究阿司匹林抵抗的機(jī)制與臨床應(yīng)用的關(guān)系，將阿司匹林抵抗分為了三種類型：Ⅰ型抵抗(藥代動力學(xué)型)：口服阿司匹林抗血小板無效，但體外加入阿司匹林能完全抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集血栓素的合成。Ⅱ型抵抗(藥效學(xué)型)：口服和體外實(shí)驗(yàn)阿司匹林均不能抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的生成。Ⅲ型抵抗(假性抵抗)：盡管口服阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但小劑量的膠原便可誘導(dǎo)血小板聚集。

3 阿司匹林抵抗的影響因素

阿司匹林抵抗發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚。潛在因素包括患者的順應(yīng)性、年齡、性別、疾病因素、藥物相互作用、遺傳變異性等[16]。

3.1 臨床因素 研究顯示，阿司匹林抗血小板聚集療效與患者的順應(yīng)性顯著相關(guān)，多達(dá)40%的心血管患者對阿司匹林的順應(yīng)性較低。HO等[17]研究1 521例急性心肌梗死患者停止服用阿司匹林后的生存情況分析發(fā)現(xiàn)，中途停用阿司匹林將導(dǎo)致死亡率增加(HR=3.81，95%CI：1.88～7.72)。另外，有研究表明阿司匹林抵抗的發(fā)生與患者的疾病狀態(tài)相關(guān)。VALLES等[18]研究表明急性非ST段抬高心肌梗死(STEMI)及置入支架患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率較高，TXA2抑制生成率降低。MARCUCCI等[19]研究表明，急性心肌梗死患者服用阿司匹林進(jìn)行抗血小板聚集治療，其對血小板的抑制程度和治療前的血小板活性呈負(fù)相關(guān)，血小板活性越強(qiáng)，抑制程度越差。MA等[20]也報道了阿司匹林療效的個體差異性，并認(rèn)為患有既往卒中史的患者對阿司匹林的敏感性較低，阿司匹林抵抗易發(fā)生。此外，阿司匹林反應(yīng)的個體差異性還可能與腸道吸收差異、性別、糖尿病、高脂血癥、炎癥狀態(tài)等有關(guān)[16]。

3.2 遺傳因素 MAREE等[21]研究了COX-1的5種單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)A-842G、C22T、G128A、C644A和C714A基因遺傳變異與阿司匹林抵抗是否相關(guān)，研究者認(rèn)為COX-1的遺傳變異會影響血小板聚集和血栓的生成，其中攜帶A-842G突變型(GG型)患者對阿司匹林治療更不敏感。GONZALEZ-CONEJERO等[22]研究也支持此觀點(diǎn)，認(rèn)為COX-1啟動子區(qū)的A-842G等位基因及信號肽上存在的C-50T等位基因均會降低阿司匹林的敏感性。除COX-1之外，COX-2也是參與AA生成PG途徑的限速酶，但與普遍表達(dá)的COX-1不同，它只有受到炎癥等刺激后才會在血小板上表達(dá)增加，并且阿司匹林對COX-1的抑制比對COX-2的抑制強(qiáng)約170倍[23]。研究顯示，受刺激后表達(dá)迅速增加的COX-2會干擾阿司匹林對COX-1的抑制作用，這可能是患者發(fā)生阿司匹林抵抗的部分原因[24]。部分研究報道發(fā)現(xiàn)攜帶COX-2 765GC和756GG基因型的患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險較低，而765CC型攜帶者易發(fā)生阿司匹林抵抗。GONZALEZ-CONEJERO等[22]在研究COX-2的G756C突變是否與阿司匹林敏感性相關(guān)時發(fā)現(xiàn)突變型756C等位基因攜帶者與野生型相比TXB2的生成抑制增強(qiáng)。P2Y1和P2Y12是一種可被ADP強(qiáng)烈激活的Gi蛋白耦聯(lián)受體，是ADP受體，該受體在血小板聚集過程中起非常重要的作用。文獻(xiàn)報道，阿司匹林通過阻斷TXA2的形成以及由TXA2激活的血小板釋放內(nèi)源性ADP，從而影響由ADP和其受體P2Y1、P2Y12結(jié)合所產(chǎn)生的血小板聚集功能[25]。有文獻(xiàn)報道P2Y1受體上C893T及A1622G基因多態(tài)性和阿司匹林抵抗有關(guān)，可能是某些ADP高敏感患者中阿司匹林不能抑制血小板功能的原因[26]。另外，國內(nèi)也有文獻(xiàn)報道P2Y1-A1622G(rs701265)與阿司匹林抵抗的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性，且相對風(fēng)險分析發(fā)現(xiàn)，攜帶G等位基因的腦梗死患者發(fā)生阿司匹林抵抗的風(fēng)險顯著增加。此外，文獻(xiàn)通過研究423例冠心病患者發(fā)現(xiàn)，rs1491974 GG型與5 μmol·L-1ADP誘導(dǎo)的血小板聚集度降低顯著相關(guān)[27]。

另外，近年來大量研究集中在非COX依賴性途徑中可能影響血小板聚集功能的相關(guān)基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)了一些存在顯著影響的基因位點(diǎn)。其中，血小板內(nèi)皮聚集受體1(platelet endothelial aggregation receptor 1，PEAR1)的遺傳性變異可能是阿司匹林治療過程中殘存功能性血小板的一個重要因素[28]。近期的全基因組關(guān)聯(lián)性研究(Genome Wide Association Studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)，PEAR1 rs12566888突變與血小板功能增強(qiáng)密切相關(guān)[29]。另一研究者則通過對PEAR1全基因組測序發(fā)現(xiàn)PEAR1內(nèi)含子區(qū)域的rs12041331突變會改變血小板功能[30]。除此之外，DELGADO等[31]研究證明脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)的活性可以作為缺血性腦卒中的預(yù)測因素。Lp-PLA2是一個由PLA2G7基因編碼的血小板激活劑，其由粥樣斑塊內(nèi)的炎癥細(xì)胞分泌，在嚴(yán)重的粥樣斑塊內(nèi)濃度顯著升高[32]。GWAS研究發(fā)現(xiàn)，PLA2G7 rs1051931的基因多態(tài)性與腦卒中、冠心病的發(fā)生密切相關(guān)[33-34]。另外，研究者通過對PLA2G7 基因突變功能性研究，發(fā)現(xiàn)rs7756935與Lp-PLA2的活性密切相關(guān)[35-36]。

3.3 藥物相互作用 阿司匹林為弱酸性藥物，口服吸收迅速，小部分在胃部吸收，大部分在小腸吸收，吸收后2～4 h內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值。阿司匹林在吸收過程中會迅速地被肝臟、血漿及胃腸黏膜中的酶水解，水解產(chǎn)物為水楊酸，而在體內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用的是阿司匹林原型藥物，水楊酸被水解后失去乙?；?，無抗血小板聚集作用。質(zhì)子泵抑制藥的抑酸作用可使阿司匹林水解為無活性水楊酸程度增加，從而減少有活性的阿司匹林的腸內(nèi)吸收，使抗血小板聚集作用減弱。除阿司匹林外，布洛芬、吲哚美辛、萘普生等非甾體抗炎藥也可抑制70%～90%的COX-1活性，因此可與阿司匹林競爭拮抗COX-1，從而影響阿司匹林對COX-1的抑制作用[37]。目前，已有大量的研究評估了布洛芬和阿司匹林之間的交互影響。CATELLA-LAWSON等[38]首先報道在給予布洛芬2 h后給予阿司匹林其TXB2的生成顯著減少。KURTH等[39]也發(fā)現(xiàn)同時服用阿司匹林和布洛芬會導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著增加。

3.4 其他因素 引起阿司匹林抵抗的其他因素包括：新血小板產(chǎn)生增多及更新加快，vWF因子、凝血酶、兒茶酚胺等其他血小板活化旁路導(dǎo)致血小板激活增加，血栓素代謝變化，血小板對膠原纖維的高反應(yīng)性、TXA2合成的其他途徑、非動脈硬化血栓形成途徑等。

4 阿司匹林抵抗的防治與展望

目前，針對發(fā)生阿司匹林抵抗患者并沒有明確的解決方法。部分研究者提出可通過增加阿司匹林的給藥劑量，提高阿司匹林的抗血小板聚集療效。然而，大量的臨床試驗(yàn)和Meta分析表明低劑量阿司匹林(75～150 mg)對血小板中COX-1的抑制作用與高劑量阿司匹林(500～1 500 mg)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且低劑量阿司匹林發(fā)生胃腸道損傷及出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險較低[40]。因此，低劑量阿司匹林仍然是心腦血管疾病二級預(yù)防的最佳選擇。另外，部分研究者提出發(fā)生阿司匹林抵抗的患者應(yīng)選擇合并使用氯吡格雷等其他抗血小板聚集藥物的治療方案，其抗血小板聚集效果更佳。COMMIT研究對發(fā)病24 h內(nèi)的ST抬高心肌梗死的患者隨機(jī)分為氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用組和單用阿司匹林兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組患者30 d的死亡相對危險性下降7%，復(fù)發(fā)的相對危險性下降9%[41]。但是，兩藥合并的“雙聯(lián)抗聚療法”會增加患者的主要出血事件和顱內(nèi)出血的風(fēng)險，并且氯吡格雷也存在顯著的個體差異，因此臨床也應(yīng)根據(jù)患者病情酌情選擇合適的給藥方案。

除此之外，患者應(yīng)具有良好的用藥依從性，控制心血管疾病危險因素，盡量避免使用與阿司匹林發(fā)生相互作用影響其療效的合并用藥。而對于阿司匹林抵抗高風(fēng)險患者要注意早期檢測，早期識別，制定合理劑量，實(shí)現(xiàn)個體化給藥。對于研究者，雖然如今已有研究顯示遺傳因素可能與阿司匹林抵抗相關(guān)，但由于多數(shù)研究樣本量較小，導(dǎo)致研究結(jié)果存在矛盾，所以需要開展大規(guī)模的研究來揭示遺傳因素對阿司匹林抵抗的影響。另外，如何及早對阿司匹林抵抗診斷、探尋阿司匹林抵抗發(fā)生的真正原因，對阿司匹林的不同反應(yīng)是否可以預(yù)示臨床結(jié)局、阿司匹林抵抗患者聯(lián)用其他抗血小板藥物是否會改善預(yù)后等諸多問題，還有待進(jìn)一步深入研究。

5 結(jié)束語

阿司匹林作為一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物，不僅在預(yù)防心血管疾病和血栓性疾病中發(fā)揮了巨大作用，而且價格低廉，安全性較高。盡管阿司匹林抵抗患者心血管死亡危險比敏感者高3.5倍，但這一結(jié)果并不提示要限制阿司匹林的應(yīng)用。對大部分患者而言，阿司匹林治療能減少25%的心血管事件。因此，充分了解阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，為日后建立評估患者服用阿司匹林的個體風(fēng)險獲益體系，實(shí)現(xiàn)阿司匹林的個體化應(yīng)用提供依據(jù)。

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論文中阿拉伯?dāng)?shù)字與漢字?jǐn)?shù)字的使用規(guī)則

1.阿拉伯?dāng)?shù)字使用規(guī)則：①凡是可以使用阿拉伯?dāng)?shù)字而且很得體的地方，均應(yīng)使用阿拉伯?dāng)?shù)字。②公歷世紀(jì)、年代、年、月、日和時刻必須使用阿拉伯?dāng)?shù)字。年份不能簡寫。例如：2006年2月18日，寫作2006-02-18或20060218或2006.02.18(年、月、日之間應(yīng)留1個數(shù)字的空隙)。日的時間表示，按GB/T7408-1994《數(shù)據(jù)元和交換格式信息交換日期和時間表示法》規(guī)定的寫法，如下午3時9分38.5秒鐘寫作15：09：38.5或150938.5。③計(jì)量單位前的數(shù)字和統(tǒng)計(jì)表中數(shù)值一律使用阿拉伯?dāng)?shù)字。④引文標(biāo)注中的版次、卷號、期號、頁碼等用阿拉伯?dāng)?shù)字。⑤多位數(shù)的阿拉伯?dāng)?shù)字不能拆開轉(zhuǎn)行。⑥多位整數(shù)和小數(shù)的分節(jié)，從小數(shù)點(diǎn)起向左或向右每3位空半個阿拉伯?dāng)?shù)字(1/4個漢字)的空隙，不用千分撇“,”分節(jié)法。恰好4位的整數(shù)可以不分節(jié)。年份、部隊(duì)代號、儀器型號等非計(jì)量數(shù)字不分節(jié)。

2.漢字?jǐn)?shù)字的用法：①數(shù)字作為詞素構(gòu)成定型詞、詞組、慣用語、縮略語或具有修辭色彩的詞句，應(yīng)使用漢字。例如：二倍體、一氧化碳、十一五規(guī)劃、十二指腸等。②鄰近的兩個數(shù)字并列連用表示概數(shù)時，應(yīng)使用漢字，連用的兩個數(shù)字之間不加標(biāo)點(diǎn)，如七八個人、五十二三歲、兩三家醫(yī)院等。③非公歷的歷史紀(jì)年用漢字。例如：清咸豐十年九月二十日、八月十五中秋節(jié)等。④阿拉伯?dāng)?shù)字“0”有“零”和“○”兩種漢字書寫形式。一個數(shù)字用作計(jì)量時，其中“0”的漢字書寫形式為“零”，如“3052(個)”的漢字?jǐn)?shù)字形式為“三千零五十二”；用作編號時，“0”的漢字書寫形式為“○”。如“公元2012年”的漢字形式為“二○一二年”。又如：解放軍第三○四醫(yī)院。⑤不定數(shù)詞一律用漢字。例如：任何一個患者，這是一種免疫反應(yīng)，無一例死亡。

3.阿拉伯?dāng)?shù)字與漢字?jǐn)?shù)字同時使用。如果一個數(shù)值很大，數(shù)值用的“萬”“億”單位可以單用漢字?jǐn)?shù)字，其余部分采用阿拉伯?dāng)?shù)字。如我國1983年人口普查人數(shù)為10億零817萬5 288人。又如108可以寫作“一百零八”，但不應(yīng)寫作“一百08”。

《醫(yī)藥導(dǎo)報》編輯部

2014-07-29

2014-10-14

林偉斌(1979-)，男，廣東人，主管藥師，學(xué)士，研究方向：藥事管理。電話：(0)13580351889，E-mail：lwbgz@163.com。

R973.2

A

1004-0781(2015)12-1618-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.018