低氧在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的研究進(jìn)展

李紅艷(綜述)，賀　學(xué)，李旭光，孫正啟(審校)

(西藏民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院形態(tài)學(xué)教研室，陜西 咸陽 712082)

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低氧在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的研究進(jìn)展

李紅艷※(綜述)，賀學(xué)，李旭光，孫正啟(審校)

(西藏民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院形態(tài)學(xué)教研室，陜西 咸陽 712082)

摘要：動(dòng)脈粥樣硬化(As)作為一種慢性炎性疾病，是許多心血管疾病的病理基礎(chǔ)，同時(shí)也是疾病致死、致殘的主要原因。低氧是造成AS的一個(gè)關(guān)鍵因素。我國高原低氧地域遼闊，潛在的成為As發(fā)病率高的國家，因此研究低氧在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中作用具有重要意義。該文詳述在低氧條件下，巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及低氧誘導(dǎo)因子1α等在As發(fā)生中的作用，以期為闡明As的發(fā)病機(jī)制提供基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；低氧；巨噬細(xì)胞；低氧誘導(dǎo)因子

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是慢性血管炎性疾病的一種，也是多種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。慢性間歇低氧是誘發(fā)As的高危因素。過去一直沒有直接證據(jù)證明As動(dòng)脈壁內(nèi)存在缺氧區(qū)，直到Bj?rnheden等[1]使用缺氧標(biāo)志物在兔子As斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)了缺氧區(qū)，并證實(shí)這是由于血管彌漫性內(nèi)膜增厚超過了最大氧擴(kuò)散距離導(dǎo)致的血管壁缺氧。心臟的動(dòng)脈粥樣硬化主要發(fā)生在冠狀動(dòng)脈[2]。在As巨噬細(xì)胞區(qū)也檢測到缺氧現(xiàn)象，這進(jìn)一步證實(shí)了As確實(shí)存在缺氧[3]。巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)表達(dá)異常以及血管再生等也是低氧誘發(fā)As的因素。該文綜述低氧條件下這幾種因素在As發(fā)生中的作用。

1低氧和巨噬細(xì)胞在As中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠暴露在慢性低氧條件下，脂肪組織中脂蛋白的清除受到限制，與脂蛋白清除相關(guān)的酶——蛋白脂酶活性下降，而脂蛋白脂酶抑制劑——血管生成素樣蛋白4水平升高[4]。由此可見，低氧刺激會(huì)引起脂代謝異常。低氧時(shí)，人巨噬細(xì)胞中三酰甘油聚積，脂肪分化相關(guān)蛋白表達(dá)增加，脂質(zhì)聚積導(dǎo)致三酰甘油生物合成增加、脂肪酸β-氧化減少、脂肪輔酶A脫氫酶表達(dá)增加[5]，最終引起巨噬細(xì)胞中膽固醇和三酰甘油水平升高，游離膽固醇水平也升高[6]。

正常情況下，巨噬細(xì)胞能使膽固醇脂化為膽固醇酯，并以脂滴的形式儲(chǔ)存起來；而缺氧時(shí)，巨噬細(xì)胞中的膽固醇脂化成膽固醇酯的水平降低，且流出巨噬細(xì)胞的膽固醇量也減少，最終導(dǎo)致大量膽固醇聚積在巨噬細(xì)胞內(nèi)[7]。低氧刺激時(shí)氧自由基水平也會(huì)升高[8]。氧化應(yīng)激是As發(fā)生的始動(dòng)因素，其中低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)在活性氧修飾下形成氧化型LDL(oxidized LDL,Ox-LDL)，Ox-LDL有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷和促進(jìn)炎性因子表達(dá)的作用，是As發(fā)生的重要事件。低氧時(shí)，巨噬細(xì)胞通過表面的清道夫受體攝取大量的Ox-LDL，在溶酶體中將其消化、降解為氨基酸和膽固醇。一旦降解的膽固醇超過巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，過多的膽固醇將以膽固醇酯的形式儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)中。儲(chǔ)脂過多的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞最終集聚并沉積在血管壁上，啟動(dòng)As[9]。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子有抑制巨噬細(xì)胞隨機(jī)移動(dòng)的作用，使巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮吞噬作用。胡曉琳等[10]發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞能表達(dá)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，并分泌巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子蛋白，其分泌量與缺氧時(shí)間呈正相關(guān)。

2低氧與血管內(nèi)皮細(xì)胞在As中的作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有影響血管張力、招募炎性細(xì)胞、產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子及抗血栓的作用，在維持血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞缺氧時(shí)，穩(wěn)態(tài)將被打破。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是As發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[11]。白劍等[12]發(fā)現(xiàn)，低氧可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧增加、細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和核酸變性，對血管造成不可逆性損傷。王萌等[13]發(fā)現(xiàn)，低氧時(shí)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)增加，VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管活性物質(zhì)，使血管通透性增加，血管內(nèi)容物逸出，引發(fā)As。

一氧化氮主要有抗血小板聚集、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制單核-巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附等作用，一旦一氧化氮的合成降低，內(nèi)皮細(xì)胞的功能將會(huì)受到影響。研究發(fā)現(xiàn)，低氧孵育大鼠胸動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，一氧化氮的釋放量將顯著降低，其合成的降低主要是由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶降解導(dǎo)致的[14]。As時(shí)，ox-LDL和氧化型極低密度脂蛋白(oxidized very low-density lipoprotein，ox-VLDL)可進(jìn)一步促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而降低一氧化氮合酶mRNA的合成[15]。增加的氧自由基激活核因子，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)活性因子，從而使單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附。由此可見，低氧引起一氧化氮合酶減少，致使一氧化氮釋放量降低，最終促使As發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞低氧后最終可能以細(xì)胞凋亡的形式死亡。內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的減少，導(dǎo)致血管通透性增加，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)遷移和沉積。同時(shí)單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜進(jìn)一步損傷血管，促進(jìn)斑塊形成。

3低氧與血管再生在As中的作用

缺血低氧是斑塊內(nèi)血管新生的根本原因。缺血低氧使內(nèi)皮絲裂原及其膜受體增加，細(xì)胞因子及生長因子尤其是VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子家族某些成員表達(dá)的增加，促進(jìn)了血管新生，而低氧-復(fù)氧可進(jìn)一步促進(jìn)心肌血管新生[16]。低氧引起血管再生理論認(rèn)為，各種因素導(dǎo)致的膽固醇水平的升高以及血管壁受損內(nèi)膜的增厚，最終使血管壁超過一個(gè)臨界厚度，致使中膜以及新生內(nèi)膜的氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)受限，動(dòng)脈內(nèi)形成一個(gè)低氧環(huán)境，從而誘導(dǎo)了血管再生[17]。HIF在As發(fā)生中，與血管再生密切相關(guān)。低氧條件下，HIF-1通過與VEGF基因的低氧反應(yīng)元件(hypoxia-response elements，HREs)結(jié)合，直接激活VEGF和VEGF受體的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)血管再生[18]。也有研究認(rèn)為，HIF-1α以激活Ets-1表達(dá)的方式誘導(dǎo)血管再生[19]，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4低氧與平滑肌細(xì)胞在As中的作用

血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)是構(gòu)成血管的主要細(xì)胞，血管損傷引起VSMC增殖和遷移導(dǎo)致的血管狹窄在As過程中起重要作用。缺氧可刺激VSMC增殖和遷移，進(jìn)而造成血管重塑[20]。HIF-1α是缺氧時(shí)VSMC增殖必不可少的因子[21]。低氧時(shí)，人平滑肌細(xì)胞在HIF-1α誘導(dǎo)下可刺激低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移[22]。遷移過程中，平滑肌細(xì)胞因攝入大量的ox-LDL而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，并分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與As斑塊的形成。

5低氧與HIF在As中的作用

HIF是低氧刺激下的一個(gè)核心分子。衛(wèi)華[14]發(fā)現(xiàn)，低氧時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)量顯著升高，同時(shí)VEGF也升高。正常氧含量下，過表達(dá)的HIF-1α突變體(M-HIF-1α)導(dǎo)致膽固醇流出減少；低氧時(shí)過表達(dá)的M-HIF-1α進(jìn)一步使膽固醇流出減少。同時(shí)HIF-1α敲除伴有膽固醇合成關(guān)鍵酶——羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，轉(zhuǎn)錄水平增加，致使細(xì)胞內(nèi)膽固醇增加，表明HIF-1α有抑制缺氧時(shí)膽固醇流出的作用[23]。

HIF在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞與As形成以及血管生成中也起重要作用。缺氧時(shí)，巨噬細(xì)胞中的HIF高表達(dá)。高表達(dá)的 HIF-1 能促進(jìn)巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)As發(fā)生，并且HIF-1α是巨噬細(xì)胞成熟所必需的。另外，低氧環(huán)境下積聚的HIF-1可直接激活VEGF和VEGFR的轉(zhuǎn)錄以及Ets-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管新生的發(fā)生，并且該過程中VEGF和Ets-1可以協(xié)同作用，增強(qiáng)表達(dá)[19]。

已有研究表明，低氧時(shí)HIF-1α表達(dá)增多，其遷移到核與HIF-1β結(jié)合形成復(fù)合物，后者與HREs結(jié)合，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄[24]。HIF-1α、HIF-1β以及HREs復(fù)合物與As的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其促進(jìn)了As易損斑塊形成，增加了血管滲透性以及炎性相關(guān)基因的表達(dá)[25]。酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)證明，HIF-1α與組蛋白去乙?；?結(jié)合后形成復(fù)合物，從而抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄和功能[26]。另外，吳悅陶等[27]研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰化酶7 可能是間歇低氧誘導(dǎo)As的一個(gè)新基因，以調(diào)控HIF-1α活性起作用。關(guān)于HIF-1α與組蛋白去乙?；冈贏s中的作用還需進(jìn)一步研究。

6低氧誘導(dǎo)As發(fā)生的可能機(jī)制

關(guān)于低氧誘發(fā)As的機(jī)制，目前說法不一。已知JAK激酶(janus kinase，JAK)和信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信號通路是多種細(xì)胞因子和生長因子誘導(dǎo)VSMCs增殖和遷移的共同途徑，抑制JAK/STAT通路的激活能阻止炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的VSMCs的增殖和遷移[28]。Bellik等[29]研究證實(shí)，缺氧通過激活JAK2/STAT3通路，促進(jìn)VSMCs增殖，抑制JAK幾乎完全終止了VSMCs的增殖。由此可見，低氧可能通過JAK/STAT信號通路激活VSMCs的增殖和遷移，進(jìn)而誘導(dǎo)As的發(fā)生。另外，神經(jīng)導(dǎo)向蛋白netrins在引導(dǎo)或排斥軸突生長、介導(dǎo)細(xì)胞遷移、黏附和存活中起重要作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)netrin-1在腸黏膜表面表達(dá)以減輕中性粒細(xì)胞的跨膜遷移，保護(hù)缺血組織[31]。Netrin-1與HIF-1α缺氧區(qū)共定位在一起，低氧刺激下，體外巨噬細(xì)胞的netrin-1及受體Unc5b表達(dá)升高，LDL被氧化，該過程依賴HIF-1α，并且過表達(dá)的HIF-1α可通過阻斷netrin-1降低巨噬細(xì)胞的遷移[32]。netrin-1在缺氧條件下通過影響巨噬細(xì)胞而發(fā)揮功能。

核因子κB (nuclear factor-κB，NF-κB)參與了許多生理和病理過程，包括肥胖、高血壓、糖尿病以及胰島素抵抗，這些均是誘發(fā)As的因素。Ryan等[33]證明，間歇缺氧、復(fù)氧可選擇性地激活NF-κB。Arnaud等[34]研究表明，間歇低氧可以激活血管組織中NF-κB的表達(dá)，且NF-κB的表達(dá)呈時(shí)間依賴性。NF-κB通路可能是導(dǎo)致As發(fā)生的一個(gè)共同路徑。Song等[35]進(jìn)一步證實(shí)，慢性間歇低氧+高脂飲食誘導(dǎo)的As是通過激活NF-κB途徑實(shí)現(xiàn)的。

7小結(jié)

低氧刺激在As的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，低氧可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常、巨噬細(xì)胞過度聚脂、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血管再生、VSMC增殖和遷移以及炎性相關(guān)因子的表達(dá)，其中HIF在As的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。另外，JAK/STAT信號通路、NF-κB以及netrin-1也是低氧環(huán)境下As發(fā)生所涉及到通路或蛋白。

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Research Progress of Low Oxygen in AtherosclerosisLIHong-yan,HEXue,LIXu-guang,SUNZheng-qi.(DepartmentofMorphology,SchoolofMedicine,TibetUniversityforNationalities,Xianyang712082,China)

Abstract:Atherosclerosis(As),as a chronic inflammatory disease,is the most important pathological basis for many cardiovascular diseases,which is also the main cause of death and disability in patients.Hypoxia is a key factor in causing As.China is a potential country of high incidence of As because of its high altitude hypoxic territory,so it is of great significance to study the effect of As under hypoxic condition.Here reviews the role of macrophages,vascular endothelial cells,smooth muscle cells and hypoxia inducible factor-1α in the pathogenesis of As under hypoxic condition,in order to clarify the pathogenesis of As.

Key words:Atherosclerosis; Hypoxia; Macrophages; Hypoxia inducible factor

收稿日期：2014-11-21修回日期：2015-03-25編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.014

中圖分類號:R543

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3683-03