鐘　濤(綜述)，鄭偉華，李　雄(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，廣西 桂林 541001)

?

腸道病毒71型致神經(jīng)源性肺水腫機(jī)制研究進(jìn)展

鐘濤△(綜述)，鄭偉華，李雄※(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，廣西 桂林 541001)

摘要：腸道病毒71型(EV71)是有高度嗜神經(jīng)性的正鏈RNA病毒，屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，近幾十年來，EV71在中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、馬來西亞等亞太地區(qū)流行。EV71主要引起青少年手足口病和皰疹性咽峽炎，也可引起腦干腦炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中神經(jīng)源性肺水腫(NPE)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥及主要死亡原因之一。EV71感染引起NPE的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚。該文從兒茶酚胺分泌異常、細(xì)胞因子異常、免疫紊亂、呼吸肌麻痹、年齡及基因等方面對(duì)EV71感染并發(fā)NPE的機(jī)制進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)源性肺水腫；腸道病毒71型；手足口病

腸道病毒71型(enterovirus 71, EV71)主要引起手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)及皰疹性咽峽炎，屬于小RNA病毒科腸道病毒屬[1]。HFMD的主要臨床表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的皰疹,少數(shù)重癥患兒可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、急性肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)是HFMD最嚴(yán)重的并發(fā)癥及主要死亡原因之一。NPE是指無呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病情況下，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的急性肺水腫。NPE的臨床特征為進(jìn)行性低氧血癥和急性呼吸困難[2]。EV71所致急性肺水腫確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)將其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1EV71的流行病學(xué)

HFMD是一種全球性的傳染病，自1969年首次從美國(guó)加利福尼亞患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便中分離到EV71以來，全世界有三次大的流行：①1975年保加利亞大流行，44例死亡[3]；②1997年馬來西亞EV71流行，40例患兒死亡[4]；③1998年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)EV71大暴發(fā)，造成78例患兒死亡，死亡患兒中有83%是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導(dǎo)致的肺水腫和(或)出血造成的[5]。2007年以來，HFMD在我國(guó)廣西、安徽等地區(qū)廣泛流行，重癥病例主要死因?yàn)槟X干腦炎并發(fā)肺水腫、肺出血等[6]。

2EV71與NPE

自從1995年在美國(guó)康涅狄格州發(fā)現(xiàn)1例3歲女童死于EV71感染并發(fā)的NPE以來，世界各地均有HFMD并發(fā)NPE的相關(guān)報(bào)道[7]。目前普遍認(rèn)為EV71感染所致肺水腫為神經(jīng)源性，依據(jù)主要有以下兩點(diǎn)[8]。①在對(duì)EV71感染死亡者的尸體病理檢查中發(fā)現(xiàn)病毒感染以及炎癥主要損傷延髓和腦干；②死亡患兒的心、肺只有輕微病理改變，病毒學(xué)檢查未見病毒。

3發(fā)病機(jī)制

3.1兒茶酚胺大量釋放與NPE研究發(fā)現(xiàn)，在EV71感染并發(fā)肺水腫的患兒的血清中可測(cè)出明顯高于正常水平的兒茶酚胺類物質(zhì)[9]。造成兒茶酚胺大量釋放的原因與EV71直接侵犯腦干下部的血管舒縮中樞和呼吸中樞，累及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、脊髓灰質(zhì)和延髓孤束核[10]有關(guān)。兒茶酚胺引起肺水腫的機(jī)制可能為：①使小動(dòng)脈收縮，大量血液進(jìn)入肺循環(huán)，肺靜脈壓增高，同時(shí)血流沖擊造成血管內(nèi)皮損傷，液體甚至紅細(xì)胞漏出，形成肺水腫、肺出血[11]。②兒茶酚胺作用于心臟使心肌收縮力增強(qiáng)，導(dǎo)致體循環(huán)血量增加；同時(shí)大量?jī)翰璺影樊a(chǎn)生心肌損害，最終形成左側(cè)心力衰竭，加重肺水腫[12]。③兒茶酚胺可激活一氧化氮合酶, 一氧化氮可增加氧自由基，使肺的毛細(xì)血管通透性增加，進(jìn)一步加重肺水腫[13]。

3.2細(xì)胞因子兒茶酚胺的大量釋放從內(nèi)分泌的角度闡述了EV71感染并發(fā)肺水腫的機(jī)制，但臨床上有部分肺水腫患兒并沒有伴發(fā)腦干腦炎，說明EV71感染并發(fā)肺水腫是多因素綜合作用的結(jié)果。陳真真等[14]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EV71感染的老鼠血清中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平明顯升高。同時(shí)在EV71患兒的細(xì)胞因子檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，IL-1β、IL-6和(或)TNF-α在HFMD并發(fā)神經(jīng)性肺水腫患兒的血清中表達(dá)水平增高[15]。研究顯示，外源性添加細(xì)胞因子IL-6、IL-13和干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)可誘導(dǎo)模型小鼠產(chǎn)生中等程度的肺水腫[16]，這一結(jié)果說明在肺水腫的發(fā)病過程中細(xì)胞因子起了重要作用。也有學(xué)者認(rèn)為，IL-1、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α及IFN-γ等細(xì)胞因子的亢進(jìn)是由病毒感染后觸發(fā)“瀑布”反應(yīng)而引起全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而形成肺水腫[17]。這些均表明細(xì)胞因子在EV71肺水腫的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

3.3免疫調(diào)節(jié)失常在對(duì)伴發(fā)肺水腫的EV71感染患兒血液檢查中，發(fā)現(xiàn)外周血中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞明顯減少[18]。造成這一結(jié)果的原因可能為病毒感染激活Fas/FasL凋亡途徑，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡[19]。大量的免疫細(xì)胞凋亡后，使機(jī)體對(duì)體內(nèi)病毒的清除能力下降，病情加重。由此可見，細(xì)胞免疫的異常是引起重癥HFMD的主要機(jī)制之一。

3.4呼吸肌麻痹與NPE研究發(fā)現(xiàn)EV71可侵犯腦干呼吸中樞，造成神經(jīng)性呼吸肌麻痹[10]，同時(shí)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)(原衛(wèi)生部)2011年專家共識(shí)[20]中著重強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒應(yīng)盡早使用呼吸機(jī)，以減少肺部滲出、阻止肺水腫及肺出血發(fā)展、改善通氣和提高血氧飽和度。因此，呼吸麻痹也是引起EV71并發(fā)NPE的發(fā)病機(jī)制之一。呼吸肌麻痹后，肺組織失去神經(jīng)的調(diào)節(jié)，其代償功能也喪失，因此在心功能正常的情況下可導(dǎo)致肺淤血及肺水腫。

3.5年齡及基因臨床統(tǒng)計(jì)表明，重癥HFMD的發(fā)病年齡大都在3歲以下[21]，這可能與兒童免疫力低下有關(guān)。 Li等[22]分析發(fā)現(xiàn)，EV71感染并發(fā)肺水腫患兒發(fā)病的平均年齡為(11.9±14.7)個(gè)月，比普通HFMD的平均年齡(35.8±26.4)個(gè)月明顯要小。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染并發(fā)肺水腫發(fā)病率最高的年齡段為6~12個(gè)月，這可能與其母源性免疫保護(hù)耗竭有關(guān)[23]。

流行病學(xué)分析顯示，重癥HFMD主要集中在中國(guó)臺(tái)灣、新加坡以及中國(guó)大陸等亞太地區(qū)，可能基因在重癥HFMD的發(fā)展過程中起重要作用。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，在亞太人群中特殊的HLA表達(dá)可使機(jī)體產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。Chang等[24]通過檢測(cè)HFMD患兒和正常兒童的基因發(fā)現(xiàn),HLA-A33基因與病毒的易患性顯著相關(guān)，而HLA-A2基因與肺水腫及心肺功能衰竭有明顯相關(guān)。因此，HLA是亞太地區(qū)EV71伴發(fā)肺水腫的發(fā)病機(jī)制之一。

4小結(jié)

總之，EV71伴發(fā)肺水腫的確切機(jī)制仍然不是很明確，其可能是內(nèi)分泌紊亂、免疫調(diào)節(jié)異常、年齡及基因等共同作用的結(jié)果。目前認(rèn)為，腦干、延髓損傷引起的兒茶酚胺“瀑布流”可能為NPE的始動(dòng)和中心機(jī)制，細(xì)胞因子的大量釋放及免疫調(diào)節(jié)的異?？赡転镹PE發(fā)展過程中的重要因素，年齡及基因?yàn)橄鄬?duì)易患因素。為了進(jìn)一步研究EV71感染引起肺水腫的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)在現(xiàn)有動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上盡快制作出與人體肺水腫特征相一致的動(dòng)物模型。同時(shí)加快在阻斷兒茶酚胺釋放、注入外源性細(xì)胞因子、阻斷相關(guān)凋亡信號(hào)通路方面的研究，以便能及時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行救治。在相關(guān)研究結(jié)果未應(yīng)用于臨床前，應(yīng)根據(jù)HFMD的不同階段、心肺功能的情況、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對(duì)患兒進(jìn)行及時(shí)有效的救治。

參考文獻(xiàn)

[1]Park SK,Park B,Ki M,etal.Transmission of seasonal outbreak of childhood enteroviral aseptic meningitis and hand-foot-mouth disease[J].J Korean Med Sci,2010,25(5):677-683．

[2]Baumann A,Audibert G,McNonnell J,etal.Neurogenic pulmonary edema[J].Acta Anaesthesiol Scandinavice, 2007,51(4):447-455．

[3]Komatsu H, Shimizu Y, Takeuchi Y,etal.Outbreak of severe neurologic involvement associated with enterovirus 71 infection[J].Pediatr Neurol,1999,20(1):17-23.

[4]Shekhar K，Lye MS，Norlijah O，etal．Deaths in children during an outbreak of hand，foot and mouth disease in Peninsular Malaysia-clinical and pathological characteristics[J].Med J Malaysia,2005,60(3):297-304．

[5]Wu WH，Kuo TC,Lin YT，etal.Molecular epidemiology of enter-ovirus 71 infection in the central region of Taiwan from 2002 to 2012[J]．PLoS One,2013, 8(12):e83711.

[6]鄭偉華,楊方源,李雄,等.腸道病毒71型感染9例臨床及尸體解剖特點(diǎn)[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2012,10(27):750-752.

[7]Ortner B,Huang CW，Schmid D,etal．Epidemiology of enterovirus types causing neurological disease in Austria 1999-2007: detection of clusters of echovirus 30 and enterovirus 71 and analysis of prevalent genotypes[J].J Med Virol,2009,81(2):317-324．

[8]Shieh WJ，Jung SM，Hsueh C，etal．Pathologic studies of fatal cases in outbreak of hand，foot，and mouth disease，Taiwan[J]．Emerg Infect Dis,2001,7(1):146-148．

[9]Sedy J，Zicha J，Kunes J，etal．Mechanisms of neurogenic pulmonary edema development[J].Physiol Res,2008,57(4):499-506．

[10]Wong KT，Munisamy B，Ong KC，etal.The distribution of inflammation and virus in human enterovirus 71 encephalomyelitis suggests possible viral spread by neural pathways[J]．J Neuropathol Exp Neurol,2008,67(2):162-169.

[11]Xiong XY,Liu CF,Wang LJ,etal.Characteristics of circulatory disturbance and the treatment of severe hand-foot-and-mouth disease[J]．Zhonghua er ke za Zhi,2012, 50(6):435-439.

[12]Fu YC，Chi CS，Chiu YT，etal．Cardiac complications of enterovirus rhombencephalitis[J]．Arch Dis Child，2004,89(4):368-373．

[13]Kao SJ，Yang FL，Hsu YH，etal．Mechanism of falminant pulmonary edenla caused by enterovirus 71[J]．Clin Infect Dis,2004,38(12):1784-1788.

[14]陳真真，陳宗波，趙娜，等.腸道病毒71型感染小鼠IL-6,TNF-α和腦細(xì)胞凋亡的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2010,10(18)：3419-3422.

[15]Lin TY, Chang LY, Huang YC,etal.Different proinflammatory reactions in fatal and non-fatal enterovirus 71 infections:implications for early recongnition and therapy[J].Acta Paediatr,2002,91(6):632-635．

[16]Wang SM, Lei HY, Liu CC,etal．Cytokine immunopathogenesis of enterovirus 71 brain stem encephalitis[J].Clin Dev Immunol，2012, 2012:876241．

[17]Zhang Y，Liu H，Wang L，etal．Comparative study of the cytokine/chemokine response in children with differing disease severity in enterovirus 71-induced hand, foot, and mouth disease[J].PLoS One，2013，8(6):e67430.

[18]Liang Y,Zhou X,Yang E,etal.Analysis of the Th1/Th2 reaction in the immune response induced by EV71 inactivated vaccine in neonatal rhesus monkeys[J].J Clin Immunol, 2012,32(5):1048-1058.

[19]Chen LC，Shyu HW，Chen SH，etal．Enterovirus 71 infection induces Fas ligand expression and apoptosis of Jurkat cells[J]．J Med Virol，2006，78(6):780-786．

[20]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)(2011年版)[EB/OL].(2011-04-29)[2011-11-14].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/ cmsresources/mohyzs/cmsrsdocument/doc11994.doc.

[21]Xing W,Liao Q,Viboud C,etal.Hand, foot, and mouth disease in China, 2008-12: an epidemiological study[J].Lancet Infect Dis,2014,14(4):308-318.

[22]Li W,Teng G,Tong H,etal.Study on risk factors for severe hand, foot and mouth disease in China[J].PLoS One,2014, 9(1):

e87603．

[23]Luo ST,Chiang PS,Chao AS,etal.Enterovirus71 maternal antibodies in infants, Taiwan[J].Emerg Infect Dis,2009, 15(4):581-584.

[24]Chang LY，Chang IS，Chen WJ，etal．HLA-A33 is associated with susceptibility to enterovirus 71 infection[J]．Pediatrics，2008,122(6):1271-1276．

Research Progress in the Pathogenesis of Enterovirus 71 Induced Neurogenic Pulmonary Edema

ZHONGTao,ZHENGWei-hua,LIXiong.

(DepartmentofPediatrics，AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity，Guilin541001，China)

Abstract:Enterovirus 71(EV71),a-highly-neurotropic,positive- sense single-stranded RNA virus, belongs to the Enterovirus genus of Picornaviridae family.In recent decades,EV71 spreads mainly in mainland China,Taiwan,Malaysia and other Asia-pacific regions.EV71 infections mainly cause hand, foot, and mouth disease and herpangina in young children，though it may also cause brain stem encephalitis,and circulation problems,among which neurogenic pulmonary edema(NPE) is one of the most serious complications and main causes of death.How EV71 infection causes NPE and its exact pathogenesis is still unclear.Here is make an elaboration focusing on the pathogenesis of EV71 infection combined with NPE from the aspects of abnormal secretion of catecholamine, cytokine abnormalities, immune disorder,respiratory myoparalysis, age, and gene etc.

Key words:Neurogenic pulmonary edema；Enterovirus 71; Hand-foot-mouth disease

收稿日期：2014-06-13修回日期：2014-09-04編輯：樓立理

基金項(xiàng)目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)科研課題(重2012008)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.010

中圖分類號(hào)：R729

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1178-03