FGF23-Klotho軸在慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂中的作用

馬春園(綜述),郝麗榮(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液凈化中心/腎內二科，哈爾濱150001)

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FGF23-Klotho軸在慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂中的作用

馬春園△(綜述),郝麗榮※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液凈化中心/腎內二科，哈爾濱150001)

摘要：慢性腎臟病(CKD)骨礦物質代謝紊亂(CKD-MBD)是CKD常見并發(fā)癥之一。其主要臨床表現(xiàn)為鈣磷代謝異常、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨骼成分與結構改變和血管及軟組織鈣化。CKD-MBD 嚴重影響患者的生活質量及預后。近年來研究表明，成纖維細胞生長因子23(FGF23)-Klotho系統(tǒng)在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用，參與骨-礦物質代謝的調控。隨著研究的深入，F(xiàn)GF23-Klotho軸有望成為CKD-MBD診斷和治療的新靶點。

關鍵詞：成纖維細胞生長因子23；Klotho蛋白；慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂；血管鈣化

成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23)是一種由骨細胞和成骨細胞合成的具有內分泌功能的蛋白質?，F(xiàn)已證實FGF23在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用，參與調控骨礦物質代謝。FGF23在其輔助因子Klotho蛋白協(xié)助下抑制腎臟對磷酸鹽的重吸收，促進尿磷排泄；同時FGF23-Klotho軸還影響維生素D和甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的合成與分泌；FGF23或Klotho活性改變與左心室肥厚、血管鈣化、心血管功能障礙密切相關。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)早期，在血磷和PTH水平尚未升高之前，F(xiàn)GF23就已經隨著腎功能漸進性惡化而顯著升高。血漿中高水平的FGF23能更早預測CKD非透析患者病情進展和維持性血液透析患者病死率。FGF23-Klotho軸也為更好地理解CKD骨礦物質代謝紊亂(CKD-mineral and bone disorder,CKD-MBD)的發(fā)病機制提供了全新的思路。隨著研究的深入，F(xiàn)GF23-Klotho軸有望成為CKD-MBD診斷和治療的新靶點?，F(xiàn)對FGF23-Klotho軸在CKD-MBD中的作用進行綜述。

1FGF23和Klotho的生物學特性

FGF23是由251個氨基酸構成的蛋白質(相對分子質量為32 000)；基因定位于人類常染色體12p13；主要由骨細胞和成骨細胞合成和分泌，屬成纖維細胞生長因子家族中的一員。動物實驗研究證實，fgf23基因敲除小鼠壽命縮短,表現(xiàn)為生長遲緩、皮膚萎縮、骨密度下降和異位血管鈣化，這與鈣磷代謝紊亂密切相關[1]。相反，F(xiàn)GF23過表達小鼠因尿磷排泄增加和甲狀旁腺功能亢進，會表現(xiàn)為低磷血癥、佝僂病、骨軟化等[2]。

Klotho是由1014個氨基酸構成的單次跨膜蛋白質(相對分子質量為130 000)，基因定位于人類常染色體13q12。Klotho主要表達在腎臟的遠曲小管、甲狀旁腺細胞和腦內脈絡叢上皮細胞。于1997年首次被Kuro-o等[3]發(fā)現(xiàn)，目前已被證明具有廣泛和重要的生物學作用。因其細胞外結構域特別長，而胞質區(qū)結構特別短，所以不具備細胞信號轉導能力；值得注意的是，Klotho蛋白可從細胞表面斷裂，以一種可溶性分泌蛋白(sKl)的形式存在。動物實驗證實，抑制klotho基因表達的小鼠壽命縮短，表現(xiàn)為生長遲緩、性腺功能減退、皮膚和肌肉萎縮，骨密度降低，異位鈣化和不孕[3]。相反，klotho基因過表達小鼠表現(xiàn)出平均壽命增加[4]。

fgf23與klotho基因敲除小鼠臨床表型相似，提示兩者之間存在必然聯(lián)系。FGF23通過與靶組織上的成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs)結合，進而激活下游信號通路，介導其生物學活性。FGF23與FGFRs結合時需要Klotho參與，與單純的FGFRs相比，Klotho-FGFRs復合物與FGF23具有更高的親和力。單次跨膜Klotho蛋白是體內FGF23介導受體活化所必需的輔助因子[5]。

2FGF23-Klotho軸在骨-礦物質代謝中的作用

2.1FGF23-Klotho軸與磷代謝磷是體內主要的礦物質之一，以氧化形式廣泛分布于體內。磷酸鹽參與骨形成、細胞的信號轉導、能量代謝、核酸合成和酸堿平衡。磷代謝主要是通過腸、骨、甲狀旁腺和腎的相互協(xié)調實現(xiàn)的。磷酸鹽的跨細胞轉運由鈉磷協(xié)同轉運蛋白(sodium-phosphate cotransporter proteins，NaPi)(NaPi-2a、NaPi-2b和NaPi-2c)介導完成，NaPi主要表達于上皮細胞的頂膜(如腸上皮細胞、腎近端小管上皮細胞)。腎臟濾出液中大約80%的磷酸鹽通過腎臟近端小管上皮細胞上的NaPi-2a和NaPi-2c介導重吸收。FGF23可直接或間接調控NaPi活性，進而影響磷酸鹽平衡。

抑制FGF23-Klotho系統(tǒng)會造成尿磷重吸收增加，導致高磷血癥。反之，當血磷水平升高時，F(xiàn)GF23由骨組織分泌入血，通過增加尿磷排泄和抑制維生素D的合成，實現(xiàn)對血磷的負向調控。具體機制：①FGF23能直接抑制近端小管刷狀緣上的NaPi-2a和NaPi-2c協(xié)同轉運蛋白的表達，減少磷的重吸收[6]；②通過影響甲狀旁腺合成與分泌，間接影響NaPi活性，導致尿磷重吸收減少，排泄增加；③FGF23通過抑制維生素D的合成和抑制腸上皮細胞刷狀緣上的維生素D依賴型NaPi-2b活性，減少腸道磷吸收。

FGF23水平受飲食中磷的攝入與血磷水平的影響。Burnett等[7]研究顯示，增加飲食中磷負荷可導致血液循環(huán)中FGF23水平增加，而血磷水平無明顯變化；相反，限制飲食中磷的攝入則會導致血磷和血FGF23水平均降低。但血磷對FGF23調控的確切機制尚不十分清楚。

CKD影響FGF23、Klotho代謝。FGF23隨著腎小球濾過率的降低而增加，在CKD的早期階段(CKD 2期、3期)，甚至在血磷、PTH、1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3，1,25(OH)2D3]未出現(xiàn)異常改變之前，血清FGF23水平就已經增加。其原因可能是：①為保持血清磷在正常范圍內的一種代償機制；②腎臟分泌Klotho蛋白減少的一種補償機制；③與活性維生素D類似物治療有關；④CKD患者對FGF23的清除能力降低。但也有學者認為，CKD早期FGF23增加的主要原因是骨內FGF23合成增加，而非腎清除率下降所致[8]。

CKD的終末階段，盡管血漿中存在高水平的FGF23，但是仍然出現(xiàn)高磷血癥，主要原因：①隨著殘存腎單位的進一步損失，尿磷排泄的通路受阻，增高的FGF23無法實現(xiàn)對血磷的有效調節(jié)，高磷血癥隨即發(fā)生；②腎臟Klotho表達減少，導致FGF23對磷調節(jié)抵抗；③長期磷酸鹽體內潴持續(xù)刺激骨組織分泌FGF23。高磷血癥是CKD病死率的獨立危險因素，但血磷水平易受到多種因素的影響，如飲食、降磷藥物、骨代謝狀況等。而血漿FGF23水平相對穩(wěn)定，可能是比血磷更好的CKD死亡風險評估指標。也有研究推薦，將FGF23水平作為維持性血液透析患者病死率的相關指標[9]。

2.2FGF23-Klotho軸與維生素D代謝FGF23直接影響維生素D代謝。動物實驗發(fā)現(xiàn)，給嚙齒類動物靜脈注射重組FGF23后，血漿中1,25(OH)2D3水平會明顯降低。FGF23通過與FGFRs-Klotho結合下調編碼1α-羥化酶的Cyp27b1基因表達，抑制維生素D的合成；同時，上調編碼24-羥化酶的Cyp24a1基因表達，促進活性維生素D的分解[10]。

相反，1,25(OH)2D3可刺激骨組織中FGF23的表達。①體內注入1,25(OH)2D3可增加低磷血癥小鼠血中FGF23水平和骨組織中FGF23 mRNA水平。②維生素D受體缺失的小鼠體內FGF23水平非常低[11]。③體外研究也顯示，1,25(OH)2D3能上調成骨細胞和非成骨細胞FGF23啟動子[12],增加成骨細胞內源性FGF23 mRNA水平[10]。

FGF23與1,25(OH)2D3之間形成經典的負反饋環(huán)路：體內維生素D可誘導FGF23的產生，相反FGF23在Klotho的輔助下可抑制維生素D的合成和促進維生素D的分解，調控維生素D的代謝平衡。

CKD患者體內FGF23水平隨腎功能下降而遞增，而Klotho表達卻顯著降低。在CKD早期，通過增加FGF23維持正常的血磷水平，然而，這一過程是以減少1,25(OH)2D3為代價的，因為FGF23除了具有增加尿磷排泄的作用，同時還具有抑制1,25(OH)2D3合成的作用，所以CKD早期1,25(OH)2D3減少可能不單純是腎臟萎縮所致。低水平的1,25(OH)2D3不僅引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，而且減少Klotho的表達[13]。有學者通過應用FGF23中和抗體防止CKD進展期鼠血漿骨化三醇下降取得成功[14]。

2.3FGF23-Klotho軸與PTH代謝現(xiàn)已證實，甲狀旁腺組織表達Klotho和FGFRs。FGF23與甲狀旁腺上的FGFRs-Klotho復合物結合，通過活化絲裂原活化蛋白激酶旁路發(fā)揮對甲狀旁腺合成的調控作用[15]。體外和體內試驗均證明FGF23可減少PTH信使RNA合成和抑制PTH分泌，而且FGF23還可上調甲狀旁腺細胞1-α羥化酶表達,增加局部1,25(OH)2D3合成，發(fā)揮對PTH的抑制作用[16]。Canalejo等[17]研究顯示，F(xiàn)GF23通過作用于甲狀旁腺上的鈣敏感受體和維生素D受體減少甲狀旁腺細胞增殖。

FGF23能抑制PTH合成與分泌，相反PTH卻可促進FGF23合成。①原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者體內FGF23處于高表達水平；②高磷飲食誘導腎衰竭大鼠血漿中FGF23水平顯著增加，切除這些大鼠的甲狀旁腺可防止或糾正血漿中增高的FGF23水平[18]。③甲狀旁腺切除可降低CKD患者的FGF23水平[19]。所以，CKD患者FGF23升高不僅是由于升高血磷，而且還包括升高PTH的刺激作用。

FGF23-Klotho與PTH分子間的相互作用是一個復雜的過程。在CKD透析患者血漿中FGF23水平明顯升高，增高的FGF23與血磷和PTH水平呈正相關；而且，外源性FGF23未能抑制尿毒癥實驗動物甲狀旁腺功能亢進的發(fā)展，這又與FGF23抑制PTH合成與分泌相矛盾。FGF23對PTH的影響可能受到全身和局部因素的干擾，研究顯示，CKD患者和CDK鼠增生的甲狀旁腺組織Klotho和FGFR1表達減少[14]，削弱了FGF23對PTH的抑制作用。甲狀旁腺內在變化可能是引起FGF23抵抗或對FGF23無應答的主要原因，CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的成因可能與FGF23-Klotho軸失衡密切相關。

FGF23與PTH之間同樣形成經典的負反饋環(huán)路：體內升高PTH可誘導FGF23表達增加，相反FGF23抑制PTH合成和分泌，但這一負反饋環(huán)路易受到體內系統(tǒng)和局部復雜因素的干擾。

2.4FGF23-Klotho軸與骨代謝研究已經證實，F(xiàn)GF23低表達或高表達都會嚴重影響骨代謝[1]。FGF23過表達小鼠表現(xiàn)為低磷血癥、1,25(OH)2D3水平減少和佝僂病、骨軟化；骨組織形態(tài)學改變?yōu)楣堑纳L面變寬、無序，骨礦物質密度減低；相反，F(xiàn)GF23缺乏會導致嚴重的高磷血癥、維生素D增多癥和高鈣血癥，這類動物骨形態(tài)特點是紊亂的骨生長面缺少肥大軟骨細胞和增加的類骨質中骨量減低。FGF23主要表達于成骨細胞和骨細胞，F(xiàn)GFRs也表達于成骨細胞，F(xiàn)GF23發(fā)揮其生物活性依賴于Klotho的存在，而礦化組織缺乏Klotho[3]。缺少Klotho的輔助，F(xiàn)GF23與FGFRs親和力低。FGF23可能不依賴Klotho直接通過激活FGF信號通路抑制骨形成。Wang等[20]證實，F(xiàn)GF23對離體胎鼠顱骨細胞增殖沒有影響，但顯著抑制骨細胞的分化和礦化；FGF23通過增強FGFRs磷酸化抑制骨基質礦化，而且這一過程可被SU5402(FGFR1的酪氨酸激酶活性抑制劑)逆轉。但是FGF23通過直接活化FGF23信號通路影響成骨代謝的作用可能很微弱。所以，F(xiàn)GF23被認為主要是通過調控血磷、1,25(OH)2D3和PTH間接影響骨代謝和骨的形成與重建。

2.5FGF23-Klotho與血管鈣化與一般人群比較，CKD患者具有較高的心血管疾病的發(fā)病率和病死率，血管鈣化為CKD心血管事件高發(fā)的主要原因之一。CKD患者廣泛的血管中膜鈣化造成動脈的僵硬度增加，順應性下降，增加了左心室負荷，導致左心室肥厚。隨著研究的深入，現(xiàn)已明確血管鈣化并非是簡單的鈣磷被動沉積于血管壁的過程，而是抑制因素與促進因素相互作用由細胞介導的受到高度調控的復雜病理過程。

CKD-MBD在血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展過程中起決定性作用[21]。其中，高血磷被認為是CKD患者血管鈣化的關鍵因素。高磷血癥可通過多種機制促發(fā)和加速血管鈣化：①通過鈉磷協(xié)同轉運蛋白(Na/PiⅢ，Pit-1)介導血管平滑肌細胞向成骨軟骨細胞表型轉化；②誘導血管平滑肌細胞凋亡和礦化基質形成；③抑制單核巨噬細胞向破骨細胞轉化。

FGF23作為血磷的主要調節(jié)劑，在CKD早期階段就已經開始升高，F(xiàn)GF23直接抑制腎近端小管對磷的重吸收，促進磷的排泄；同時FGF23通過抑制1-α羥化酶活性，導致骨化三醇減少，進而減少腸道對磷、鈣的重吸收。目前，關于FGF23能否抑制或延緩血管鈣化一直存在爭議，人和動物的研究表明,減少FGF23或Klotho蛋白活性與血管鈣化密切相關。FGF23基因敲除小鼠存在廣泛的血管鈣化[22]。一項5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的維持性血液透析患者血漿中Log FGF-23值與主動脈弓鈣化評分的變化呈負相關(β=-0.001，F(xiàn)=7.273,P=0.0115)[23]。但是橫斷層面的臨床研究發(fā)現(xiàn),增高的FGF23與透析患者主動脈、外周血管和冠狀動脈鈣化獨立相關[24]。高血漿FGF23水平可作為透析患者心血管病死率的獨立預測因子。

可以提出一種假設：在非CKD或CKD早期，升高的FGF23通過增加尿磷排泄，抑制維生素D和PTH代謝，維持骨礦物質代謝平衡，進而發(fā)揮其對心血管的保護作用。但是隨著CKD病情的發(fā)展到終末腎臟病，腎小球濾過率的逐漸降低和腎臟分泌Klotho明顯減少，機體呈現(xiàn)對FGF23抵抗狀態(tài)，F(xiàn)GF23失去對骨礦物代謝的有效調節(jié)作用，致使血磷升高，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，維生素D缺乏。骨礦物質代謝的整體失衡，最終促成血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。此時，升高的FGF23水平更多是作為CKD進展、CKD-MBD及血管鈣化嚴重程度的分子標志物，而非血管鈣化的抑制因子。所以，需要更多的前瞻性研究來明確FGF-23是血管鈣化的標志物還是抑制物。

CKD患者血管鈣化可能與Klotho缺乏狀態(tài)直接相關，在CKD早期，血液和尿液中Klotho就已經減少，且隨腎病進展而加重。Hu等[25]研究顯示，Klotho過表達的CKD基因小鼠具有較高的Klotho水平，較好的殘存腎功能，加強了尿磷排泄，減少了異位鈣化。因此，Klotho可能是血管鈣化的抑制因子：一方面，Klotho通過加強FGF23活性促進腎臟磷的排泄，通過控制血磷延緩血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展。另一方面，過表達Klotho可延緩腎病進展，阻礙由于腎功能惡化導致的礦物質代謝紊亂和其他血管鈣化危險因素。CKD動物模型實驗證明，缺乏Klotho會導致血管平滑肌細胞NaPi和成骨細胞轉錄因子核心結合因子α1抗體/成骨特異性轉錄因子表達增加，促進血管鈣化的進展，而且體外實驗也證明，Klotho能直接抑制磷誘導的血管平滑肌細胞鈣化，阻礙血管平滑肌細胞向成骨細胞轉化[26]。

FGF23影響血管鈣化的機制并不十分清楚，血管平滑細胞表面表達FGFRs,但目前尚不清楚血管平滑肌細胞是否表達Klotho，雖然FGF23發(fā)揮其生物活性需要Klotho參與，但透析患者極度升高的FGF23水平可能直接誘導產生非Klotho依賴功能[27]。

3小結

甲狀旁腺、腸、骨和腎臟之間通過復雜的交叉對話和內分泌反饋環(huán)路維持全身系統(tǒng)的礦物質代謝、能量代謝和骨健康。在骨、腎、甲狀旁腺中形成3條主要的負反饋環(huán)路：PTH↑→FGF23↑→PTH↓；1,25(OH)2D3↑→FGF23↑→1,25(OH)2D3↓；PTH↑→1,25(OH)2D3↑→PTH↓。3條環(huán)路構成一個完整的系統(tǒng)，相互協(xié)調，共同參與骨-礦物質代謝的調節(jié)。

FGF23的發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，不僅為遺傳性和獲得性磷代謝紊亂疾病的診斷和治療提供思路，而且也為CKD-MBD發(fā)病機制的深入研究提供一個全新的生物學框架。FGF23升高不僅可作為CKD骨礦物質代謝紊亂的標志物，而且FGF2-Klotho軸參與CKD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、異位鈣化、左心室肥厚的發(fā)生與發(fā)展。升高的FGF23成為CKD心血管事件及病死率獨立相關因素。因此，在不同的臨床狀態(tài)下，通過加強或抑制FGF23-Klotho軸活性，從而對CKD-MBD 發(fā)生、發(fā)展進行臨床干預，使FGF23-Klotho軸成為CKD-MBD治療的潛在靶點，有助于改善CKD患者的預后。

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The role of FGF23-Klotho Axis in the CKD-MBD

MAChun-yuan,HAOLi-rong.

(BloodPurificationCenter/DepartmentTwoofNephrology，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Chronic kidney disease (CKD) mineral and bone metabolism disorder(CKD-MBD) is one of the common complication of CKD.The main clinical manifestations include:abnormality of calcium phosphorus metabolism,secondary hyperparathyroidism,skeletal composition and structure change,vascular and soft tissue calcification.CKD-MBD has a serious impact on the quality of life and prognosis of the patients.Recent studies show that:the FGF23-Klotho system plays an important role in the "bone and kidney/parathyroid" axis,and it is involved in the regulation of bone mineral metabolism.With the deepening of the research on FGF23,the FGF23-Klotho axis is expected to be a new target in the diagnosis and treatment of CKD-MBD.

Key words：Fibroblast growth factor-23; Klotho; Chronic kidney diseases-mineral and bone disorder; Vascular calcification

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.007

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1169-04