Hcy和D-二聚體及NSE與急性缺血性卒中關(guān)系的研究進展

賀　雯(綜述)，任明姬(審校)

(　1.巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000；

2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學組織胚胎學教研室，呼和浩特 010059)

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Hcy和D-二聚體及NSE與急性缺血性卒中關(guān)系的研究進展

賀雯1△(綜述)，任明姬2※(審校)

(1.巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000；

2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學組織胚胎學教研室，呼和浩特 010059)

摘要：缺血性卒中發(fā)病率高，危害極大，早期干預意義重大。動脈粥樣硬化是缺血性卒中最常見病因，而高血壓、糖尿病、高血脂是動脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險因素，也是可干預因素。同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)與缺血性卒中預后可能相關(guān)，Hcy與傳統(tǒng)危險因素關(guān)系有爭議，D-二聚體、NSE和傳統(tǒng)危險因素相關(guān)。

關(guān)鍵詞：缺血性卒中;同型半胱氨酸; D-二聚體;神經(jīng)元特異性烯醇化酶

腦卒中嚴重危害人類健康，近年來已經(jīng)成為我國居民重要死因，缺血性卒中占腦卒中絕大部分[1]。目前，從事腦卒中研究的學者們積極研發(fā)用于急性缺血性卒中早期腦損傷程度的血清學指標[2]，對早期病情判斷、預后評估意義重大。急性缺血性卒中首要病因和病理基礎是動脈粥樣硬化，研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在動脈粥樣硬化、缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[3-5]；D-二聚體是無創(chuàng)性體內(nèi)血栓形成指標，穩(wěn)定性好、敏感性高、特異性強[6]，可作為缺血性卒中病程判斷、療效觀察的有效指標[7];神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是神經(jīng)元標志酶[2]。缺血性卒中致缺血缺氧腦損傷，損傷神經(jīng)元釋放NSE，通過檢測外周NSE可反映病情嚴重程度,與預后密切相關(guān)[8]?，F(xiàn)就Hcy、D-二聚體、NSE與急性缺血性卒中關(guān)系的研究進展予以綜述。

1Hcy的代謝、影響因素及與缺血性卒中的關(guān)系

Hcy是一種含硫氨基酸之一，是甲硫氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。目前認為，Hcy在5~15 μmol/L為正常水平，Hcy>15 μmol/L 為高Hcy血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，遺傳或獲得性因素均可使Hcy水平持續(xù)高于正常，其中>15 μmol/L為 HHcy，<15~30 μmol/L為輕度HHcy，31~100 μmol/L為中度 HHcy，>100 μmol/L為重度HHcy[1,9]。

1.1Hcy代謝特點Hcy來源于甲硫氨酸，由飲食中攝取的甲硫氨酸去甲基生成，有4種存在方式：①大部分(約80%)Hcy在血中通過二硫鍵與清蛋白結(jié)合;②約10%以Hcy-Hcy二硫化物形式存在；③約10%以Hcy-半胱氨酸混合二硫化物形式存在；④約1%以游離形式存在[1,9]。Hcy在體內(nèi)代謝有4種途徑：①Hcy 在甲硫氨酸合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，以維生素B12為輔酶因子，由N5-甲基四氫葉酸提供甲基，經(jīng)甲基化生成甲硫氨酸；②由甜菜堿提供甲基，在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶參與下，再次甲基化生成甲硫氨酸及二甲基甘氨酸；③Hcy在維生素B6依賴的胱硫醚β-合酶催化下，與絲氨酸形成胱硫醚，后者再生成半胱氨酸和α丁酮酸；④Hcy直接釋放到細胞外液；以上代謝通路中任一環(huán)節(jié)異常，均可導致Hcy轉(zhuǎn)化受阻，形成HHcy[9]。

1.2影響代謝的因素

1.2.1遺傳因素參與Hcy代謝的關(guān)鍵酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚β-合酶的基因突變，導致亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚β-合酶活性減低，產(chǎn)生HHcy。

1.2.2營養(yǎng)因素Hcy代謝所需輔酶葉酸、維生素B6、維生素B12等的缺乏，會影響Hcy代謝酶的活性及Hcy轉(zhuǎn)化障礙，產(chǎn)生HHcy。Remacha等[10]研究結(jié)果顯示，在HHcy和血栓栓塞病例中，B族維生素缺乏的現(xiàn)象廣泛存在，這些患者體內(nèi)維生素的吸收障礙可能是導致HHcy的原因。

1.2.3其他因素不良生活習慣，長期大量飲酒會減少消化道對代謝所需葉酸、維生素B12的吸收，使Hcy代謝關(guān)鍵酶的活性減低，導致Hcy水平升高。另外，吸煙、飲食中甲硫氨酸含量過高及藥物(免疫抑制劑氨甲蝶呤、環(huán)孢素，抗癲癇藥卡馬西平等)均對Hcy代謝有一定影響。但也有不同觀點，梁長流等[11]的研究中對男性進行回歸分析后并未發(fā)現(xiàn)吸煙和飲酒與Hcy水平具有相關(guān)性,他們分析可能是因為樣本量少未能發(fā)現(xiàn)此規(guī)律。汪亞坤[1]研究表明，Hcy水平與吸煙、飲酒無關(guān)；腎功能損害、甲狀腺功能減退、慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性貧血、乳腺癌、胰腺癌等疾病均可伴血漿Hcy水平升高。

1.2.4年齡和性別的影響程絲等[9]查閱國內(nèi)外資料認為，Hcy與年齡增長呈正相關(guān)，這是由于體內(nèi)維生素B6和維生素B12停留時間隨年齡增長而縮短，也與老年人Hcy代謝的某些關(guān)鍵酶活性下降有關(guān)；而何紅等[12]發(fā)現(xiàn)，中青年腦梗死中血Hcy水平顯著升高，40~49歲低年齡段中Hcy水平高于50~59歲高年齡段水平；何素穩(wěn)等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HHcy可發(fā)生于各年齡階段，并有年輕化趨勢；也有觀點認為，Hcy水平與年齡無關(guān)[1]。多數(shù)認為男性的Hcy測定值和陽性率均高于女性[1,9]；而國外有研究報道，男性和女性之間的Hcy水平無差別[14]。

1.3Hcy與傳統(tǒng)危險因素的相關(guān)性汪亞坤[1]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與高血壓、糖尿病、心臟病史、病前短暫性腦缺血發(fā)作史、血脂及纖維蛋白原水平無關(guān)。但張樹琛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者血漿Hcy水平隨著血壓等級升高而增加。梁長流等[11]的研究同樣觀察到高血壓分級與HHcy有關(guān)。陳春暖等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、高血脂與Hcy水平呈正相關(guān)。

1.4Hcy與缺血性卒中的關(guān)系自從1969年麥克卡利第一次提出Hcy導致血管疾病的假設后，已有研究顯示，HHcy是導致急性缺血性卒中的獨立危險因素，其可能機制包括：①通過自身氧化作用，產(chǎn)生過氧化氫及羥自由基等活性氧誘導氧化應激反應，引起血管內(nèi)皮細胞受損；②可誘導血管平滑肌細胞增生和膠原合成，刺激活化炎性因子，促進粥樣硬化斑塊形成;③導致脂代謝異常，促進脂蛋白沉積于動脈壁，泡沫細胞增加，促進動脈粥樣硬化形成；④促進血小板黏附和聚集，對體內(nèi)凝血和纖溶過程產(chǎn)生影響，促進血栓形成[17-23]。李建新等[24]研究認為，HHcy對急性缺血性卒中短期預后有直接影響，HHcy組的康復程度比非HHcy組差。同樣，有研究認為，HHcy 是腦血管病的獨立危險因素，也是缺血性卒中不良預后的預測因子之一[25-26]。在一項針對HHcy與缺血性卒中后的薈萃分析中，對6項研究進行分析評價，結(jié)果表明，缺血性卒中后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分和日常生活活動能力量表評分在HHcy與非HHcy組之間的差異有統(tǒng)計學意義；因而認為，HHcy對評估缺血性卒中預后的卒中量表評分和日常生活活動能力量表評分具有顯著影響，是影響缺血性卒中短期預后的重要因素，需要采取積極措施加以干預，以改善預后[27]。一項研究顯示，載脂蛋白E缺陷喂食的高甲硫氨酸飲食的大鼠，血漿S-腺苷Hcy是比Hcy更好的動脈粥樣硬化的分子標志物；認為HHcy與動脈粥樣硬化的潛在機制在很大程度上仍未知,并表明攝入甲硫氨酸豐富飲食所致的動脈粥樣硬化涉及復雜的致病機制，血Hcy可能是動脈粥樣硬化病變的一個間接指示器[28]。Mietus-Snyder等[29]的研究提示，Hcy升高和心血管疾病的潛在關(guān)系與已有的心血管疾病的個體橫斷面分析觀察到的相比較弱。還有兩個研究顯示，受試者已經(jīng)被診斷為血管病并且在基線時沒有HHcy[30-31]，這一事實可能有助于解釋否定的結(jié)果。在一項血清高敏C反應蛋白和Hcy水平評估急性缺血性卒中預后的研究中發(fā)現(xiàn)，死亡和幸存的患者平均Hcy水平的差異無統(tǒng)計學意義；研究發(fā)現(xiàn)，患者組72.5%(29/40)Hcy>15 μmol/L，而對照組只有25%(10/40)增高，發(fā)病后2、5、10 d這3個時間點平均Hcy 水平，急性缺血性卒中患者比健康對照組明顯增高，而男性和女性患者之間的Hcy水平的差異無統(tǒng)計學意義，認為雖然缺血性卒中患者血Hcy高，但似乎和預后不相關(guān)[14]。Perini等[32]也報道增高的Hcy水平與缺血性卒中危險程度之間缺乏相關(guān)性。在一項腦卒中類型、病程及病灶大小和部位對血清Hcy水平的影響的研究中顯示，血清Hcy水平并沒有隨著腦卒中類型、病程的遷延和病灶大小、部位變化而發(fā)生變化[33]。推測HHcy可能僅是動脈粥樣硬化的伴隨征象。汪亞坤[1]認為，Hcy增高對于腦梗死神經(jīng)功能缺損程度無明顯影響。

2D-二聚體的形成、影響因素及與缺血性卒中的關(guān)系

2.1D-二聚體的形成在凝血系統(tǒng)被激活后，在凝血酶的作用下，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，后者通過γ鍵形成交聯(lián)纖維蛋白，交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下，降解成可溶片段；由于γ鏈的交聯(lián)，便產(chǎn)生了包含γ鏈相連的2個D片段，即D-二聚體；在病理狀態(tài)下，凝血與纖溶失衡，凝血功能相對亢進，使D-二聚體水平增加；D-二聚體的生成和增高提示體內(nèi)有血栓形成和纖溶系統(tǒng)的激活，是血液高凝狀態(tài)和激發(fā)纖溶亢進的特異性指標[34]。

2.2影響因素D-二聚體正常參考值不僅隨檢測方法不同而不同，也隨年齡增長而增高[35]。血脂水平亦可影響D-二聚體水平[36]。在D-二聚體與糖尿病的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中，伴心腦血管并發(fā)癥患者D-二聚體水平顯著高于健康對照組(P<0.01)[34]，因此通過動態(tài)監(jiān)測2型糖尿病患者血漿D-二聚體水平，對于預測并發(fā)癥的發(fā)生及指導臨床規(guī)范化治療有著積極的意義。鄭麗麗和許琳琳[37]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組D-二聚體 水平顯著升高，且有血管病變組D-二聚體水平顯著高于無血管病變組(P<0.01)。所以動態(tài)測定D-二聚體水平的變化，可以判斷糖尿病患者是否存在或者趨向發(fā)生血管病變，及時給予積極預防和治療措施，可使糖尿病微血管病變等并發(fā)癥減少，提高患者的生活質(zhì)量。在D-二聚體與高血壓關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，老年高血壓并腦梗死組血漿D-二聚體水平最高，老年高血壓組和高血壓并缺血性卒中組血漿D-二聚體水平均比健康對照組高，且老年高血壓組低于高血壓伴缺血性卒中組[38]，提示通過檢測血漿D-二聚體水平，可及時預測老年高血壓患者出現(xiàn)動脈硬化性血栓的可能，對預防動脈內(nèi)血栓形成有意義。

2.3與缺血性卒中的關(guān)系黃澤云[39]研究顯示，采取Hcy和D-二聚體聯(lián)合的方式診治缺血性腦血管病，判斷準確，值得推廣。Hcy和D-二聚體水平的升高與缺血性腦血管病密切相關(guān)，臨床上通過檢測Hcy和D-二聚體水平，可以作為診治缺血性腦血管病的有效依據(jù)。曾白華等[36]認為，缺血性卒中患者血漿D-二聚體水平顯著增高，且增高程度與腦梗死體積相關(guān),且溶栓治療后其水平下降,表明動態(tài)觀察D-二聚體水平對缺血性卒中的療效觀察及預后評價有重要臨床意義，可作為溶栓藥物療效的監(jiān)測指標。進展性缺血性卒中給臨床治療帶來很大困惑，如何早期預測卒中進展是臨床研究的熱點。盧雁英[35]研究認為，進展性缺血性腦血管病患者血漿D-二聚體水平呈現(xiàn)進行性增高趨勢。通過對缺血性卒中患者D-二聚體水平的動態(tài)檢測，有助于早期預測卒中的進展，從而指導臨床醫(yī)師采取積極措施，阻止病情進展，改善預后。

3NSE的形成及影響因素

3.1NSE的形成神經(jīng)原NSE是一種糖酵解酶，也稱γ烯醇化酶，是由兩個亞單位組成的二聚體；NSE根據(jù)α、β、γ 3個亞單位的不同，可分為αα、ββ、γγ、αβ和αγ 5種同工酶；γ亞基主要存在于神經(jīng)組織，γγ亞單位組成的同工酶為神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞特有，故命名為NSE[40]。在正常情況下，NSE在血液中含量甚微，正常人腦組織中含量最高，當神經(jīng)細胞受到損傷時，可以大量從細胞內(nèi)溢入血液循環(huán)，故其水平的升高提示神經(jīng)細胞受損。

3.2影響因素張美杰[41]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病可使缺血性卒中患者NSE水平顯著增高，增加了缺血性卒中發(fā)生的風險，而高密度脂蛋白膽固醇升高可以抑制NSE水平的升高， 對缺血性卒中的發(fā)生起到保護作用。

3.3NSE與缺血性卒中的關(guān)系研究已證實，NSE是一種神經(jīng)組織特異性蛋白，與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)，且與缺血性卒中的損傷程度呈正相關(guān)，可以作為缺血性卒中的標志物之一[41]。單敏[42]在急性前循環(huán)腦梗死患者梗死體積與血清NSE水平相關(guān)性的研究中表明，NSE作為神經(jīng)元損傷的定量生化標志物，其水平高低不僅能反映腦卒中后腦組織及神經(jīng)功能損傷的嚴重程度，而且可作為急性缺血性卒中患者病情監(jiān)測和預后評估的一項重要指標。章彩娣等[40]研究提示，血漿NSE水平與急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復情況呈負相關(guān)，與急性腦梗死體積呈正相關(guān)，故血漿NSE水平是評估急性缺血性卒中后腦損傷程度及預后的有效指標之一。曲艷霞[43]報道，大面積腦梗死組患者血清中NSE和S100蛋白水平均比腔隙性腦梗死組高，有意識障礙患者較無意識障礙患者、死亡患者較存活患者血清中NSE和S100蛋白水平顯著增加。檢測血清中NSE和S100蛋白水平能準確判斷缺血性卒中患者腦損害情況，對急性大面積腦梗死病情評估預后判斷有重要參考價值。

4小結(jié)

研究認為HHcy是動脈粥樣硬化和缺血性卒中的獨立危險因素，部分研究認為，HHcy可能是動脈粥樣硬化間接指示器。HHcy是否會導致缺血性卒中不良預后及與高血壓、糖尿病、高血脂相關(guān)性均無統(tǒng)一認識；D-二聚體、NSE與傳統(tǒng)危險因素相關(guān)，研究較少，D-二聚體對缺血性卒中早期預后判定有意義，NSE與卒中損傷程度呈正相關(guān)；這三項指標可能成為早期病情評估指標。傳統(tǒng)危險因素可干預，這三項指標與傳統(tǒng)危險因素的相關(guān)性研究仍有重要臨床意義。

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Research Progress in the Relationship between Homocysteine，D-dimer，Specific Enolase and Ischemic StrokeHEWen1,RENMing-ji2.(1.DepartmentofNeurology,BayannaoerHospital，InnerMongoliaMedicalUniversitySchoolofBasicMedicine，Bayannaoer015000,China； 2.DepartmentofHistologyandEmbryology,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059，China)

Abstract:The incidence of ischemic stroke is fairly high,which has great harm to human health and life,therefore early intervention for ischemic stroke is very important.Atherosclerosis is the most common cause of ischemic stroke,while high blood pressure,diabetes,high cholesterol are traditional risk factors of atherosclerosis,and can be intervened.Homocysteine(Hcy)，d-dimer(D-D)，specific enolase(NSE)may be related to the prognosis of ischemic stroke,The relationship between Hcy and traditional risk factors is controversial.D-D,NSE and traditional risk factors are also relevant.

Key words:Ischemic stroke; Homocysteine; D-dimer; Neuron specific enolase

收稿日期：2014-08-10修回日期：2014-11-23編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.010

中圖分類號:R743.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1562-04