中藥成分藍雪醌的藥理作用研究進展

馮筱巍(綜述),任玉芳(審校)

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院藥學部，河北 張家口075000)

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中藥成分藍雪醌的藥理作用研究進展

馮筱巍※(綜述),任玉芳(審校)

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院藥學部，河北 張家口075000)

摘要：由于新藥研發(fā)耗資大、周期長、風險高，越來越多的學者把目光投向天然產(chǎn)物的研究。中藥成分藍雪醌是一種天然的α-萘醌類化合物，主要存在于紫金標、白花丹等藥用植物中。藍雪醌的藥理作用十分廣泛，具有抗氧化、消炎止痛、抗腫瘤、抗菌等作用。該文主要對藍雪醌的藥理作用及其作用機制進行總結(jié)歸納，為藍雪醌的進一步開發(fā)利用提供思路。

關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物;藍雪醌;藥理作用

我國是天然藥物資源大國，天然產(chǎn)物的使用和研究具有悠久的歷史。幾千年來，豐富的天然產(chǎn)物為國人的健康作出了重大的貢獻，充分利用天然產(chǎn)物資源，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的藥源或先導化合物，對于新藥的研究和開發(fā)具有重要意義。藍雪醌，又名白花丹醌、磯松素，為橘紅色細針狀晶體，是天然的α-萘醌類化合物，主要存在于傳統(tǒng)中藥紫金標[1](Ceratostigma willmattianum)、白花丹[2](Plumbago zeylanica L.)以及茅膏菜[3](Drosera peltata var. multisepala)等藥用植物中。藍雪醌的生物活性十分廣泛，現(xiàn)將近年來藍雪醌藥理作用方面的研究進展進行歸納總結(jié)。

1抗氧化作用

Tilak等[4]對白花丹的藥用根部提取物進行抗氧化研究，其采用1，1-二苯基-2-三硝基苯肼法和總抗氧化能力檢測試劑盒測定白花丹乙醇萃取物和水提取物對自由基的清除能力，評估兩種提取物的抗氧化能力，進而證明酚性成分——藍雪醌是發(fā)揮抗氧化作用的主要物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，白花丹乙醇提取物具有抑制脂質(zhì)體過氧化和還原的作用，其活性成分藍雪醌與羥自由基、有機過氧基、脂過氧自由基反應可生成苯氧基，其有較強的抗氧化作用[4]。

Demma等[5]利用“彗星”分析法解釋了藍雪醌作用于小鼠淋巴瘤L5178Y細胞時體現(xiàn)出的生物活性。兒茶酚可誘導細胞DNA損傷，研究發(fā)現(xiàn)，2.5×10-2μg/L的藍雪醌可顯著減弱兒茶酚誘導的DNA損傷，提示低水平的藍雪醌可起到抗氧化劑的作用[6]。將藍雪醌按1~16 mg/kg的濃度作用于大鼠，并測量24 h脂質(zhì)過氧化物在體內(nèi)水平的變化發(fā)現(xiàn)，藍雪醌可抑制抗壞血酸鹽和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依賴的脂質(zhì)過氧化物，但對異丙苯過氧化氫依賴的脂質(zhì)過氧化物無效[7]。

2抗炎止痛作用

Luo等[8]對藍雪醌的抗炎、鎮(zhèn)痛作用進行了較為系統(tǒng)的研究，給予小鼠5~20 mg/kg的藍雪醌口服后檢測轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族細胞核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)及促炎性細胞因子的水平發(fā)現(xiàn)，藍雪醌能明顯抑制由卡拉膠以及其他促炎性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素E2誘發(fā)的小鼠四肢水腫，且呈現(xiàn)劑量依賴性；鎮(zhèn)痛實驗發(fā)現(xiàn)，藍雪醌能減少由腹膜內(nèi)注射乙酸所引起的大鼠扭轉(zhuǎn)發(fā)作次數(shù)，但不能減少硫酸鎂引起的扭轉(zhuǎn)發(fā)作次數(shù)。藍雪醌能有效地降低促炎因子——白細胞介素1β、白細胞介素6以及腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，并抑制促炎性介質(zhì)一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶2的表達，其還可以抑制NF-κB p65亞族的磷酸化[8]。

Checker等[9]研究藍雪醌對脂多糖誘導的炎性作用時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藍雪醌作用后可以顯著減少促細胞分裂原活化蛋白激酶和NF-κB在由脂多糖誘導的炎性巨噬細胞中的激活，降低促炎反應標志物的水平。研究發(fā)現(xiàn)，藍雪醌通過阻斷細胞周期循環(huán)進程，抑制T細胞增殖對多克隆分裂原——伴刀豆球蛋白A的反應，且藍雪醌可完全抑制由伴刀豆球蛋白A誘導的NF-κB抑制蛋白的降解以及NF-κB的活性[10]。

3抗菌作用

在對柿屬植物anisandra莖皮的甲醇萃取段的抗菌研究中發(fā)現(xiàn)，該活性部位對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌、肺炎鏈球菌、曲霉菌、炭疽菌等都有抑制作用，對活性成分進行跟蹤發(fā)現(xiàn)，藍雪醌是其主要的抗菌成分[11]。Park等[12]用紙片法和最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)法研究藍雪醌對幽門螺桿菌的作用發(fā)現(xiàn)，藍雪醌MIC為4.0×10-3μg/L時，其抑菌作用明顯優(yōu)于甲硝唑。

由于抗生素的不正確使用，耐藥菌特別是多重耐藥菌逐漸增多，開發(fā)、尋找新的抗菌劑成為全球關(guān)注的問題。實驗證明，藍雪醌對大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、銅綠假單胞桿菌的多重耐藥菌株均有明顯的抑制作用，MIC為2~32 mg/L[13]。藍雪醌對卡那霉素耐藥的大腸埃希菌AG100A和acrF基因過度表達的耐四環(huán)素大腸埃希菌AG100Atet的MIC<10 mg/L，其抗菌效果優(yōu)于氯霉素(MIC=32 mg/L)[14]。

李欣燃等[15]利用96孔板對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色念珠菌3種菌分別建立生物被膜模型，體外考察藍雪醌對3種菌懸浮液和生物被膜的MIC和最低殺菌濃度，結(jié)果顯示，藍雪醌具有抗細菌和抗真菌活性，3種菌生物被膜的MIC值均高于懸浮菌液的MIC；藍雪醌抑菌活性明顯，但24 h殺菌作用不顯著。Dzoyem等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)，藍雪醌對黃曲霉菌等12個真菌菌種有抑制作用，并認為藍雪醌有潛力可以開發(fā)成為與質(zhì)控抗生素——酮康唑相媲美的抗真菌藥物。

4抗腫瘤作用

三陰性乳腺癌缺乏內(nèi)分泌及人表皮生長因子受體2治療的靶點，因而目前尚無針對性的標準治療方案。劉超等[17]采用甲基噻唑基四唑染色法和集落形成法，以人胚肺成纖維細胞MRC-05(正常細胞)為對照，探討不同濃度的藍雪醌對三陰乳腺癌細胞MDA-MB-231(腫瘤細胞)的體外抑制作用發(fā)現(xiàn)，藍雪醌對腫瘤細胞有較好的抑制生長的作用[半數(shù)抑制濃度(inhibitory concentration 50，IC50)=0.014 g/L]，而對正常細胞的細胞毒作用弱(IC50=0.263 g/L)。國外學者同樣證實，藍雪醌對MDA-MB-231細胞的生長有明顯抑制作用，而對正常的乳腺上皮細胞無影響；藍雪醌誘導腫瘤細胞凋亡的同時伴有Bcl-2和DNA與NF-κB連接活性的鈍化，而Bcl-2的過表達可導致藍雪醌誘導效應的減弱，提示藍雪醌對癌細胞生長的抑制與誘導癌細胞的凋亡有一部分與NF-κB/Bcl-2通路的失活有關(guān)[18]。

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居我國惡性腫瘤的第2位[19]，病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位[20]。目前，肝癌的治療主要采用外科手術(shù)切除，術(shù)后化療對肝癌的作用非常有限。曹曉淬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，5~40 μmol/L 的藍雪醌對人肝癌SK-Hep-1細胞有抑制作用，且具有劑量依賴性，其IC50為22.04 μmol/L；藍雪醌能顯著抑制人肝癌SK-Hep-1細胞的自我更新和無限增殖能力。同時還表明，藍雪醌可促進p21 mRNA的表達，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinases 2，MMP-2)和MMP-9 mRNA 的表達。藍雪醌對肺癌細胞也有一定的抑制作用，其通過抑制MMP-2和尿激酶型纖溶酶原激活物下調(diào)肺癌細胞的遷移和入侵[22]。

5結(jié)語

藍雪醌的生物活性十分廣泛，具有多種藥理活性。目前發(fā)現(xiàn)藍雪醌具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤等作用，但其毒性如何相關(guān)文獻報道較少，從這一點出發(fā)對藍雪醌進行更加深入的研究是十分必要的。作為天然產(chǎn)物，對藍雪醌進行全面系統(tǒng)的研究，特別是深入研究其藥理作用及機制并針對其化學結(jié)構(gòu)進行修飾和優(yōu)化，對新藥研發(fā)也具有深遠的意義。

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歡 迎 閱 讀《 醫(yī) 學 綜 述 》半月刊6-106

Research Progress on Pharmacologic Actions of PlumbaginFENGXiao-wei,RENYu-fang.(DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China)

Abstract:Currently more and more scholars have focused on the research of natural compounds,as research and development of new drugs costs large investment,long period,and high risk.Plumbagin is one of the natural α-naphthoquinones compounds,it mainly exists in plumbago zeylanica and radix ceratostigmatis mini.It has been reported that the pharmacologic actions of plumbagin is widespread,including anti-oxidant,anti-inflammatory,antibacterial and anticancer.Here is to make a review of the pharmacologic actions and mechanism of plumbagin in order to provide new ideas for further development.

Key words:Natural product; Plumbagin; Pharmacologic actions

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.046

中圖分類號:R285

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1659-02