脂蛋白a臨床研究進(jìn)展

李　威(綜述)，楊向軍(審校)

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

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脂蛋白a臨床研究進(jìn)展

李威△(綜述)，楊向軍※(審校)

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

摘要：脂蛋白a作為一種特殊的蛋白顆粒，在致動脈粥樣硬化過程中起著極其重要的作用。另外，脂蛋白a在預(yù)測動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的再發(fā)、靜脈血栓事件的發(fā)生以及腎臟移植預(yù)后等方面均有重要的臨床價(jià)值。目前對于脂蛋白a尚缺乏確實(shí)有效地特異性的臨床干預(yù)措施。該文就脂蛋白a的臨床研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：動脈粥樣硬化；脂蛋白a；冠心病再發(fā)；干預(yù)治療

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是目前威脅人類健康的最常見的疾病之一，而血脂水平是該類疾病發(fā)生、發(fā)展的重要相關(guān)因素。目前對于血脂的研究主要集中在低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)，而對于與LDL結(jié)構(gòu)相似的脂蛋白a，相關(guān)研究已取得一定成果。脂蛋白a是由Berg[1]在1963年首次發(fā)現(xiàn)的一種類似于LDL的特殊脂蛋白顆粒，其主要結(jié)構(gòu)以疏水性三酰甘油和膽固醇酯為核心，表面包裹膽固醇和磷脂，主體結(jié)構(gòu)呈球形，不僅含有與LDL類似的脂質(zhì)核及載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B，還含有獨(dú)特的Apo(a)。研究已證實(shí),脂蛋白a是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子[2]。近年來，脂蛋白a在預(yù)測已有冠心病患者的預(yù)后、干預(yù)降低脂蛋白a的途徑以及脂蛋白a的其他臨床應(yīng)用等反面有了新的研究與進(jìn)展?，F(xiàn)就脂蛋白a的相關(guān)臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1脂蛋白a致心血管疾病的作用

Dahlen等[3]通過臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)升高的脂蛋白a與動脈粥樣硬化疾病(如冠心病、頸動脈疾病)的發(fā)生存在明顯相關(guān)性。Tregouet等[4]和Kamstrup等[5]分別從影響脂蛋白a血漿水平的基因角度出發(fā)進(jìn)行研究，亦得出脂蛋白a的血漿水平與冠心病的發(fā)生顯著相關(guān)。一項(xiàng)包含36個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)涉及126 634例患者的薈萃分析顯示，在調(diào)整了年齡與性別的差異后，血漿脂蛋白a水平較正常水平升高35%，發(fā)生冠心病的相對風(fēng)險(xiǎn)增加16%；由此認(rèn)為，脂蛋白a的水平是冠心病和卒中的危險(xiǎn)因素[2]。這一數(shù)據(jù)為薈萃分析結(jié)果，在臨床實(shí)際預(yù)測冠心病發(fā)生上可能存在準(zhǔn)確性差異，但通過該研究可以肯定脂蛋白a與冠心病的發(fā)生存在明確關(guān)系。Gomez等[6]將心血管危險(xiǎn)因素分為經(jīng)典危險(xiǎn)因素(如高血脂、高血糖、高血壓及吸煙等)和急性危險(xiǎn)因素(如血漿氧化LDL、脂蛋白a、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和同型半胱氨酸)，并證實(shí)在急性危險(xiǎn)因素中血漿氧化LDL和脂蛋白a是低風(fēng)險(xiǎn)急性心肌梗死患者6個(gè)月預(yù)后的預(yù)測因子，尤其在無經(jīng)典危險(xiǎn)因素的急性心肌梗死患者中，這兩個(gè)因素在判斷預(yù)后方面有更重要的臨床意義。

1.1脂蛋白a作為斑塊脂質(zhì)成分的組成部分Maher 和Brown[7]發(fā)現(xiàn)，脂蛋白a可經(jīng)類似于LDL滲入血管內(nèi)皮的過程，進(jìn)入到動脈內(nèi)膜下，增加局部膽固醇、三酰甘油等脂質(zhì)成分的聚集，作為動脈粥樣硬化形成的基本成分之一，參與脂質(zhì)的形成。

1.2脂蛋白a利于泡沫細(xì)胞的形成及促進(jìn)局部慢性炎癥反應(yīng)聚集的脂蛋白a可趨化富集大量巨噬細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮下，促其吞噬局部脂質(zhì)成分形成泡沫細(xì)胞；脂蛋白a還具有抑制血漿中轉(zhuǎn)化生長因子β的作用，促血管內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞遷徙至血管內(nèi)皮下，吞噬脂質(zhì)，成為泡沫細(xì)胞的另一個(gè)重要來源，進(jìn)一步增加泡沫細(xì)胞數(shù)量[8]。Haverkate等[9]認(rèn)為，高水平的脂蛋白a可能與局部慢性低水平的炎癥相關(guān)，由脂蛋白a 趨化富集的巨噬細(xì)胞一方面形成泡沫細(xì)胞，另一方面參與局部慢性低水平的炎癥反應(yīng)。炎癥中釋放的炎性因子進(jìn)一步趨化更多炎性細(xì)胞至病變部位，有利于斑塊的形成?；罨木奘杉?xì)胞還可滲入到動脈粥樣斑塊內(nèi)，通過消化斑塊的纖維帽造成斑塊破裂，導(dǎo)致急性血管事件的發(fā)生[10]。

1.3脂蛋白a經(jīng)氧化磷酸化修飾后對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用更強(qiáng)活化的巨噬細(xì)胞可釋放大量炎性因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)8，IL-8對脂蛋白a的影響主要表現(xiàn)為對Apo(a)的氧化磷酸化修飾[11]。氧化磷酸化修飾的Apo(a)表現(xiàn)為小片段的形式，一方面正反饋促進(jìn)更多IL-8的釋放[12]；另一方面IL-8通過CD36和Toll樣受體2調(diào)節(jié)脂蛋白a，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8]。局部富集高水平的IL-8及脂蛋白a對于局部血管無論是內(nèi)皮細(xì)胞還是血管內(nèi)膜組織細(xì)胞均存在較大的損傷作用。

1.4脂蛋白a有抗纖溶系統(tǒng)作用纖溶酶原基因與Apo(a)基因相連鎖，均位于第6號染色體，且其互補(bǔ)DNA的核苷酸序列排列具有高度的同源性(75%～100%)[13]。故脂蛋白a的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似，可通過減少纖維蛋白酶原的生成，競爭性結(jié)合纖溶酶原激活物(如組織纖維蛋白酶原激活物、尿激酶纖維蛋白酶原激活物、尿激酶)，從而減少纖溶酶原在組織中的激活；抑制纖溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，降低其在局部的聚集；競爭性地與纖溶酶作用底物纖維蛋白的結(jié)合，造成血液內(nèi)血凝與抗凝機(jī)制失平衡，形成的纖維蛋白原不能及時(shí)降解，聚集結(jié)合成纖維蛋白，最終導(dǎo)致血栓形成事件發(fā)生。同時(shí)，脂蛋白a還可通過直接增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的纖溶酶原激活物抑制劑的濃度，進(jìn)一步減少纖溶酶原激活，抑制纖溶系統(tǒng)功能，從而容易致血栓形成，血管狹窄[14]。脂蛋白a本身既可作為脂質(zhì)的組成部分，也可局部富集促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，導(dǎo)致局部慢性炎性反復(fù)遷延不愈，均有利于動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。富集的巨噬細(xì)胞釋放的酶類可溶解脂質(zhì)斑塊纖維帽，同時(shí)脂蛋白a打破體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)平衡，容易導(dǎo)致斑塊破裂及血栓事件的發(fā)生。

2脂蛋白a預(yù)測冠心病患者冠脈再狹窄的作用

近年來越來越多有關(guān)脂蛋白a的研究集中于預(yù)測心血管疾病患者的長期預(yù)后，尤其是對心肌梗死患者非罪犯血管發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致的心血管事件再發(fā)方面的研究。決定冠心病患者長期預(yù)后的主要因素是冠狀動脈血管的血運(yùn)情況及存活心肌功能情況。其影響因素有：①冠狀動脈病變的程度；②發(fā)生血管事件后的處理方法、處理是否及時(shí)以及處理的結(jié)果；③治療后殘余冠狀動脈病變；④對于疾病危險(xiǎn)因素的去除對策；⑤患者長期藥物及生活環(huán)境的影響。Cho等[15]發(fā)現(xiàn)，高血清脂蛋白a水平與急性心肌梗死患者長期預(yù)后相關(guān)，尤其是在高Killip分級的患者中；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著脂蛋白a的增高，患者總膽固醇、LDL、ApoB、ApoB/Apo(a)、氨基末端腦鈉肽前體水平等均顯著增高，而反映心功能的左心室射血分?jǐn)?shù)顯著降低；且脂蛋白a越高，冠心病患者的預(yù)后越差。較高的脂蛋白a使氧化脂蛋白a的水平隨之升高，后者對于血管損更為嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床癥狀較重，患者可能具有更高的Killip 分級，而Killip分級越高，其存在的肺水腫甚至心源性休克的發(fā)生率越高，使其肺動脈楔壓升高，從而影響肺內(nèi)氧氣及二氧化碳的交換，進(jìn)一步加劇心肌的缺氧，影響短期生存率及長期預(yù)后。另一方面，Igarashi等[16]在研究接受急診經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)治療存活的急性心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)，單支病變患者脂蛋白a 高的患者組無心血管病生存時(shí)間短；相同脂蛋白a水平多支病變的患者組無心血管病生存時(shí)間短；血漿脂蛋白a水平越高，多支病變的患者越多；由此不難看出，脂蛋白a易導(dǎo)致多支病變，而更高水平的脂蛋白a以及多支病變的患者預(yù)后較差，說明無論既往是否曾有冠心病病史，脂蛋白a均是未來發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素。Hikita等[17]從血漿脂蛋白a與動脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量及形態(tài)角度出發(fā)，證實(shí)血漿中脂蛋白a水平升高，冠狀動脈罪犯血管的斑塊中出現(xiàn)壞死核，斑塊的總數(shù)量及不穩(wěn)定的斑塊數(shù)量均明顯增多；其結(jié)果與Motoyama等[18]通過冠狀動脈電腦斷層掃描成像的驗(yàn)證不謀而合，均認(rèn)為脂蛋白a不僅是發(fā)生冠狀動脈事件的獨(dú)立預(yù)測因子，同時(shí)也是新發(fā)病變血管再血管化的預(yù)測因子。無論冠心病是初發(fā)還是再發(fā)，究其根本原因，均是罪犯血管狹窄或非罪犯血管再狹窄。Morita等[19]證實(shí)，高脂蛋白a(>140 mmol/L)的患者接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后發(fā)生梗死相關(guān)血管再狹窄率顯著高于低脂蛋白a的患者。但Pineda等[20]通過對早發(fā)心肌梗死患者進(jìn)行3年的隨訪研究后得出，早發(fā)心肌梗死患者再發(fā)生心血管事件預(yù)測因素，如吸煙、左心室射血分?jǐn)?shù)及血漿同型半胱氨酸、脂蛋白a水平均無差異。目前雖然對高水平脂蛋白a與冠狀動脈支架置入后再狹窄，尤其是急性心肌梗死患者急診置入支架后再狹窄是否相關(guān)仍無定論。但脂蛋白a水平與支架置入后患者冠狀動脈再狹窄的相關(guān)性是毋庸置疑的。除罪犯血管的再狹窄，由于脂蛋白a的致病機(jī)制是作用于全身各處血管，當(dāng)然包括冠狀動脈血管中的非罪犯血管，與罪犯血管一樣其同樣具有較高的形成粥樣斑塊的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致血管事件的發(fā)生。因此，脂蛋白a導(dǎo)致冠心病再發(fā)應(yīng)包含由非罪犯血管狹窄引起的心血管事件。Ikenaga等[21]已明確脂蛋白a能預(yù)測急性心肌梗死患者非罪犯血管的預(yù)后情況；較高水平脂蛋白a(>187 mmol/L)的急性心肌梗死組 5年內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件明顯較低脂蛋白a 組多，且主要心臟不良事件主要是新發(fā)血管梗死，再次血運(yùn)重構(gòu)。綜上可知，脂蛋白a對于既往行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，再發(fā)粥樣硬化血管事件有較好的預(yù)測作用。并且高水平脂蛋白a的患者冠狀動脈發(fā)生再狹窄的部位在非罪犯血管的可能性較大。

3臨床降低脂蛋白a的常用方法及效果

3.1運(yùn)動或其他體力活動Páramo等[22]在一項(xiàng)9個(gè)月的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動3、9個(gè)月的急性心肌梗死患者高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)較基線升高，脂蛋白a較基線降低；而正常者在運(yùn)動9個(gè)月后僅有HDL較基線升高。但隨后有相關(guān)報(bào)道，脂蛋白a的血漿水平與運(yùn)動無明顯的相關(guān)性，其血漿水平主要受遺傳基因表達(dá)影響[23]。目前對于運(yùn)動是否能降低脂蛋白a水平的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，但是適量的運(yùn)動無論在心血管疾病的一級預(yù)防還是二級預(yù)防中均是十分必要的。運(yùn)動對于血脂代謝的影響是多方面的，目前多認(rèn)為運(yùn)動可能引起HDL水平升高，非高密度脂蛋白膽固醇水平降低。因此，運(yùn)動帶來的益處在血脂方面目前均考慮為綜合作用的結(jié)果，具體對于脂蛋白a的影響還有待進(jìn)一步觀察。

3.2藥物對脂蛋白a的作用

3.2.1煙酸類煙酸類可以降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，降低脂肪酶活性，減少脂肪組織中三酰甘油降解產(chǎn)生非酯化脂肪酸，從而減少肝臟合成膽固醇的原料，達(dá)到降低血脂的目的。同時(shí)，煙酸可致血漿內(nèi)三酰甘油減少，HDL分解減少，而使其水平升高。已經(jīng)證實(shí)，煙酸可以降低血漿脂蛋白a的水平[24]。由于煙酸同時(shí)可以升高HDL、降低ApoB相關(guān)的脂顆粒，而使由煙酸所帶來的獲益不能單獨(dú)歸因于對脂蛋白a的作用。2013美國新血脂指南推出后，對于非他汀類調(diào)脂藥物無較多推薦[25]，亦考慮到臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足及相關(guān)不良反應(yīng)較多的可能，故目前臨床應(yīng)用煙酸降脂蛋白a治療較少。

3.2.2他汀類他汀類作為調(diào)節(jié)血脂藥是臨床使用最廣泛的藥物之一，其在降低脂蛋白a的作用方面效果欠佳，甚至可能導(dǎo)致脂蛋白a血漿水平升高。其原因可能在于他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，減少膽固醇的合成；血漿膽固醇降低，促使干細(xì)胞表面LDL受體增多，活性增強(qiáng)，促進(jìn)血漿LDL的清除；脂蛋白a雖然結(jié)構(gòu)上與LDL相似，但其清除途徑及在體內(nèi)的代謝途徑與LDL可能存在很大的差異性。

3.2.3阿司匹林阿司匹林作為防治心血管疾病的基礎(chǔ)藥物之一，除抗血小板作用外，還發(fā)現(xiàn)更多的其他作用。Akaike等[26]認(rèn)為，脂蛋白a(>140 mmol/L)高的冠心病患者每日服用阿司匹林81 mg，6個(gè)月后脂蛋白a降低80%。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能影響脂蛋白a的Met4399基因代謝，相對Met4399基因陰性者，阿司匹林能降低攜帶者的心血管事件達(dá)56%。阿司匹林降低心血管危險(xiǎn)事件發(fā)生的可能機(jī)制是降低脂蛋白a水平。但目前阿司匹林對其他血漿脂蛋白的影響情況尚不清楚。

3.3其他方法干預(yù)血漿脂蛋白a脂蛋白a的血漿水平受基因遺傳的影響，已被普遍接受。Merki等[28]用反式核苷酸標(biāo)記Apo(a)的信使RNA，使其在小鼠體內(nèi)過表達(dá)生成Apo(a)顆粒；第1次在活體實(shí)驗(yàn)中，直接抑制Apo(a)和脂蛋白a的基因表達(dá)，在該實(shí)驗(yàn)中Apo(a)和脂蛋白a水平均明顯降低，同時(shí)觀察到脂蛋白a相關(guān)的氧化磷酸化水平亦降低；但是最后由于觀察到該基因的調(diào)控對血漿總膽固醇及三酰甘油亦存在抑制作用，而未能得出單純降低脂蛋白a的水平對機(jī)體的影響情況。單純的脂蛋白a降低對于機(jī)體保護(hù)或者獲益情況尚不清楚。但試驗(yàn)已經(jīng)證明，降低血脂對心血管患者所帶來的獲益是巨大的[25]。進(jìn)一步探索如何更好地降低脂蛋白a，努力尋找調(diào)節(jié)血脂的新靶點(diǎn)是未來的研究方向。

4脂蛋白a的其他臨床應(yīng)用

4.1預(yù)測腎移植后的腎臟功能慢性腎炎、腎功能不全、透析患者及腎病綜合征患者脂質(zhì)代謝異常，均有明顯脂蛋白a升高，而該類患者在腎移植后脂蛋白a平則明顯下降。王偉靈等[29]曾對43例腎移植受者的脂蛋白a水平進(jìn)行了監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)所有患者術(shù)后脂蛋白a水平均持續(xù)降低，而脂蛋白a水平的下降與血漿肌酐水平呈正相關(guān)，表明腎移植能有效糾正脂蛋白a代謝紊亂。脂蛋白a作為急性時(shí)相蛋白，若其在腎移植后降低緩慢，尤其在術(shù)后1個(gè)月時(shí)，與術(shù)前相比仍無明顯改善，或與同期移植穩(wěn)定組相比明顯升高，則可能存在移植失敗或急性排斥反應(yīng)的可能，需盡早處理。

4.2脂蛋白a在靜脈栓塞事件中的作用早在1967年Deykin[30]即闡述了動靜脈血栓的不同，動脈血流速度快，尤其在有狹窄的情況下，沒有足夠的時(shí)間形成紅色血栓(纖維蛋白網(wǎng)羅紅細(xì)胞形成)，故而導(dǎo)致動脈狹窄主要相關(guān)的栓子大部分為白色血栓(血小板聚集形成)；靜脈血流速度較慢，尤其當(dāng)血液淤滯或靜脈回流受阻時(shí)，有足夠的時(shí)間形成質(zhì)脆、易碎的紅色血栓。Kamstrup等[31]在研究中發(fā)現(xiàn)，脂蛋白a在水平極高時(shí)與靜脈血栓形成相關(guān)，但其水平升高是在極其高的程度上(>95%等分位點(diǎn))才會出現(xiàn)。其主要機(jī)制與動脈中致血栓形成不同，可能主要集中在對抗纖溶系統(tǒng)方面，高水平的脂蛋白a更有助于纖維蛋白聚合物的形成，而起到致血栓作用。

5小結(jié)

脂蛋白a水平受藥物、飲食及環(huán)境影響較小，血漿水平主要受遺傳基因決定，且人體大部分時(shí)期維持在一個(gè)相關(guān)穩(wěn)定不變的水平。因此，其可以更早、更好、更有效地預(yù)測心血管事件。探索更好、更有效的降低脂蛋白a血漿水平的方法，可能作為未來調(diào)節(jié)血脂的重要靶點(diǎn)。另外，通過進(jìn)一步研究脂蛋白a致心血管疾病以外的臨床價(jià)值，可能對疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療獲得更多的認(rèn)識與啟示。

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Lipoprotein(a) Clinical Research ProgressLIWei，YANGXiang-jun.(DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity，Suzhou215006，China)

Abstract：Lipoprotein(a) as a special protein particles， plays a very important role in causing atherosclerosis.Besides lipoprotein(a) also has important clinical significance in predicting the occurrence of and relapse of atherosclerotic cardiovascular disease,ocurrence of venous thrombosis and prognosis of renal transplantation.At present,specific effective clinical interventions for reducing lipoprotein(a) are still in lack.Here is to make a review of the clinical research progress of lipoprotein(a).

Key words：Atherosclerosis; Lipoprotein(a); Relapse of coronary heart disease; Intervention therapy

收稿日期：2014-11-07修回日期：2015-02-17編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.016

中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3307-04