糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療進展

余　翠，熊錢穎，王李卓(綜述)，高家林(審校)

(1.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000； 2.皖南醫(yī)學院生化教研室，安徽 蕪湖 241000)

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糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療進展

余翠1△，熊錢穎1△，王李卓2(綜述)，高家林1※(審校)

(1.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000； 2.皖南醫(yī)學院生化教研室，安徽 蕪湖 241000)

摘要：糖尿病腎病發(fā)病機制復雜，遺傳因素、高血糖、氧化應激、炎性反應及細胞因子等參與了其發(fā)生、發(fā)展。臨床治療包括控制血糖、控制血壓、調(diào)節(jié)脂代謝等基礎(chǔ)治療，但療效局限；針對發(fā)病機制的特異性治療正在不斷探索中，主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀類、維生素D類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、晚期糖基化終末產(chǎn)物抑制劑、免疫抑制劑等多種藥物。

關(guān)鍵詞:糖尿病腎??；發(fā)病機制；治療

糖尿病腎病是糖尿病常見的、嚴重的微血管并發(fā)癥。近年來，隨著糖尿病患者的增加，糖尿病腎病患病率也在不斷提高，已成為1型糖尿病死亡的首位原因，在2型糖尿病中也僅次于大血管并發(fā)癥，同時也是引起終末期腎病的重要原因，已成為危害人類健康的重要殺手[1]。治愈糖尿病腎病刻不容緩。但目前的治療尚未取得滿意效果，只能延緩其進展，因此針對發(fā)病機制的特異性治療十分必要。而目前糖尿病腎病的發(fā)病機制尚未明確，可能是多因素共同作用的結(jié)果。全面深入了解糖尿病腎病機制有助于早期診斷和防治，現(xiàn)就糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療進展予以綜述。

1糖尿病腎病的發(fā)病機制

1.1遺傳因素糖尿病腎病發(fā)病的遺傳易患性及家族聚集性提示了遺傳因素在其發(fā)病過程中的重要性。目前研究認為，糖尿病腎病是多基因疾病，與醛糖還原酶基因、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)受體基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因等多種基因有關(guān)[2]。闡明這些基因在糖尿病腎病發(fā)病機制中的作用，可為診斷、治療提供新的方法，仍需不斷探索。

1.2糖代謝異常

1.2.1多元醇通路的激活多年來的研究證明，多元醇通路的活性與糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)，正常情況下該通路的葡萄糖代謝很少，長期高糖作用下激活醛糖還原酶，使該通路代謝增強，導致山梨醇堆積引起細胞腫脹、氧化應激增強，從而導致細胞功能障礙，損傷腎小球和腎小管功能[3]。

1.2.2AGEs長期高血糖使體內(nèi)大分子物質(zhì)(核酸及蛋白質(zhì)等)非酶糖基化形成AGEs，AGEs在腎臟積累，可使腎小球基底膜結(jié)構(gòu)改變，細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)增多，最終導致腎小球硬化和蛋白尿產(chǎn)生；此外，AGEs與其受體結(jié)合，可激活細胞信號轉(zhuǎn)導通路，釋放細胞因子及炎性介質(zhì)，促進糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[4]。

1.2.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)PKC是參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的蛋白激酶，在人體的各組織內(nèi)廣泛分布，參與細胞的增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)。長期高糖狀態(tài)激活PKC，導致腎小球毛細血管通透性增加，刺激系膜細胞和內(nèi)皮細胞分泌ECM增多，上調(diào)細胞因子和黏附分子在腎小球系膜細胞中的表達，加速腎小球損傷[5]。

1.2.4氧化應激增強氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間嚴重失衡，導致組織損傷，其與糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)，被認為是其發(fā)病機制的共同通路之一?；钚匝躅?reactive oxygen species，ROS)是有氧代謝的產(chǎn)物，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活化、多元醇通路的激活、AGEs的積累等多種途徑促進氧化應激的增強和ROS的生成，過多的ROS激活PKC、各種細胞因子及轉(zhuǎn)錄因子，導致腎小球ECM沉積，引起腎小球纖維化[6]；同時，過多的ROS又激活多元醇通路，增加AGEs的生成，進一步加重腎臟的損害。

1.3腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活RAAS的激活在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起重要作用，其通過引起腎臟血流動力學紊亂、促進炎性因子的分泌等途徑導致腎功能障礙。研究表明，腎素及其受體能增加轉(zhuǎn)化生長因子 (transforming growth factor，TGF) β的表達，刺激纖溶酶原激活物抑制物1和纖維黏連蛋白的生成，引起腎小球硬化和腎臟纖維化[7]。血管緊張素Ⅱ在RAAS中占有重要地位，其活性的增加可導致TGF-β的過度表達、ECM的沉積和腎小球硬化[8]。當然，醛固酮也起到了舉足輕重的作用，其促進ECM的沉積，引起腎臟纖維化[9]。

1.4內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)皮素是已知最強的縮血管物質(zhì)，被證實能通過收縮血管、促進炎癥反應、激活氧化應激、增加血管剪切力等機制參與糖尿病腎病的進展，而這些因素又反過來促進內(nèi)皮素的分泌，形成了惡性循環(huán)，引起腎小球硬化和系膜基質(zhì)增殖及足細胞減少，損傷腎臟[10]。

1.5炎性反應目前的觀點認為糖尿病腎病是一種炎癥性疾病，各種炎性因子(如C反應蛋白、單核趨化蛋白1、白細胞介素8和腫瘤壞死因子α等)釋放增多，促進巨噬細胞的浸潤，導致腎小球基底膜產(chǎn)生增多和降解減少以及腎小管纖維化，加速腎小球的硬化[1]。

1.6細胞因子近年來的研究證實，大量細胞因子的激活參與了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，與其有關(guān)的細胞因子主要有TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織生長因子等[11]。它們相互影響和制約，引起血流動力學改變，促進細胞增殖和分化，引起ECM沉積和腎間質(zhì)纖維化。

1.7自噬最近有學者指出，自噬參與糖尿病腎病的發(fā)病機制，特別與腎小管上皮細胞、足細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著密切聯(lián)系，并有可能成為治療糖尿病腎病新的靶點，但具體如何參與其發(fā)病還有待進一步研究[12]。

2糖尿病腎病的治療

2.1基礎(chǔ)治療

2.1.1控制血糖研究證實，強化控制血糖能夠有效降低糖尿病的微血管并發(fā)癥，而且不僅要控制血糖在正常范圍內(nèi)，減少血糖波動也至關(guān)重要，急性血糖波動較持續(xù)的高血糖狀態(tài)更能促進氧化應激的發(fā)生，引起腎臟損傷[13]。目前的降糖藥有口服降糖藥物和胰島素，對于糖尿病腎病患者要盡早選用胰島素，以減少血糖波動和經(jīng)腎臟代謝的藥物對腎臟的損傷。對于不能選用胰島素的患者也應盡可能選擇對腎臟損傷較小的藥物(如第二代磺脲類格列喹酮、噻唑烷二酮類及α糖苷酶抑制劑)。

2.1.2控制血壓控制糖尿病患者的高血壓狀態(tài)，可明顯減少糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作為糖尿病腎病患者降血壓的首選藥物，除了具有良好的降壓效果外，還可通過減少足細胞損傷、抑制炎癥反應、減輕氧化應激等途徑減輕腎小球硬化，緩解糖尿病腎病患者的蛋白尿、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化的進展[14]，因此，已作為非高血壓糖尿病腎病患者的常規(guī)治療。最近的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物不僅不能延緩糖尿病腎病的進程，反而增加了高血鉀和急性腎損傷的風險[15]，這對之前認為兩藥聯(lián)用腎臟保護效果更好提出了質(zhì)疑，因此需要更多的臨床試驗證實其效果和安全性。當降壓效果仍不理想，可聯(lián)合鈣離子拮抗劑、利尿劑等其他類降壓藥物，如醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯片即可作為補充治療，安全又有效[16]。

2.1.3調(diào)節(jié)脂代謝糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代謝異常，高血脂除引起動脈硬化外，還能直接損傷腎臟，已成為糖尿病的獨立危險因素，因此降血脂也十分重要[17]。常用的降脂藥有他汀類、貝特類。近年來的研究表明，他汀類藥物在調(diào)脂作用的同時，還對腎臟起一定的保護作用，且該作用不完全依賴其降脂作用，而與抑制各種炎性因子、生長因子的表達等方面有關(guān)[18]。

2.2特異性治療

2.2.1腎素抑制劑RAAS的激活在糖尿病腎病的發(fā)展過程中起重要作用，腎素是RAAS啟動及限速環(huán)節(jié)，直接阻斷腎素是抑制RAAS的最有效策略。阿利吉侖是新一代口服腎素抑制劑，2007年于美國批準上市，用于治療高血壓，其能特異性抑制腎素活性，對心血管及腎臟有重要保護作用[19]。Wang等[20]的研究也證實，阿利吉侖在腎臟保護方面類似纈沙坦，能夠減輕腎臟纖維化、抑制炎癥反應和脂質(zhì)沉積，明顯減輕腎臟損害。腎素的直接抑制劑有望成為治療糖尿病腎病的有效武器。

2.2.2維生素D類似物研究表明，維生素D缺乏或不足與腎病是相關(guān)的[21]。維生素D及其類似物可能通過抑制RAAS、ECM沉積、炎性因子分泌、系膜細胞增殖及保護足細胞等途徑改善糖尿病腎病的病理過程，從而保護腎臟功能[22]。Zhang等[23]設(shè)計應用RAAS抑制劑聯(lián)合維生素D類似物治療糖尿病腎病，帕立骨化醇聯(lián)合洛沙坦的新型治療方案取得了良好的協(xié)同效應，明顯減少了腎小球硬化和蛋白尿生成，這為糖尿病腎病的治療提供了新的治療方案。

2.2.3醛糖還原酶抑制劑多元醇通路的激活在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起了重要作用，醛糖還原酶是多元醇通路的關(guān)鍵酶，醛糖還原酶抑制劑治療糖尿病腎病在理論上是可行的。日本的一項臨床試驗證實了醛糖還原酶抑制劑(依帕司他)的療效，治療組服用依帕司他，5年后尿蛋白排泄率僅輕度升高，血肌酐上升幅度明顯小于對照組，表明了依帕司他治療糖尿病腎病的良好效果[24]。

2.2.4AGEs抑制劑最早研究的氨基胍通過抑制AGEs的生成，保護腎臟功能[25]。最近發(fā)現(xiàn)的一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑衍生物R-147176，可通過抑制氧化應激和糖基化，抑制AGEs的形成，從而對腎臟起保護作用[26]。

2.2.5PKC抑制劑PKC的激活被認為在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起了重要作用，PKC抑制劑可能成為治療糖尿病腎病的新方法。已有臨床試驗證實，PKC抑制劑—Ruboxistaurin在減少糖尿病腎病患者尿蛋白、延緩腎小球纖維化、保護腎臟功能方面的良好效果[27]，值得繼續(xù)研究其大規(guī)模長期的臨床效果。

2.2.6內(nèi)皮素拮抗劑試驗證明，內(nèi)皮素拮抗劑阿魏酸鈉對以RAAS阻滯劑為基礎(chǔ)治療的糖尿病腎病中晚期患者的降蛋白效果明顯，不同劑量阿魏酸鈉試驗組的尿蛋白排泄率均有不同程度的下降[28]。此外，由1392例2型糖尿病患者參加的試驗也證明了阿魏酸鈉能明顯降低尿微量白蛋白與肌酐比值，但由于試驗組發(fā)生的心血管事件(體液潴留和充血性心力衰竭)明顯高于對照組而使試驗被迫中止[29]。從目前的研究來看，阿魏酸鈉聯(lián)合RAAS阻滯劑進一步降低蛋白尿的治療方法是可行的，但需要更多的臨床研究證實其安全性。

2.2.7抗氧化劑基于氧化應激在糖尿病腎病發(fā)病過程中的重要作用，抗氧化治療也逐漸受到重視，常見的抗氧化劑維生素C、維生素E均能抑制脂質(zhì)過氧化反應，降低氧化應激水平，降低尿蛋白排泄率、減輕腎臟肥大和腎小球基膜增厚[30]；臨床常用的他汀類降脂藥物可能通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性降低氧化應激水平[31]；常用的降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等也具有較強的抗氧化作用[32]，但目前尚未得到滿意效果，仍需不斷探索。

2.2.8免疫抑制劑霉酚酸酯在治療糖尿病腎病方面表現(xiàn)出了良好的治療效果，其能明顯抑制單核細胞及ECM沉積，減輕腎臟肥大和尿蛋白的排出，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物聯(lián)用后效果更佳[33]。新型免疫抑制劑來氟米特也表現(xiàn)出了類似的治療效果，其能抑制糖尿病腎病大鼠腎組織炎性因子和細胞因子的表達，減輕腎臟炎癥反應，從而減輕腎臟損害[34]。可見，免疫抑制劑治療糖尿病腎病也是值得探索的。

2.2.9抗生素類藥物最近的研究認為炎癥反應參與了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，因此有學者提出了用抗生素來治療糖尿病腎病。Tone等[35]用紅霉素治療糖尿病腎病大鼠，能明顯減少蛋白尿，減輕腎小球肥大、系膜擴張，降低巨噬細胞浸潤和細胞間黏附分子1在腎組織的表達，其主要通過抑制核因子κB途徑的激活來降低細胞間黏附分子1的產(chǎn)生和巨噬細胞浸潤，從而改善腎功能。有學者將克拉霉素應用于糖尿病腎病患者的小范圍臨床試驗也取得了不錯的效果，其機制可能是通過減少腎臟單核趨化蛋白1的產(chǎn)生來保護腎功能[36]?？股刂委煘樘悄虿∧I病提供了治療的新方法，但仍需要大規(guī)模、長期的臨床試驗來證明其有效性和排除其不良反應。

2.2.10過氧化物酶增殖物受體激活劑非內(nèi)貝特通過激活過氧化物酶增殖物受體參與對脂質(zhì)的調(diào)節(jié)，降低三酰甘油和總膽固醇水平，提高高密度脂蛋白的濃度；此外，它還能減弱腎臟的氧化應激和炎癥反應，減少腎臟纖維化，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)展，保護腎臟功能[37]。噻唑烷二酮類藥物吡格列酮也可通過激活過氧化物酶增殖物受體而降低血糖、減少胰島素抵抗、降低核因子κB、單核趨化蛋白1和TGF-β水平等，從而減輕炎癥反應[38]。

2.2.11前列腺素類似物貝前列素鈉是一種前列腺素類似物，動物實驗表明，貝前列素鈉能保護腎臟、提高腎功能，明顯減少尿蛋白，其機制可能是減少氧化應激和炎性因子的產(chǎn)生[39]。也早有臨床試驗證實了貝前列素鈉在緩解早期糖尿病腎病方面的療效[40]，其可能成為治療糖尿病腎病的新途徑。

2.3其他治療糖尿病腎病一旦進入終末期階段常伴有心肺功能障礙，此時除了更嚴格的血壓控制和低蛋白攝入外，透析是延長壽命、改善生活質(zhì)量的重要手段。此外，腎移植也是終末期腎病治療的重要手段，但由于腎源不足，費用昂貴，限制了其發(fā)展。因此，臨床上要強調(diào)糖尿病腎病患者早期診斷、及早治療，以延緩或阻止進入終末期腎病。

3小結(jié)

不斷闡明糖尿病腎病的發(fā)病機制并研究出針對發(fā)病機制的治療藥物是廣大學者的共同課題。糖尿病腎病是多種致病因素共同作用的結(jié)果，基因及自噬在糖尿病中的作用將是研究熱點，糖尿病腎病的治療是一個綜合治療過程，在控制好血壓、血糖、血脂的基礎(chǔ)上，針對發(fā)病機制的特異性治療也在不斷取得進展，相信在不久的將來，糖尿病腎病一定會得到更好的治療甚至治愈。

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Recent Progress in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy and Its TreatmentYUCui1,XIONGQian-ying1,WANGLi-zhuo2,GAOJia-lin1.(1.DepartmentofEndocnnologyandMetabolism,YijishanHospitaltoWannanMedicalCollege,Wuhu241000，China; 2.DepartmentofBiochemistry,WannanMedicalCollege,Wuhu241000，China)

Abstract:The pathogenesis of diabetic nephropathy is complicated,and is considered to be related with gene,hyperglycemia,oxidative stress,inflammatory reaction,cytokines.Its clinical treatment includes control of glucose and blood pressure,regulation of lipid metabolism,but the curative effect is limited.With an increasing understanding of the pathogenesis of diabetic nephropathy,many specific therapies have emerged,including angiotensin converting enzyme inhibitors,angiotensin II receptor antagonist,stains,vitamin D,endothelin antagonists,advanced glycosylation end product inhibitors,immune inhibitors and so on.

Key words:Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Treatment

收稿日期：2015-02-05修回日期：2015-03-31編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81471002)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.036

中圖分類號：R587.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3944-04