影響慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的相關(guān)因素研究

馮　淼(綜述)，霍建民(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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臨床醫(yī)學(xué)

影響慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的相關(guān)因素研究

馮淼△(綜述)，霍建民※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是危害人類健康的常見病、多發(fā)病之一。近年來，由于大氣污染、吸煙人數(shù)增加等因素的影響，COPD的患病率逐漸增加。因此，提高疾病的早期診斷率，及時對病情的嚴重程度作出準確的判斷，對指導(dǎo)治療及評估預(yù)后具有十分重要的意義。由于COPD為涉及多個系統(tǒng)的全身性疾病，具有復(fù)雜性的特點，因此肺功能在病情評估、療效評價和預(yù)后判斷等方面有一定的局限性，會受到生理、病理等多種因素的影響。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾?。环喂δ?；影響因素

目前，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的診斷及嚴重程度的分級主要依靠肺功能檢查，了解肺功能的影響因素能為臨床醫(yī)師診斷和治療疾病提供重要的參考價值。近年來有關(guān)影響COPD患者肺功能的生理、病理因素方面的研究越來越多，研究發(fā)現(xiàn)，肺功能除了受吸煙、粉塵、煙霧等環(huán)境因素影響外，還受多種生理及病理因素的影響，主要包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓、血糖、細菌病原學(xué)等；另外，β2腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor，β2-AR)等基因及大量細胞因子等與肺功能關(guān)系亦非常密切[1-2]?，F(xiàn)就影響COPD患者肺功能的相關(guān)因素進行綜述。

1影響COPD患者肺功能的環(huán)境因素

雖然，目前COPD的確切病因仍未完全明確，但有研究認為與肺臟對吸入煙草、煙霧等有毒、有害氣體或顆粒產(chǎn)生的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。Vozoris和Stanbrook[3]研究表明，吸煙是影響COPD發(fā)展的主要危險因素，煙草中的焦油、尼古丁、氫氰酸等40多種有害化學(xué)物質(zhì)可以在肺部蓄積。有害化學(xué)物質(zhì)可損傷氣道上皮細胞及纖毛，同時促進黏液腺及杯狀細胞的肥大和增生，膽堿能神經(jīng)張力增高，自主神經(jīng)功能紊亂，進一步加重COPD患者肺部氣流受限[4]。韋華[5]通過對180例老年男性志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，COPD吸煙組第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)與用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)的比值及FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%Pred)明顯低于健康吸煙組和健康非吸煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且煙齡越長，吸煙量、吸煙指數(shù)越大，肺功能越差。由此可見，COPD患者除藥物治療外，必須通過戒煙消除誘因，減少有害氣體的吸入，從而延緩COPD患者病情發(fā)展，保護肺功能。相關(guān)研究結(jié)果表明，戒煙雖然在一定程度上可改善肺功能，但一旦發(fā)展為COPD時，肺部結(jié)構(gòu)已無法逆轉(zhuǎn)，因此，對肺功能的嚴重損害也無法完全逆轉(zhuǎn)，但及早戒煙對延緩疾病發(fā)展、改善患者生活質(zhì)量還是具有一定意義的[6]。

2影響COPD患者肺功能的生理因素

2.1年齡、性別肺臟和人體其他組織器官一樣，生長發(fā)育都遵循著一定的自然規(guī)律。在青少年中，反映肺功能的各項指標[如肺活量、肺總?cè)莘e(total lung capacity，TLC)、50%肺活量最大呼氣流量、25%肺活量最大呼氣流量等]，大約在20歲左右達到高峰值并能維持一段時間，其后隨著年齡的增長，上述各項指標均逐漸下降，而功能殘氣量與殘氣量(residual volume，RV)卻隨著年齡增長而增加[7]。COPD患者的肺泡擴張膨脹隨著年齡的增長日趨明顯，肺臟彈性組織減少，胸壁順應(yīng)性降低，都將導(dǎo)致肺的靜態(tài)彈性阻力下降，RV及功能殘氣量增加。國外有研究表明，F(xiàn)EV1/FVC獨立于吸煙、暴露環(huán)境等因素，隨著年齡增加，肺臟彈性組織減少等氣道結(jié)構(gòu)改變而明顯下降，并可在一定程度上作為COPD患者發(fā)病率和病死率的重要預(yù)測因子[8]。毫無疑問，性別也是影響肺功能的重要因素，由于男性膈肌和腹肌收縮力比女性發(fā)達，以及身高、體型、運動鍛煉等各種因素影響，男性的肺活量、FVC以及肺泡彌散面積明顯大于女性[9]。

2.2BMICOPD是氣流受限性疾病，它的病理生理改變不僅局限在肺部，還包括全身效應(yīng)(如營養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降及骨骼肌運動功能障礙等系統(tǒng)反應(yīng))。BMI在一定程度上反映了人的營養(yǎng)狀態(tài)，而營養(yǎng)不良普遍存在于COPD患者中，體質(zhì)量減輕是其主要表現(xiàn)。近年來的研究表明，COPD患者由于慢性缺氧，長期處于應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)分解代謝亢進，消耗增加，加之患者常用的茶堿、激素類藥物對胃腸道的刺激等因素會引起體質(zhì)量下降，繼而導(dǎo)致呼吸肌萎縮，收縮力降低，加重了呼吸困難，氣流阻塞和氣體閉陷[10]。季宏志等[11]研究表明，低BMI組患者FEV1%、FEV1/FVC、肺活量、最大通氣量及深吸氣量降低，而RV/TLC明顯升高，說明BMI與COPD患者FEV1%、FEV1/FVC、肺活量、最大通氣量、深吸氣量及RV/TLC具有相關(guān)性，且與RV/TLC呈負相關(guān)。而加強營養(yǎng)治療后可恢復(fù)部分呼吸肌的收縮力，增強氣道做功，減輕肺的過度通氣。另外，改善BMI可提高全身與肺局部免疫功能，減輕或減少呼吸道感染?？傊瑺I養(yǎng)不良的COPD患者改善BMI后可明顯改善肺功能與臨床癥狀。

3影響COPD患者肺功能的病理因素

3.1高血壓COPD不僅僅是一個局限于肺內(nèi)的疾病，由于多種炎性介質(zhì)的激活使患者處于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，COPD患者同時還包含許多肺外表現(xiàn)，即全身效應(yīng)。由于肺在循環(huán)系統(tǒng)中的特殊地位及其作為一個重要的內(nèi)分泌器官，肺循環(huán)對高血壓的發(fā)生、發(fā)展起到了重要的作用，呼吸功能偏低，特別是FVC偏低的個體，發(fā)生高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、充血性心力衰竭等疾病的危險性均高于正常人[12]。Almagro等[13]的多中心橫斷面研究顯示，超過55%的COPD急性加重住院患者合并高血壓、慢性心力衰竭、缺血性心臟病、心律失常等疾病。國外的前瞻性研究結(jié)果表明，F(xiàn)VC是高血壓發(fā)生的重要預(yù)測因素之一，基線FVC獨立于年齡、體質(zhì)量、基線血壓水平、左心室肥厚、飲酒量、吸煙量、嗜鹽等因素，與高血壓的發(fā)病危險呈顯著負相關(guān)，并可能通過高血壓這個環(huán)節(jié)影響心血管病的發(fā)病和死亡[14-15]。同時，高血壓病對肺循環(huán)的結(jié)構(gòu)及功能也具有相應(yīng)的影響，陳穎和李冬祎[16]研究表明，老年高血壓病患者的肺通氣功能具有明顯損傷，并且其損傷程度與高血壓的進展及嚴重程度相關(guān)，老年高血壓病組患者FVC、FEV1/FVC、最大通氣量、25%呼氣流速、50%呼氣流速、75%呼氣流速水平明顯低于血壓正常的患者。高血壓病與肺功能的這種聯(lián)系考慮可能是高血壓可引起動脈硬化，從而影響肺血流量和彈性回縮力；高血壓患者外周血管阻力增加，其中50%～90%壓力梯度變化發(fā)生在微血管，微血管的改變與血管內(nèi)皮細胞損傷、功能障礙直接相關(guān)，導(dǎo)致所管轄部位組織血供下降，局部缺血、缺氧、小氣道損傷，肌肉耐力下降[17]。血管的疾病主要是影響肺小氣道的通氣功能并有呼吸肌的耐力下降，而造成肺彌散功能損傷的血管病變，多出現(xiàn)于肺毛細血管[18]。

3.2血糖COPD患者的系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致內(nèi)源性胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長激素等升糖激素升高，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致促炎因子及趨化因子的大量釋放，可直接造成胰島β細胞凋亡和體外胰島素分泌功能下降，還可使肌肉和肝臟等組織產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致糖異生增加，糖利用和糖清除降低，引起高血糖；此外，在COPD急性加重患者的治療過程中使用外源性糖皮質(zhì)激素，也可影響血糖代謝，加重血糖紊亂[19]。Feary等[20]研究顯示，COPD患者患糖尿病的風(fēng)險較普通人群顯著增高。隨著人們對糖尿病慢性并發(fā)癥認識的不斷加深，糖尿病引起的肺部改變正被逐步重視。近年來，國內(nèi)外學(xué)者針對糖尿病患者的肺功能變化，進行了大量的臨床及基礎(chǔ)方面研究，力圖了解糖尿病患者肺部的病理變化及發(fā)生肺損壞的可能機制。余毅等[21]研究表明，在2型糖尿病患者中肺功能的損傷主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，其中肺彌散功能發(fā)生損害的程度與2型糖尿病患者的病程相關(guān)。反映肺通氣功能的FVC、肺活量、FEV1指標也隨之出現(xiàn)顯著降低，引起這種肺功能改變可能與糖尿病并發(fā)各種慢性疾病的病理大致相同，具體體現(xiàn)在微血管病變、肺泡上皮細胞損傷、蛋白質(zhì)非酶糖基化等方面[22]。由于肺臟存在著豐富的血管及結(jié)締組織，很容易發(fā)生微血管病變，通過對2型糖尿病患者肺組織活檢標本進行電鏡檢查，發(fā)現(xiàn)這些標本普遍存在著毛細血管基底膜及肺泡上皮的彌漫性增厚、變性，部分血管壁出現(xiàn)硬化和少數(shù)微血管管腔閉塞，肺泡表面活性物質(zhì)合成和分泌障礙，肺泡腔多塌陷，反復(fù)的肺部感染使大量的巨噬細胞和代謝產(chǎn)物積聚其中，肺泡-毛細血管彌散膜增厚和通氣/血流灌注比例失衡[23]，上述因素均是導(dǎo)致肺臟發(fā)生彌散功能障礙的病理基礎(chǔ)。而高血糖時組織蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物使膠原蛋白和結(jié)締組織蛋白降解失衡，肺臟組織彈性減弱、變硬，晚期甚至可發(fā)展為肺纖維化，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低。

3.3細菌病原學(xué)COPD是以感染為主要表現(xiàn)的疾病，由于COPD患者呼吸道防御功能下降、支氣管清除能力減弱，故易引起多種細菌的感染。Wilson等[24]報道，銅綠假單胞菌感染超過3年，則FEV1明顯下降，認為銅綠假單胞菌感染與肺功能減退有關(guān)。COPD患者由于支氣管黏液腺的增生、化生，導(dǎo)致痰量明顯增多及管腔不同程度的狹窄，腺體分泌物中的酸性黏多糖和去氧核糖核酸的含量增多，使痰液咳出困難，導(dǎo)致支氣管不完全堵塞，影響了通氣功能[25]；另外，反復(fù)的感染加重了肺泡間壁的破壞，使細支氣管和周圍肺實質(zhì)失去支持性附著，導(dǎo)致FEV1明顯降低[26]。部分穩(wěn)定期的COPD患者多存在下呼吸道定植菌的感染，其中以流感嗜血桿菌為主，這部分患者的肺功能進行性下降的程度較無定植菌的COPD患者更為嚴重[27]?？紤]在中、重度COPD患者中，下呼吸道定植菌可能通過增加氣道炎癥反應(yīng)及患者急性加重發(fā)作次數(shù)，從而導(dǎo)致患者肺功能進行性下降。因此，對于存在下呼吸道定植菌的COPD穩(wěn)定期患者，通過給予敏感的抗生素治療，可減少急性加重次數(shù)并改善肺功能。

3.4細胞因子氣道高反應(yīng)性是一些患者發(fā)展為COPD的病理生理過程，許多COPD患者伴隨氣道高反應(yīng)性。氣道高反應(yīng)性易感基因標記于染色體5q31～q33，按順序分別編碼白細胞介素13、白細胞介素4和β2-AR[28]。β2-AR是具有7個跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于氣管平滑肌、支氣管上皮、黏膜下腺、肺動脈平滑肌、肺動脈內(nèi)皮、肺泡壁及許多免疫細胞表面，可與內(nèi)源性兒茶酚胺以及外源性受體激動劑、拮抗劑結(jié)合調(diào)節(jié)氣道反應(yīng)性。研究表明，β2-AR基因27位點多態(tài)性與COPD相關(guān)，且Gln27Gln與COPD肺功能損害程度有關(guān)，攜帶谷氨酰胺純合子Gln/Gln的COPD患者易合并限制性通氣功能障礙[29]。具有多種生物學(xué)活性的白細胞介素13、白細胞介素4是重要的介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的輔助型T細胞2細胞因子，參與哮喘和COPD的發(fā)病過程，能直接或間接激活、刺激炎性細胞聚集，使氣道阻塞加重，并誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，出現(xiàn)FEV1%下降；白細胞介素13基因+2044位點多態(tài)性的改變與吸煙的COPD患者肺功能損害有關(guān)[30]。細胞因子與肺功能指標存在相關(guān)性，細胞因子參與了COPD氣流阻塞的進程，反映了肺功能下降的嚴重程度。

4小結(jié)

雖然肺功能是診斷COPD的金標準，F(xiàn)EV1%是評價COPD病情嚴重程度的可靠指標之一，但近年來隨著COPD被解讀的越來越全面、深入，人們逐漸認識到COPD不僅僅是局限于肺臟的疾病，它還包含其他肺外效應(yīng)，同時，COPD亦受到很多因素的影響。因此，在臨床工作中就要求醫(yī)務(wù)工作者對COPD作出更準確的診斷，對病情進行更精確的評估，在改善COPD患者肺功能治療的同時，要多方面綜合衡量，積極控制影響肺功能的環(huán)境、病理、生理等因素，爭取達到令患者和醫(yī)師均滿意的最佳治療效果。

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Study on Related Factors of Pulmonary Function in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseFENGMiao,HUOJian-min.(DepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract:Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is one of the common diseases harming human′s health.In recent years，due to air pollution，smoking increase，the prevalence of COPD was gradually increasing.Therefore,improving the early diagnosis of disease，making accurate judgment to the severity of the illness，is of great significance to guide treatment and evaluating prognosis.Since COPD is a systemic disease involving multiple systems,which has the characteristics of complexity,there is a certain limitation of lung function in the condition assessment,evaluation of curative effect and prognosis judgment,since it′s affected by a variety of physiological and pathological factors.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary function； Influence factors

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-05-09編輯：鄭雪

基金項目：黑龍江省自然科學(xué)基金項目(H201350)；哈爾濱市科技攻關(guān)項目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.026

中圖分類號：R563.3； R562.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3916-03