血漿腦鈉肽及N端腦鈉肽前體與心力衰竭的研究新進(jìn)展

阿米娜·馬合木提(綜述)，馬建軍(審校)

(新疆維吾爾自治區(qū)阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 阿克蘇 843000)

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血漿腦鈉肽及N端腦鈉肽前體與心力衰竭的研究新進(jìn)展

阿米娜·馬合木提△(綜述)，馬建軍※(審校)

(新疆維吾爾自治區(qū)阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 阿克蘇 843000)

摘要：慢性心力衰竭是臨床上常見(jiàn)的心血管疾病，可伴發(fā)猝死、心律失常等其他心血管疾病，具有較高的發(fā)病率。血漿腦鈉肽(BNP)及N端BNP前體(NT-proBNP)目前可作為心力衰竭、缺血性心肌病、高血壓以及肺源性心臟病等疾病一種具有多種生物功能的多肽類(lèi)激素，能夠通過(guò)心臟的容量、負(fù)荷以及室壁張力而發(fā)揮利尿、排鈉、擴(kuò)管的作用。BNP/NT-proBNP可作為心血管疾病的檢測(cè)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；心血管疾??；腦鈉肽；N端腦鈉肽前體

心力衰竭主要表現(xiàn)為心臟泵血量減少，導(dǎo)致機(jī)體不能耐受較大的體力活動(dòng)，生存率降低[1]。因?yàn)樾牧λソ呋颊叽嬖诓煌呐R床特征，因此臨床上并沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。在美國(guó)，20歲以上的心力衰竭患者約500萬(wàn)人，且每年的新發(fā)病例可達(dá)67萬(wàn)人[3]。腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是由Sudoh等[4]發(fā)現(xiàn)的。其作用機(jī)制是通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而發(fā)揮利尿、擴(kuò)管的作用[5]。其主要存在于心室肌細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)心室壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致室壁受到牽拉或張力增加時(shí)，BNP會(huì)相應(yīng)地增加，從而發(fā)揮作用[6]。近年來(lái)BNP作為評(píng)估心力衰竭程度的生物標(biāo)志物[7]，一直是熱門(mén)話(huà)題，現(xiàn)就BNP及N端BNP前體(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)與心力衰竭的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1BNP/NT-proBNP的生理學(xué)特性

1.1BNP/NT-proBNP的合成與釋放研究發(fā)現(xiàn)，BNP存在于人體的多個(gè)部位(如心臟、肺、脊髓等)，且心臟的分泌量高于腦組織，可以說(shuō)是心臟分泌的神經(jīng)激素[8]。人類(lèi)BNP基因位于第1號(hào)染色體上短臂的末端，由32個(gè)氨基酸組成，其中包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，且擁有不穩(wěn)定“TATTTAT”核苷酸序列，提示BNP的合成和分泌均為爆發(fā)式出現(xiàn)[9]。當(dāng)心肌細(xì)胞受到牽拉時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腦鈉肽原前體(pre-brain natriuretic peptide，pre-proBNP)釋放，pre-proBNP裂解后變成含有108個(gè)氨基酸殘基的proBNP，proBNP繼續(xù)裂解成具有活性的BNP和NT-proBNP，將其釋放于細(xì)胞外[10]。BNP可作用于心臟、腎臟、血管及交感神經(jīng)系統(tǒng)，能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低交感神經(jīng)活性，減少腎素以及醛固酮的合成與釋放，從而達(dá)到排鈉及利尿的目的，還可影響腎小球?yàn)V過(guò)率，降低血管壁的張力，預(yù)防血管平滑肌的纖維化及增生[11]。與此同時(shí)，還可通過(guò)自分泌與旁分泌，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞外膠原纖維的沉積，保護(hù)心臟組織、影響冠狀動(dòng)脈血管平滑肌與內(nèi)皮細(xì)胞的增生、收縮及增加一氧化氮的合成等[12]。有研究指出，當(dāng)心臟受到病理性刺激(如藥物損害、缺血、插入導(dǎo)管以及室性心律失常等)時(shí)，BNP的水平會(huì)短暫性增加，但消除刺激后，BNP又可達(dá)到正常水平[13]。這提示心臟的壓力、容量以及負(fù)荷均是導(dǎo)致BNP釋放的主要原因。

1.2BNP/NT-proBNP在心力衰竭方面的研究進(jìn)程隨著對(duì)BNP的不斷研究發(fā)現(xiàn)，BNP是心力衰竭診斷和治療的有效標(biāo)志物，2001年歐洲心臟病學(xué)會(huì)最早指出可將BNP用于慢性心力衰竭的診斷與治療中[14]。2009年美國(guó)慈善協(xié)會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)血漿BNP/NT-proBNP水平在心力衰竭中的應(yīng)用價(jià)值[15]。我國(guó)2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》里也指出，將BNP用于慢性心力衰竭診斷和治療指導(dǎo)[16]。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)《急性心力衰竭診斷和治療指南》再次指出對(duì)于不能明確急性心力衰竭診斷的疾病，需檢測(cè)血漿BNP/NT-proBNP水平以進(jìn)一步明確診斷[17]。

2BNP/NT-proBNP對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值

既往研究已經(jīng)證實(shí)，BNP/NT-proBNP是心力衰竭快速診斷的血液標(biāo)志物。BNP水平反映的是血管容量的刺激狀態(tài)，是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，而并不是短暫性的，但更多的人認(rèn)為，BNP水平的波動(dòng)是隨著左心室負(fù)荷變化的一個(gè)即刻反應(yīng)[18]。1991年，Mukoyama等[19]最先報(bào)道，相比對(duì)照組，充血性心力衰竭患者血液中的BNP濃度可隨心力衰竭的程度而增加，且高于對(duì)照組的200 mmol/L以上。Hervas等[20]的研究也指出對(duì)各種原因引起的心力衰竭患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BNP的濃度與心室功能、心力衰竭程度嚴(yán)重相關(guān)。Steinhart等[21]研究500例充血性心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP對(duì)于急性心力衰竭的診斷具有較高的準(zhǔn)確性和特異性。許慧嫻[22]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平明顯高于正常對(duì)照組。尚孟旗[23]的研究也指出，NT-proBNP的水平明顯高于對(duì)照組，且隨著紐約心臟協(xié)會(huì)(the New York heart association,NYHA)心功能分級(jí)的級(jí)別增加而逐漸增加。

心力衰竭患者相比于心功能正常的患者，血液中的BNP水平存在顯著的差異，BNP的水平越高，提示患者心力衰竭程度越嚴(yán)重；有學(xué)者認(rèn)為，若BNP的濃度以318×10-6mmol/L為診斷界值，對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行檢測(cè)，可以提高診斷的準(zhǔn)確性及陰性預(yù)測(cè)值，且NYHA分級(jí)(Ⅰ～Ⅳ級(jí))之間BNP數(shù)值也存在差異性[23]。近年來(lái)，隨著大規(guī)模的臨床研究陸續(xù)展開(kāi)，2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南終于明確提出了血漿中BNP/NT-proBNP的檢測(cè)參考值，BNP>400 ng/L、NT-proBNP>2000 ng/L時(shí)，提示導(dǎo)致這種結(jié)果的原因是心室壁壓力增加，病因可能考慮是心力衰竭引起，而B(niǎo)NP<400 ng/L、NT-proBNP<400 ng/L時(shí)，提示心室壁的壓力正常，考慮由心力衰竭引起的這種結(jié)果的可能性較小[24]。但需要注意的是：①BNP的陰陽(yáng)性參考值與NT-proBNP不同，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果介于兩者之間時(shí)，并不能單純地依靠檢測(cè)結(jié)果判斷疾病情況；②BNP和NT-proBNP均為陰性，可除外心力衰竭的可能，此診斷意義明顯高于均為陽(yáng)性的情況[25-26]。與此同時(shí)，有研究指出，NT-proBNP診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性在于它的高陰性預(yù)測(cè)值，從而排除心力衰竭，提高心力衰竭的確診率[25]。同等濃度的BNP與NT-proBNP，NT-proBNP的半衰期較長(zhǎng)，因此NT-proBNP的臨床實(shí)用性更強(qiáng)。由此可知，BNP/NT-proBNP是診斷心力衰竭敏感性和特異性最高的檢測(cè)指標(biāo)；此外，Emdin等[10]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于鑒別輕度的心力衰竭，NT-proBNP比BNP準(zhǔn)確性更高。

3BNP/NT-proBNP對(duì)心力衰竭的治療價(jià)值

心力衰竭患者預(yù)后較差，且生存率僅為50%左右[3]。隨著社會(huì)的老齡化，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生率逐年增加。因此，有效的治療策略不僅可提高患者的生存率以及生活質(zhì)量，還可緩解社會(huì)壓力。一些研究證實(shí)，有效的策略對(duì)心力衰竭的治療是有效的，尤其是針對(duì)那些伴有低射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭患者[13,27]。臨床醫(yī)師應(yīng)該對(duì)這些治療策略進(jìn)一步優(yōu)化，以便于制訂更好的治療方案。心力衰竭時(shí)，隨著心臟壓力和容量負(fù)荷的增加，心室壁心肌細(xì)胞合成和釋放心臟的保護(hù)因子——BNP和其他調(diào)節(jié)因子。BNP的釋放可均衡血管、整合血管，起到擴(kuò)張作用，改善心肌舒張彈性，降低心臟前后負(fù)荷，從而提高心排血量[28]。2007年，THE STARS-BNP多中心研究明確指出了BNP在心力衰竭治療中的價(jià)值，其研究結(jié)果顯示，由于BNP的指導(dǎo)治療，心力衰竭患者的再住院率和病死率較臨床常規(guī)治療進(jìn)一步降低[29]。Pfisterer等[30]研究指出，對(duì)于60～70歲的心力衰竭患者，根據(jù)BNP的檢測(cè)水平指導(dǎo)臨床治療，可明顯改善患者的預(yù)后。Cheng等[31]研究指出，檢測(cè)BNP的血漿濃度，可指導(dǎo)心力衰竭患者的治療。Troughton和Richards[32]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)檢測(cè)的血漿BNP濃度進(jìn)行臨床治療，調(diào)整藥物劑量與治療策略，心力衰竭患者在半年內(nèi)發(fā)生心血管事件的可能性極小，可延長(zhǎng)患者壽命。近10年來(lái)，多數(shù)相關(guān)研究再次對(duì)BNP可指導(dǎo)心力衰竭的治療給予肯定，憑借BNP指導(dǎo)下的治療可使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)和β受體阻滯劑得到充分的應(yīng)用[33]。根據(jù)BNP/NT-proBNP的檢測(cè)水平，對(duì)不同的心力衰竭患者進(jìn)行治療藥物的調(diào)整與臨床評(píng)估，已取得更好的治療方案[34]。

4BNP/NT-proBNP對(duì)心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后價(jià)值

BNP可用于判斷心力衰竭患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，BNP水平越高，心力衰竭患者的預(yù)后越差。Richards等[35]研究指出，BNP可增加心力衰竭患者預(yù)后隨訪(fǎng)的特異性和敏感性，與其他神經(jīng)激素相比，BNP水平與左心室功能及病死率存在密切的關(guān)聯(lián)。Berger等[36]指出，對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行3年的預(yù)后隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)BNP<130 ng/L的患者生存率高于BNP>130 ng/L 的患者。2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心力衰竭診斷治療指南提出，就診時(shí)和出院前血漿中BNP濃度對(duì)心力衰竭患者存在重要的預(yù)后意義[26]。Bayes-Genis[37]對(duì)100例心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP下降率≥50%的患者生存率高，而NT-proBNP下降≤15%的患者病死率高?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為BNP>125 ng/L，NT-proBNP>1000 ng/L，高于此臨界值表明負(fù)性心血管事件的發(fā)生率高。Galante等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平是預(yù)測(cè)心力衰竭患者再次發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并可評(píng)估左心室功能以及心力衰竭患者的早期篩查、診斷和預(yù)后。由此可知，BNP/NT-proBNP水平可預(yù)測(cè)患者的病情以及判斷患者的預(yù)后情況，臨床醫(yī)師可根據(jù)BNP/NT-proBNP水平有針對(duì)性地對(duì)病情高危和再入院患者進(jìn)行治療和隨訪(fǎng)。

5BNP/NT-proBNP不確定性與局限性

雖然BNP與NT-proBNP具有較高的靈敏性、特異性及較強(qiáng)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但是仍存在一定的不確定性與局限性。BNP與NT-proBNP可受許多因素影響，如性別、年齡、民族、體質(zhì)指數(shù)、檢測(cè)時(shí)間及方法等。研究指出，老年人血漿內(nèi)的BNP/NT-proBNP水平較成年人增加；女性比男性的血清水平增高，肥胖患者的BNP水平低于正常人群，而且體質(zhì)指數(shù)也與BNP水平呈負(fù)相關(guān)[39]。與此同時(shí)，BNP水平還受到心功能不全、腎功能不全、糖尿病等臨床疾病的影響。

BNP/NT-proBNP的檢測(cè)水平對(duì)于臨床上其他一些心血管疾病及其他疾病同樣存在意義。如BNP/NT-proBNP水平的檢測(cè)也可用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、穩(wěn)定型心絞痛、心肌炎、肥厚型心肌病、高血壓等疾病。2011年，Xi等[40]研究指出，對(duì)311例需要行冠狀動(dòng)脈造影的患者行冠狀動(dòng)脈手術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者血漿BNP水平與側(cè)支循環(huán)的科恩評(píng)分有獨(dú)立相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)良好的患者血漿BNP水平相對(duì)較高。室上性心律失常(如心房顫動(dòng))患者NT-proBNP的檢測(cè)水平較高，患者心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間以及類(lèi)型與NT-proBNP的水平無(wú)關(guān)，當(dāng)心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)為竇性心律時(shí)，NT-proBNP的水平會(huì)隨之下降[41]。急性心肌梗死患者血漿BNP/NT-proBNP水平也會(huì)增高，因此需要增加心肌梗死檢測(cè)指標(biāo)來(lái)鑒定。此外，慢性阻塞性肺疾病、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等非心血管疾病也可使BNP/NT-proBNP水平增高，而其他一些血栓性、先天性的心臟病引起繼發(fā)性肺源性心臟病時(shí)，會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓、右心室功能障礙，也可導(dǎo)致血漿BNP/NT-proBNP水平增高[42]。

6小結(jié)

血漿BNP濃度已成為診斷和治療急慢性心力衰竭的有效工具，對(duì)于存在臨床心力衰竭癥狀，但診斷尚不明確或病情較為復(fù)雜的患者，測(cè)定血漿BNP水平可提供較大的幫助。與此同時(shí)，歐洲心臟病學(xué)會(huì)對(duì)于血漿BNP在心力衰竭的診斷、治療和提供預(yù)后情況方面進(jìn)行了高度的評(píng)價(jià)，但是也提出還需要進(jìn)行大規(guī)模、多樣本量的臨床研究，更加明確BNP對(duì)于指導(dǎo)心力衰竭患者臨床用藥的治療方案的作用。

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The Newest Research on Relationship of Heart Failure and Plasma BNP/NT-proBNPMahemutiAmina,MAJian-jun.(DepartmentofCardiology,XinjiangUygurAutonomousRegionAkesuRegion′sFirstPeople′sHospital,Akesu843000,China)

Abstract:Chronic heart failure is a common clinical cardiovascular disease with a high incidence,and can be accompanied with sudden death,arrhythmia and other cardiovascular diseases.Plasma brain natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP(NT-proBNP) are currently available as a polypeptide with a variety of biological functions of hormones for disease of heart failure,ischemic cardiomyopathy,hypertension,and pulmonary heart disease,playig the role of diuresis,natriuresis,expanding the tube through the heart capacity,load and ventricular wall tension.BNP/NT-proBNP can be used as the detection index of cardiovascular diseases.

Key words：Heart failure； Cardiovascular disease； Brain natriuretic peptide； N-terminal pro-brain natriuretic peptide

收稿日期：2015-07-07修回日期：2015-09-06編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(201318101-10)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.008

中圖分類(lèi)號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3861-04