自噬與間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤的影響及相互關(guān)系的研究進(jìn)展

畢　文(綜述)，莊　琦，吳德全(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，哈爾濱 150001)

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自噬與間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤的影響及相互關(guān)系的研究進(jìn)展

畢文(綜述)，莊琦，吳德全※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，哈爾濱 150001)

摘要：隨著腫瘤研究的逐步深入，非腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用正被科研工作者廣泛關(guān)注。自噬與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療以及預(yù)后均存在著密切聯(lián)系，自噬增強(qiáng)或減弱對(duì)不同類(lèi)型的腫瘤也具有不同的作用，或促進(jìn)腫瘤發(fā)展或抑制其生長(zhǎng)。而自噬是否可被調(diào)節(jié)、囊泡的形成機(jī)制以及在靶向治療中的作用仍有待進(jìn)一步研究。此外對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)研究表明，腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、酶類(lèi)等可誘導(dǎo)MSCs向腫瘤原發(fā)灶遷移；同時(shí)與早期炎癥微環(huán)境和腫瘤微環(huán)境共同作用還與腫瘤微環(huán)境相互作用；MSCs本身可發(fā)生惡變，并通過(guò)多種信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞互相作用，在不同的腫瘤或者不同的作用條件下即可表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，也可抑制其生長(zhǎng)，然而具體的機(jī)制仍未明確。

關(guān)鍵詞：自噬；間充質(zhì)干細(xì)胞；腫瘤

自噬是一種細(xì)胞自我降解的過(guò)程,以清除受損或多余的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。目前研究熱點(diǎn)主要集中于其在細(xì)胞的存活或凋亡中所起的作用。研究表明，細(xì)胞和生物體在生長(zhǎng)、發(fā)育及分化過(guò)程中自噬均起到重要的作用[1]。此外，血細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種終末分化細(xì)胞的發(fā)育和分化過(guò)程中均可發(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是存在于多種組織中的具有多向分化潛能的早期前體細(xì)胞，可根據(jù)具體條件或環(huán)境分化為不同的細(xì)胞，如骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等，并且在分化成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞之間存在動(dòng)態(tài)平衡，眾多分子機(jī)制參與此平衡的維持，但目前確切的機(jī)制仍不十分明朗。MSCs還可特異的向腫瘤部位遷移，可作為腫瘤治療的載體，將各種具有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用的基因通過(guò)相應(yīng)的病毒轉(zhuǎn)染到MSCs，從而達(dá)到抑制甚至殺死腫瘤的目的。自噬在干細(xì)胞自我更新及分化增殖的過(guò)程中扮演重要的角色，對(duì)于骨髓MSCs而言，一定的自噬能力不僅可反映其增殖能力和移植安全性，同時(shí)也是MSCs可以持續(xù)增殖的保證?，F(xiàn)對(duì)自噬和MSCs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用及相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

1MSCs

20世紀(jì)70年代，F(xiàn)riedenstein首次鑒定了從骨髓分離取得的多能前體基質(zhì)細(xì)胞，該細(xì)胞單層培養(yǎng)的克隆細(xì)胞呈紡錘形[1]，因此定義為成纖維細(xì)胞樣的集落形成單位，1991年，Caplan正式將此類(lèi)細(xì)胞定義為MSCs[1]。MSCs來(lái)源于中胚層，具有特異的免疫表型和調(diào)節(jié)免疫功能的能力，并具有自我復(fù)制更新和多向分化的能力。因此，MSCs被廣泛應(yīng)用于干細(xì)胞移植、組織工程和器官移植免疫治療等方面，并且由于其自我更新和多向分化的特性，在基礎(chǔ)和臨床研究中MSCs也被用作重要的研究介質(zhì)。大量研究表明，MSCs具有遷移到特定組織的特性，而這些組織發(fā)生損傷時(shí)這種現(xiàn)象更為明顯，MSCs則大量向該組織遷移，發(fā)揮其更新和分化的特性，這種定向遷移被定義為MSCs的歸巢[2]。目前歸巢的具體機(jī)制仍不完全清楚，但研究證實(shí)一些參與免疫細(xì)胞趨化功能的黏附分子和趨化因子在MSCs的歸巢中起重要作用，使其向損傷或炎癥組織趨化[2]。

1.1MSCs特性和來(lái)源近年來(lái)對(duì)MSCs的研究成為基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)的焦點(diǎn)之一。2006年國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)對(duì)MSCs做了明確的定義[1]。①正常培養(yǎng)條件下，呈旋渦狀貼壁生長(zhǎng)的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞。②細(xì)胞表面免疫表型：CD105+、CD73+、CD90+，CD45-、CD34-、CD14-或CD11b-、CD79-、CD19-，且人類(lèi)白細(xì)胞抗原DR同為陰性表達(dá)。③體外可以向多種終末細(xì)胞分化，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。除骨髓外，臍帶、脂肪組織、羊膜液、外周血等均可獲得MSCs。此外，MSCs的免疫原性較低，因此，臨床用于治療移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。

1.2MSCs的腫瘤趨向性多種腫瘤組織均發(fā)現(xiàn)了MSCs的特異性歸巢[1]。隨著大鼠同基因神經(jīng)膠質(zhì)瘤移植MSCs后MSCs可向神經(jīng)膠質(zhì)瘤遷移的現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤[1-2]、乳腺癌[3-4]、肺癌等多種惡性腫瘤[5]，均發(fā)現(xiàn)了這種遷移現(xiàn)象。MSCs向腫瘤組織歸巢的機(jī)制可能是腫瘤組織釋放趨化因子和生長(zhǎng)因子，包括基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1、腫瘤細(xì)胞壞死因子α等一系列炎性遞質(zhì)[6-7]，這些因子與MSCs的表面受體結(jié)合，驅(qū)使其向腫瘤組織歸巢。

目前公認(rèn)的參與細(xì)胞遷移和歸巢的趨化因子受體是趨化因子受體CXCR4，其在MSCs特別是細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)。研究表明，增強(qiáng)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α信號(hào)通路可以恢復(fù)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α的受體CXCR4的功能和歸巢能力趨化因子CXCL12 又稱(chēng)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stroma cell derived factor-1，F(xiàn)-1)，是小分子的細(xì)胞因子，屬于趨化因子蛋白家族。它有兩種形式,F-1α/CXCL12a和F-1β/CXCL12b，是應(yīng)用MSCs進(jìn)行治療的決定性因素[8]。此外，黏附分子和整合素也可能參與了MSCs的歸巢。P-選擇素是MSCs在血管內(nèi)移動(dòng)時(shí)附著血管壁的重要因素。極遲抗原4是黏附分子的一種，整合素與其相對(duì)應(yīng)的配體血管細(xì)胞黏附分子1構(gòu)成極遲抗原4/血管細(xì)胞黏附分子1軸，在MSCs黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上有重要作用，對(duì)其中任何一種分子進(jìn)行抗體處理均可使黏附到內(nèi)皮細(xì)胞的MSCs減少。由此推斷，MSCs的歸巢涉及了其與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、結(jié)合以及沿著內(nèi)皮細(xì)胞血管壁滾動(dòng)等多種生物學(xué)行為。腫瘤微環(huán)境是一種慢性炎癥區(qū)域，通過(guò)釋放可溶性因子介導(dǎo)MSCs的遷移。環(huán)境內(nèi)的炎癥程度可對(duì)MSCs發(fā)揮募集功能起到重要的影響，應(yīng)用MSCs-干擾素β治療胰腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，抗炎治療減弱了MSCs向腫瘤植入的能力，使其對(duì)腫瘤的抑制作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)[9]。

2MSCs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響

2.1促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)在MSCs到達(dá)腫瘤組織后，使機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，減緩腫瘤細(xì)胞凋亡[10]，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷徙轉(zhuǎn)移[11]。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞系在免疫缺陷小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)[12]。成人來(lái)源的MSCs比胚胎來(lái)源的MSCs更能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480和F6)在小鼠體內(nèi)的存活[12]。MSCs也對(duì)人濾泡型B淋巴細(xì)胞瘤的體外存活提供保護(hù)作用，并且經(jīng)過(guò)腫瘤壞死因子α和淋巴霉素-α1β2處理的MSCs保護(hù)作用明顯增強(qiáng)[13]。MSCs在脂肪組織中具有較高的含量，這些脂源性MSCs可明顯促進(jìn)小鼠模型體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)[14-15]。

2.2抑制腫瘤生長(zhǎng)雖然研究證實(shí)了MSCs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用[16]，但是，另外一些研究顯示在卡波西肉瘤等惡性腫瘤中MSCs則發(fā)揮了其抗腫瘤作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，胎兒皮膚來(lái)源的MSCs可通過(guò)降低細(xì)胞增殖和癌基因的表達(dá)等途徑抑制人肝癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)[17]。脂源性MSCs則通過(guò)分泌Dickkopf相關(guān)蛋白1抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)[18]。針對(duì)胰腺癌的研究發(fā)現(xiàn)MSCs通過(guò)增加G1期細(xì)胞的比率而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[19]。對(duì)MSCs的上清液進(jìn)行升溫處理后其分泌血管生成素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3等使卵巢癌細(xì)胞SKOV-3細(xì)胞數(shù)量減少、活力降低[20]。經(jīng)修飾的MSCs更可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。目前修飾MSCs的目的是進(jìn)行基因治療，讓其攜帶自殺基因、凋亡基因、抗血管發(fā)生基因、免疫刺激基因或者溶瘤病毒載體，其中主要的媒介是腺病毒、慢病毒和其他反轉(zhuǎn)錄病毒[21]。經(jīng)修飾的MSCs能避免應(yīng)用過(guò)程中的不安全因素；解決由于無(wú)效治療而產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因免疫原性問(wèn)題；克服病毒特異性受體對(duì)腫瘤細(xì)胞作用的局限性。

3自噬

自噬分為4個(gè)過(guò)程，依次為自噬的誘導(dǎo)，自噬體的形成，自噬體的轉(zhuǎn)運(yùn)與融合，自噬體的降解與再循環(huán)[22]。腫瘤細(xì)胞在乏氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏等應(yīng)激狀態(tài)下將發(fā)生自噬，降解一些蛋白和細(xì)胞器而產(chǎn)生氨基酸和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以維持細(xì)胞的生命。自噬對(duì)于應(yīng)激狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞清除胞內(nèi)不利分子、維持代謝水平、影響蛋白合成和調(diào)控代謝途徑至關(guān)重要，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的自噬被激活后也對(duì)放療產(chǎn)生耐受。

研究表明，絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤因缺乏有效、足量的血液供給，而處于乏氧和營(yíng)養(yǎng)匱乏的狀態(tài)中[23]。然而，即便在這樣惡劣的生存條件下，惡性腫瘤細(xì)胞仍然可以存活，并且不斷發(fā)展、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，與自噬有密切關(guān)系。盡管目前抗血管生成藥物可以在一定程度上減少血管生成而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但這種辦法也僅在一段時(shí)期內(nèi)有效，無(wú)法長(zhǎng)期抑制腫瘤。由于抗血管藥物的適應(yīng)使血管生成進(jìn)一步減少導(dǎo)致腫瘤組織乏氧加劇，通過(guò)HIF-1α/AMPK信號(hào)途徑誘發(fā)了腫瘤細(xì)胞的自噬，而這種細(xì)胞自身保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)可使治療失效，研究表明，抗血管生成藥物配合自噬抑制劑可以明顯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。在針對(duì)肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)自噬可通過(guò)Beclin-1依賴(lài)途徑促進(jìn)肝癌細(xì)胞在低氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)下生存[24]。因此，目前將細(xì)胞自噬作為靶點(diǎn)已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一，自噬抑制劑也顯示出對(duì)腫瘤的抑制作用而倍受重視，并對(duì)于多自噬抑制劑進(jìn)行臨床前期研究[25]。已有研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性的細(xì)胞(例如乳腺癌細(xì)胞)過(guò)程中，細(xì)胞自噬明顯增強(qiáng)，且發(fā)生耐藥；而通過(guò)RNA干擾技術(shù)或藥物抑制自噬可明顯增強(qiáng)甲磺酸伊馬替尼誘導(dǎo)的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的凋亡；順鉑、5-氟尿嘧啶等藥物在自噬被抑制后治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的療效也明顯得到增強(qiáng)[26-27]。

此外，有研究[28]還發(fā)現(xiàn)，抑癌基因PTEN可通過(guò)抑制Akt/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)誘導(dǎo)自噬，而Akt/PKB可激活拮抗自噬的mTOR蛋白通路，進(jìn)一步將自噬與腫瘤細(xì)胞的致癌基因表達(dá)關(guān)聯(lián)。但目前對(duì)自噬與惡性腫瘤關(guān)系的具體機(jī)制仍了解甚少，有待進(jìn)一步研究。

研究發(fā)現(xiàn)，多少實(shí)體惡性腫瘤中均存在自噬活性的改變[28]，但自噬是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還是抑制其增殖仍然存在爭(zhēng)議，目前認(rèn)為自噬過(guò)表達(dá)或低表達(dá)都有可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，且不同組織對(duì)自噬表達(dá)程度的反應(yīng)也存在差異。雖然當(dāng)腫瘤細(xì)胞處于營(yíng)養(yǎng)匱乏條件或治療階段時(shí)，自噬可對(duì)其提供保護(hù)，而這種作用主要體現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展期。同時(shí)，當(dāng)化療或放療時(shí)，自噬則通過(guò)蛋白質(zhì)清除機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。但腫瘤生長(zhǎng)初期和晚期，自噬則參與一種細(xì)胞凋亡過(guò)程殺傷腫瘤細(xì)胞。因此針對(duì)自噬在惡性腫瘤發(fā)病不同階段的具體作用仍有待深入研究，揭示其在腫瘤發(fā)病中的意義將有助于臨床治療方案的創(chuàng)新，提高臨床療效。

4自噬與MSCs

自噬現(xiàn)象在干細(xì)胞自我更新及分化增殖的過(guò)程中均扮演重要的角色[29-30]。自噬既可反映骨髓MSCs的增殖能力和相關(guān)移植的安全性，同時(shí)也保證骨髓MSCs具有持續(xù)增殖能力的不可或缺的條件[31]。體外誘導(dǎo)人骨髓MSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，在分化早期自噬相關(guān)基因Beclin-1呈高表達(dá)，而隨著分化過(guò)程的不斷深入，其表達(dá)則逐漸降低[32]，但其機(jī)制仍未被明確。但是隨著對(duì)細(xì)胞誘導(dǎo)時(shí)間與其自噬活性呈負(fù)相關(guān)，即延長(zhǎng)誘導(dǎo)時(shí)間，自噬活性則不斷減弱，直到穩(wěn)定在一個(gè)較低的水平，而細(xì)胞此時(shí)也失去了增殖的能力。另有一項(xiàng)關(guān)于肺癌的研究同樣證實(shí)，饑餓狀態(tài)下MSCs可通過(guò)上調(diào)Beclin-1的表達(dá)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬以抑制凋亡，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖[33]。

研究表明，MSCs的自噬活性受到其周?chē)?xì)胞的影響，Sanchez等[34]將MSCs與MCF-7乳腺癌細(xì)胞在乏氧環(huán)境下共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSCs的自噬活性明顯升高。通過(guò)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓MSCs的研究發(fā)現(xiàn)[35]，多發(fā)性骨髓瘤患者的MSCs的自噬活性明顯升高；MSCs及成骨細(xì)胞可增強(qiáng)多發(fā)性骨髓瘤XG-7細(xì)胞抗凋亡及抗自噬的能力[36]；多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞是否是提高M(jìn)SCs自噬活性的因素仍然需要進(jìn)一步研究證實(shí)。通過(guò)將自噬激動(dòng)劑雷帕霉素注入體外培養(yǎng)的骨髓MSCs后進(jìn)行放射干擾，觀察到自噬細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ蛋白從而保護(hù)MSCs不受放射損傷[37]。另一項(xiàng)研究表明，劑雷帕霉素可以增加骨髓MSCs的自噬活性，同時(shí)抑制其向成骨細(xì)胞分化中，初步證實(shí)自噬活性改變可能參與了MSCs向成骨細(xì)胞的分化過(guò)程[38]。

5結(jié)語(yǔ)

惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境是其重要的生長(zhǎng)環(huán)境，自噬與MSCs同為實(shí)體腫瘤微環(huán)境的重要特征，因此對(duì)于兩者的研究尤為重要。目前間充質(zhì)干細(xì)胞與自噬之間通過(guò)何種途徑及方式相互作用、對(duì)不同類(lèi)型的腫瘤具有何種影響等問(wèn)題仍懸而未決，需要繼續(xù)探索，且在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，自噬與MSCs所起到的連鎖反應(yīng)仍是一個(gè)具有廣闊空間的領(lǐng)域。

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Research Progress about Effects of Autophagy and MSCs on Tumor and the Relationship between ThemBIWen，ZHUANGQi，WUDe-quan.(DepartmentofGeneralSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:With the development of research on tumor,the role of non-tumor cells and tumor microenvironment in tumor development is being interested by scientists.Autophagy and tumor occurrence,development,diagnosis,treatment and prognosis are closely linked,enhanced or weakened autophagy has different effects on different types of tumor:either promoting the tumor development or inhibiting the tumor growth.Whether autophagy is regulatable,the mechanism of vesicle formation and the role in the targeted therapy remain to be further studied.In addition,studies on the mesenchymal stem cells(MSCs) showed that,tumor cells released cytokines,enzymes,etc.can induce MSCs migration to primary tumorfoci;at the same time they can interact with the early inflammatory micro environment and tumor microenvironment;MSCs themselves may develop malignant transformation and interact with tumor cells through a variety of signaling pathways,and in different tumors or different conditions can act as promoting tumor cell growth or inhibit its growth,however,the specific mechanism remains unclear.

Key words:Autophagy; Mesenchymal stem cells; Tumor

收稿日期：2014-02-11修回日期：2014-05-27編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：哈爾濱市科技創(chuàng)新人才研究專(zhuān)項(xiàng)資金(2011RFXYS067)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.006

中圖分類(lèi)號(hào)：R364.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3855-04