心臟X綜合征發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

朱　海(綜述)，王志祿(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000)

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心臟X綜合征發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

朱海1△(綜述)，王志祿2※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000)

摘要：心臟X綜合征患者通常具有心絞痛或類似心絞痛的癥狀，心電圖及運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)出現(xiàn)ST段壓低，而冠狀動(dòng)脈造影卻完全正常。本病多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期的婦女，會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，并且在一些特定的患者中預(yù)后較差。傳統(tǒng)的抗心絞痛治療方法的療效有限(如硝酸酯類藥物、鈣離子拮抗劑及尼可地爾等)，與本病病因不明、治療僅限于對(duì)癥有關(guān)。因此，明確本病病因，根據(jù)病因給予相應(yīng)治療，是目前急需解決的問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：心臟X綜合征；發(fā)病機(jī)制；炎癥反應(yīng)；微血管功能紊亂；治療

心臟X綜合征(cardiac syndrome X,CSX)通常指運(yùn)動(dòng)后心絞痛樣疼痛,運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)ST段壓低,冠狀動(dòng)脈造影示冠狀動(dòng)脈完全正常,患者不伴隨可以影響血管功能的心臟或全身系統(tǒng)性疾病(如高血壓或糖尿病)。CSX多好發(fā)于圍絕經(jīng)期的女性，反復(fù)的胸痛癥狀常使患者生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致過(guò)度的檢查及治療，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會(huì)資源的浪費(fèi)，因此該病的有效管理是對(duì)臨床醫(yī)師的挑戰(zhàn)。目前，CSX的病因尚未完全明確，也缺乏明確的治療指南，現(xiàn)就該病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1發(fā)病機(jī)制

1.1炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮功能紊亂有緊密的聯(lián)系。炎性因子直接參與炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，減少一氧化氮及前列環(huán)素的釋放，并激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素及內(nèi)皮素樣免疫復(fù)合物，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒縮功能異常。此外，炎性因子有促進(jìn)血管內(nèi)皮增生的作用，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，影響內(nèi)皮功能，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致CSX患者出現(xiàn)心肌局部缺血癥狀，胸痛癥狀的發(fā)生以及心電圖的改變。

循環(huán)血液中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)的水平增加與CSX患者血管異常相關(guān)。Atmaca等[1]前瞻性地納入了59例CSX患者以及51例健康者，分別測(cè)定兩組人群高敏CRP(high-sensitive CRP,hs-CRP)和白細(xì)胞的水平，并通過(guò)檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性舒張功能來(lái)評(píng)價(jià)兩組人群的血管內(nèi)皮功能，結(jié)果顯示患病組hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也較對(duì)照組明顯升高。此外，兩組人群肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性舒張功能的檢測(cè)提示患病組內(nèi)皮功能顯著降低，提示hs-CRP 水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以作為臨床評(píng)估CSX患者血管內(nèi)皮炎癥程度的指標(biāo)。Demirkol等[2]測(cè)定了288例志愿者的中性粒細(xì)胞胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils/lymphocytes ratio,N/L ratio)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，結(jié)果顯示CSX、冠心病(coronary heart disease,CHD)組患者N/L及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度均較對(duì)照組顯著增高，而CSX與CHD患者則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且N/L與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈明顯正相關(guān)，表明炎癥導(dǎo)致的內(nèi)皮功能紊亂可能是CSX的發(fā)病機(jī)制之一。穿透素3是新發(fā)現(xiàn)的一種炎癥標(biāo)志物，血漿穿透素3水平在血管炎、急性心肌梗死、全身感染、敗血癥、不穩(wěn)定型心絞痛及心力衰竭中均有不同程度升高，Büyükkaya等[3]研究發(fā)現(xiàn),血漿穿透素3水平在CSX及CHD組患者中顯著升高，CSX組與CHD組間同樣差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血漿穿透素3水平與hs-CRP 水平只有很微弱的相關(guān)性。以上研究表明，CSX可能存在與CHD相似的炎癥反應(yīng)，且參與炎癥反應(yīng)的因子大致相同，至于兩者為何導(dǎo)致了截然相反的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，是否由于CSX還有其他發(fā)病機(jī)制參與，則需要進(jìn)一步研究。

CD40L是一種腫瘤壞死因子，參與了內(nèi)皮激活以及動(dòng)脈粥樣硬化形成，與其受體CD40一起表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核吞噬細(xì)胞等細(xì)胞，它可以活化T淋巴細(xì)胞及血小板，并且有多種促炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化形成的功能。CD40L常表現(xiàn)為可溶的、生物活性更高的形態(tài)——sCD40L。Dominguez-Rodriguez等[4]研究發(fā)現(xiàn)，sCD40L在CSX患者中顯著升高，并且通過(guò)多變量調(diào)整，證實(shí)sCD40L是預(yù)測(cè)CSX患者嚴(yán)重缺血負(fù)擔(dān)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CD40L在CSX病理過(guò)程中扮演的角色還需更多的研究來(lái)證實(shí)。

紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)是反映紅細(xì)胞體積及異質(zhì)性的一項(xiàng)指標(biāo)，炎癥反應(yīng)可能會(huì)影響紅細(xì)胞細(xì)胞膜，擾亂紅細(xì)胞的成熟，從而引起RDW升高。有報(bào)道，RDW與包括CRP及紅細(xì)胞沉降率等在內(nèi)的炎癥指標(biāo)有很強(qiáng)的相關(guān)性，一些潛在的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致RDW升高，可能與臨床不良后果有關(guān)[5]。Demirkol等[6]比較了CSX組、CHD組及對(duì)照組患者的RDW水平，結(jié)果顯示,RDW在CSX及CHD組患者中顯著增高，提示CSX的發(fā)病可能與血管炎癥有關(guān)，但仍需要大型的前瞻性研究來(lái)證明。

1.2微血管功能紊亂和內(nèi)皮功能受損微血管功能紊亂是指直徑<500 μm的冠狀動(dòng)脈舒縮功能調(diào)節(jié)的異常。雖然這些小動(dòng)脈不能在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中顯影，但卻是冠狀動(dòng)脈血管阻力及血液灌注的決定性因素，CSX患者多伴有微血管功能紊亂，導(dǎo)致局部缺血，從而誘發(fā)胸痛。Panting等[7]使用心臟核磁共振檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CSX患者應(yīng)用腺苷后心內(nèi)膜下血液灌注增加不足。Ong等[8]發(fā)現(xiàn)，CSX女性患者心外膜血管及微血管常對(duì)乙酰膽堿產(chǎn)生收縮血管的反應(yīng)，提示CSX患者的微血管功能紊亂。血管正常舒縮功能的維持主要依靠血管內(nèi)皮分泌的收縮因子和舒張因子的平衡，內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致微血管功能紊亂的主要原因之一，內(nèi)皮覆蓋于血管腔，主要依靠一氧化氮來(lái)調(diào)節(jié)血流量，內(nèi)皮功能受損會(huì)引起血管收縮/舒張比失衡，抗炎及抗凝因子釋放減少，并且降低一氧化氮的生物利用度，從而影響微血管功能，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流灌注不佳，引起CSX患者胸痛癥狀。Kolasinska-Kloch等[9]報(bào)道了CSX患者循環(huán)中一氧化氮的基礎(chǔ)值降低，并且一氧化氮/內(nèi)皮素1的比值也下降，提示CSX患者內(nèi)皮功能受損可能與CHD相似。

1.3痛閾降低CSX患者對(duì)疼痛的敏感性增加，具體機(jī)制尚不明確，可能是CSX患者頻繁的缺血癥狀影響了心臟傳入神經(jīng)的末梢，導(dǎo)致機(jī)體超常感知一些平常無(wú)痛的刺激，而炎癥反應(yīng)和代謝異常也可能對(duì)神經(jīng)末梢有一定影響，而這些神經(jīng)末梢功能受損后，可能會(huì)反過(guò)來(lái)加重微血管功能紊亂，減少冠狀動(dòng)脈血流。在前述Panting等[7]的研究中，90%的CSX患者在使用腺苷后出現(xiàn)了嚴(yán)重的胸痛。Rosen等[10]對(duì)在多巴胺負(fù)荷試驗(yàn)中出現(xiàn)胸痛的CSX患者采用正電子斷層發(fā)射造影術(shù)檢查，發(fā)現(xiàn)這些患者右側(cè)前腦島和島蓋部連接處活動(dòng)增加，推測(cè)可能是由于大量來(lái)自心臟的痛覺(jué)的傳入信號(hào)影響了丘腦的功能而引起的。

1.4其他因素

1.4.1氧化應(yīng)激Seydi-Shirvani等[11]納入28例CSX患者，將丙二醛作為評(píng)價(jià)脂質(zhì)過(guò)氧化的指標(biāo)，谷胱甘肽和過(guò)氧化物歧化酶作為抗氧化的指標(biāo)，與對(duì)照組比較，結(jié)果示CSX患者丙二醛水平升高,而谷胱甘肽和過(guò)氧化物歧化酶水平降低，提示CSX患者存在系統(tǒng)性的氧化應(yīng)激。

1.4.2磷酸甘油醛脫氫酶基因過(guò)表達(dá)Dabek等[12]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，CSX患者體內(nèi)磷酸甘油醛脫氫酶基因存在過(guò)表達(dá)，可能與CSX患者炎癥反應(yīng)或葡萄糖代謝障礙有關(guān)。同時(shí)，CSX患者磷酸甘油醛脫氫酶基因的轉(zhuǎn)錄活性各不相同，表明其不適宜作為CSX的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)源性控制因素。

1.4.3平均血小板容積增加血小板在血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程中起重要作用，平均血小板容積是監(jiān)測(cè)血小板活動(dòng)的指標(biāo)，反映了血小板的生產(chǎn)速度及活化程度，Demirkol等[13]將236例志愿者分為3組(CSX組、CHD組及對(duì)照組)，比較3組間的平均血小板容積，結(jié)果顯示相對(duì)于對(duì)照組，平均血小板容積水平在CSX組及CHD組明顯升高，而CSX組與CHD組平均血小板容積水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示除內(nèi)皮功能紊亂外，動(dòng)脈粥樣硬化可能也參與了CSX的病理過(guò)程。嗜酸粒細(xì)胞是血管收縮和血栓形成中的關(guān)鍵物質(zhì)，Demir等[14]發(fā)現(xiàn)CSX患者中嗜酸粒細(xì)胞及平均血小板容積水平均高于對(duì)照組，而兩者是否有關(guān)聯(lián)，則需進(jìn)一步研究。

2治療進(jìn)展

2.1β受體阻滯劑治療β受體阻滯劑是治療心絞痛的一線藥物，其可以減少心肌耗氧量和心絞痛發(fā)作，增加運(yùn)動(dòng)耐量。奈必洛爾是一種強(qiáng)效、選擇性的第3代β受體阻滯劑，阻滯β1受體的強(qiáng)度為β2受體的290倍，而比索洛爾為26倍，阿替洛爾為15倍，普奈洛爾為1.9倍，其具有更高的選擇性，不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無(wú)內(nèi)源性擬交感活性。Sen等[15]比較了奈必洛爾與美托洛爾的療效，結(jié)果顯示奈必洛爾可以更大程度地增加血漿不對(duì)稱二甲基精氨酸、L-精氨酸及一氧化氮水平，從而更好地改善血管內(nèi)皮功能，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量。Kayaalti等[16]給予20例CSX患者 5 mg/d 奈必洛爾口服，4周后檢查發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、血管性血友病因子、人血纖維蛋白原等炎性因子顯著下降，而肱動(dòng)脈內(nèi)徑以及反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑則顯著增加，提示奈必洛爾具有改善CSX患者內(nèi)皮功能的作用，至于奈必洛爾對(duì)CSX患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響，還需要更多的研究來(lái)明確。

2.2他汀類藥物一些臨床研究和實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明,他汀類藥物可以通過(guò)降低膽固醇和(或)非降低膽固醇兩種途徑改善內(nèi)皮功能，其中的具體機(jī)制目前尚不明確。Kayikcioglu等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療后，CSX患者運(yùn)動(dòng)耐量得到了明顯提升(運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)的時(shí)長(zhǎng)、心電圖的改變得到了改善)，運(yùn)動(dòng)所致缺血的發(fā)生率下降，同時(shí)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性舒張功能得到了明顯的提升。Chen等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),高脂飲食可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂以及炎癥反應(yīng)，而阿托伐他汀可以逆轉(zhuǎn)這種病理過(guò)程。此外，他們還觀察到突然停服他汀類藥物可以導(dǎo)致炎癥發(fā)應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂的反彈，而這種作用獨(dú)立于血脂的變化之外，這可能是突然停服他汀類藥物后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。此外，Zhang等[19]使用氟伐他汀聯(lián)合地爾硫艸卓治療CSX患者90 d，之后測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組顯著增加，而且比單獨(dú)應(yīng)用氟伐他汀及地爾硫艸卓的患者增加更為顯著(聯(lián)合治療組增加29.1%，氟伐他汀組增加23.2%，地爾硫艸卓組增加12.4%)，此外，還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者體內(nèi)一氧化氮水平增加，內(nèi)皮素1下降，提示CSX患者運(yùn)動(dòng)耐量的提升可能與之有關(guān)。

2.3ω-3脂肪酸制劑治療Bozcali等[20]納入18例CSX患者，隨機(jī)挑選8例作為治療組，給予ω-3脂肪酸1440 mg/d，另外10例作為對(duì)照組，給予安慰劑，分別治療4個(gè)月后，對(duì)比發(fā)現(xiàn)治療組患者的血流介導(dǎo)性舒張功能、硝酸甘油介導(dǎo)性舒張功能均得到了較明顯提升，而脂質(zhì)過(guò)氧化物的水平顯著下降，表明適度劑量的ω-3脂肪酸可以改善CSX患者的內(nèi)皮功能并減少氧化應(yīng)激。

2.4增強(qiáng)型體外反搏治療增強(qiáng)型體外反搏治療可以增加冠狀動(dòng)脈血液灌注壓力，并減少舒張期血液反流，增強(qiáng)型體外反搏治療可以通過(guò)改善內(nèi)皮功能，增強(qiáng)側(cè)支循環(huán)，提升心室功能來(lái)改善CSX患者的癥狀。Kronhaus和Lawson[21]用增強(qiáng)型體外反搏治療30例頑固性胸痛的CSX患者，在平均長(zhǎng)達(dá)11.9個(gè)月的隨訪中，87%的患者癥狀得到了明顯改善，并且無(wú)心臟不良事件發(fā)生。

2.5其他療法Andishmand等[22]研究發(fā)現(xiàn)，給予維生素D缺乏的CSX患者替代治療后，患者心絞痛發(fā)生頻率顯著下降，活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)和最大活動(dòng)量明顯提升，最大ST段壓低值明顯降低，表明維生素D替代治療可以減輕維生素缺乏CSX患者的癥狀以及缺血表現(xiàn)。

Asbury等[23]研究了49例CSX女性患者，隨機(jī)分出一部分患者參加支持小組，另外的患者繼續(xù)常規(guī)治療，跟蹤研究1年后發(fā)現(xiàn)參加支持小組的CSX患者得到了更多的社會(huì)支持后，自覺(jué)疼痛的發(fā)生頻率下降，減少了醫(yī)療保健需求。

一氧化氮可使鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活化，在活化的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶作用下，鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)變成為環(huán)鳥(niǎo)甘酸，而環(huán)鳥(niǎo)甘酸可被磷酸二酯酶降解為5′-cGMP，后者無(wú)生物學(xué)效應(yīng)，而環(huán)鳥(niǎo)甘酸可引起血管舒張，西地那非可抑制磷酸二酯酶的作用，使環(huán)鳥(niǎo)甘酸聚集，發(fā)揮血管舒張地作用。Khan等[24]報(bào)道了1例西地那非治療CSX患者的病例，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)患者服藥后癥狀負(fù)擔(dān)減輕，停藥后加重，提示西地那非可能具有改善CSX患者微血管功能紊亂的作用。

3小結(jié)

CSX是一種臨床常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與炎癥發(fā)應(yīng)、微血管功能紊亂以及內(nèi)皮功能受損有關(guān)，而患者痛閾降低、氧化應(yīng)激以及磷酸甘油醛脫氫酶基因過(guò)表達(dá)等也是不可忽視的因素。目前各種發(fā)病機(jī)制之間的內(nèi)在聯(lián)系尚不清楚，對(duì)不同患者的發(fā)病原因需進(jìn)一步分類、鑒別。關(guān)于CSX的治療，目前沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)有效的方法，各種治療方案均在探索之中?？傊?，對(duì)于CSX患者需要仔細(xì)評(píng)估，鑒別產(chǎn)生胸痛的原因，對(duì)癥治療，有的放矢，才能降低心血事件的風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)約社會(huì)資源。

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Research Progress of Pathogenesis and Treatment for Cardiac Syndrome XZHUHai1,WANGZhi-lu2.(1.LanzhouUniversityFirstClinicalMedicineCollege,Lanzhou730000,China； 2.DepartmentofCardiology，LanzhouUniversityFirstHospital,Lanzhou730000,China)

Abstract:The patients of cardiac syndrome X(CSX) usually have symptoms of angina or angina-like thoracalgia,ST segment depression in ECG or treadmill test,along with normal coronary angiogram.CSX is most typically seen in perimenopausal women.The condition can impair the patient′s quality of life,and is associated with an adverse prognosis in certain patient subgroups.Conventional therapies with antianginal agents such as nitrates,calcium channel antagonists,and nicorandil have been tried,with limited efficacy.However,this might be related to a failure to target the underlying pathophysiology.Therefore,figuring out the pathogenesis and then giving the treatment accordingly,is the priority now.

Key words:Cardiac syndrome X; Pathogenesis; Inflammation; Microvascular dysfunction; Treatment

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-07編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.039

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3561-04