TGF-β1相關(guān)microRNA在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王勾琴，周小春(綜述)，王儉勤(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，蘭州 730000)

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TGF-β1相關(guān)microRNA在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王勾琴△，周小春△(綜述)，王儉勤※(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，蘭州 730000)

摘要：糖尿病腎病(DN)為糖尿病全身微血管并發(fā)癥之一，由于目前缺乏針對(duì)DN有效的治療方法，主要依靠藥物延緩疾病進(jìn)展或通過血液凈化和腎移植等腎臟替代治療維持生命，所以探索疾病的早期標(biāo)志物及有效治療方法對(duì)改善DN患者的預(yù)后非常重要。微RNA(miRNAs)在細(xì)胞增殖、分化、凋亡及癌變等病理生理過程中起重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs參與DN的發(fā)病機(jī)制，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1介導(dǎo)多種miRNAs在DN中表達(dá)。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病；微RNA；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；發(fā)病機(jī)制

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因。雖然通過嚴(yán)格的藥物治療能延緩DN的進(jìn)展，但仍然缺乏有效的治療手段阻止DN患者向終末期腎臟病階段進(jìn)展[1]。因此，有必要更深刻地探討DN的發(fā)病機(jī)制及有效治療方法。微RNA(microRNA，miRNA)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性非編碼RNA，通過與靶基因信使RNA的3′非編碼區(qū)堿基互補(bǔ)結(jié)合，抑制翻譯水平，阻遏蛋白質(zhì)合成。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor beta 1，TGF-β1)是DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。目前的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過調(diào)節(jié)miRNAs在糖尿病腎組織中的異常表達(dá)，介導(dǎo)DN纖維化病理改變[2-3]。因此，探索TGF-β1介導(dǎo)的miRNAs在DN中的具體作用有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)DN的發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)就TGF-β1相關(guān)miRNA在DN病理機(jī)制中的作用予以綜述。

1miRNA簡(jiǎn)介

miRNA是長(zhǎng)度為21～24個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA，廣泛存在于植物及動(dòng)物體內(nèi)，通過與靶基因信使RNA的3′非編碼區(qū)堿基互補(bǔ)結(jié)合，起降解信使RNA或抑制靶基因翻譯的作用。根據(jù)最新miRbase的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，目前已有2500個(gè)人類miRNAs被證實(shí),估計(jì)至少靶向調(diào)節(jié)60%的蛋白編碼基因[4]。針對(duì)哺乳動(dòng)物的研究表明，miRNAs參與腫瘤的發(fā)生，細(xì)胞凋亡、分化、免疫應(yīng)答及胰島素分泌等一系列生物學(xué)過程[5-7]。miRNAs的調(diào)節(jié)異常與心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂及某些腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。近年來，miRNAs在腎臟領(lǐng)域的研究報(bào)道也不斷涌現(xiàn)，例如，特異性剔除小鼠足細(xì)胞Dicer酶的研究報(bào)道顯示，剔除Dicer酶導(dǎo)致miRNAs的丟失可觸發(fā)大量蛋白尿、足細(xì)胞損傷及腎臟纖維化改變，可以看出足細(xì)胞中的miRNAs 在維持腎臟的正常結(jié)構(gòu)及功能方面起重要作用[8]。miRNAs作為關(guān)鍵的調(diào)控因子參與DN的發(fā)生、發(fā)展，并且?guī)追N與DN發(fā)生有密切關(guān)系的miRNA已經(jīng)被證實(shí)[2-3,9]。

2TGF-β1在糖尿病腎病分子機(jī)制中的作用

在糖尿病的病程中各種糖代謝異常副產(chǎn)物，如糖基化終末產(chǎn)物、活性氧及蛋白激酶C均可激活TGF-β1信號(hào)通路誘導(dǎo)腎臟纖維化改變。TGF-β1作為一種重要的中介者，在介導(dǎo)DN細(xì)胞外基質(zhì)沉積的過程中起重要作用，通過抑制TGF-β1的表達(dá)或使用中和性抗體阻截TGF-β1可減輕腎臟纖維化程度[10]。此外，TGF-β1基因多態(tài)性與DN的易患風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[11]。TGF-β1通過與受體結(jié)合，觸發(fā)Smad依賴及Smad非依賴信號(hào)通路，從而發(fā)揮對(duì)下游基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[12]。目前針對(duì)TGF-β1的生物學(xué)研究揭示，TGF-β1作為一種上游調(diào)控因子還可以通過調(diào)節(jié)miRNAs的異常表達(dá)使腎臟發(fā)生纖維化病理改變；TGF-β1可上調(diào)miR-21[13]、miR- 192[14]、miR-377[15]、miR-216a/217[16]及miR-215[17]的表達(dá)；下調(diào)miR-29[18]、miR-200[19]的表達(dá)。

3TGF-β1相關(guān)miRNA與糖尿病腎病分子機(jī)制的聯(lián)系

3.1miR-192目前針對(duì)miR-192的研究仍存在爭(zhēng)議，Kato等[20]在DN動(dòng)物模型的腎組織及TGF-β1處理的腎小球系膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR-192的表達(dá)豐度明顯升高，且具有促纖維化作用。由于miR-192的啟動(dòng)子序列含有Smad3及p53的結(jié)合序列，TGF-β1主要通過Smad3經(jīng)典信號(hào)通路及p53兩種機(jī)制誘導(dǎo)miR-192表達(dá)[14]。miR-192和miR-200均可通過負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白鋅指E盒結(jié)合同源盒蛋白(Zeb1/Zeb2)參與TGF-β1介導(dǎo)的內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換；抑制小鼠系膜細(xì)胞中的miR-192 可明顯降低miR-200b/c、Col1a2、Col4a1及TGF-β1的表達(dá)量[2]。然而，與上述研究結(jié)果相反，Kato等[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可抑制腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)miR-192，且miR-192 在DN患者的腎組織中也呈低表達(dá)，miR-192的缺失可加重DN腎臟纖維化程度；研究還發(fā)現(xiàn)，低豐度的miR-192與腎小管間質(zhì)纖維化及低腎小球?yàn)V過率相關(guān)。由此可見，miRNAs在DN中的調(diào)控機(jī)制極為復(fù)雜，因此miRNA-192在DN中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

3.2miR-21miR-21在正常腎組織呈低表達(dá)，在人類及動(dòng)物模型的急性及慢性腎臟疾病的腎組織中呈高表達(dá)，在糖尿病小鼠的腎小球及腎小管間質(zhì)組織中呈明顯上調(diào)表達(dá)，同樣在缺血/再灌注的腎組織中表達(dá)豐度也明顯升高[13,21]。Chau等[21]通過動(dòng)物腎臟基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，miR-21通過負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因過氧化物酶體增殖物激活受體α，沉默脂質(zhì)代謝及氧化還原等代謝通路，促進(jìn)腎臟纖維化。在高糖狀態(tài)下，miR-21參與腎臟損傷的機(jī)制與調(diào)控靶基因的表達(dá)及促使TGF-β1的信號(hào)活化有關(guān)[3,13]。miR-21直接靶向抑制Smad7，激活TGF-β/Smad3經(jīng)典途徑。Smad7作為一種保護(hù)性因子在DN的小鼠模型中明顯降低，通過阻滯Smad3的活化及抑制核因子κB抑制因子α(inhibitor of nuclear factor kappa-Bα,IκBα)的生成，阻止TGF-β及核因子κB信號(hào)通路活化起抗纖維化及抗炎等功能[13]。此外，miR-21通過負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因磷酸酶與張力蛋白同源物擴(kuò)大TGF-β誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3Ks)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號(hào)通路活性，刺激下游轉(zhuǎn)錄共激活因子，導(dǎo)致系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞肥大及纖維粘連蛋白表達(dá)增加[3]。PI3Ks/Akt信號(hào)通路的活化可使基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)2上調(diào)表達(dá)，MMP-2與金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)共同調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平穩(wěn)。研究表明，miR-21還可以靶向抑制TIMP3的表達(dá)，在DN的小鼠模型中，miR-21上調(diào)可以明顯降低腎臟組織中的TIMP3，導(dǎo)致MMP-2的活性增強(qiáng)而TIMP3活性減弱，破壞細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平穩(wěn)，促進(jìn)腎臟纖維化病變[22]。Wang等[23]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-21還可靶向抑制MMP-9，間接升高TIMP1，破壞MMP-9/TIMP1的平衡。可見，miR-21通過幾種不同的信號(hào)通路在促進(jìn)糖尿病腎臟損害過程中起著重要作用。

3.3miR-29與miR-192和miR-21不同，miR-29具有抗纖維作用。miR-29家族(miR-29a、miR-29b及miR-29c)含有相同的種子序列，抑制多種膠原纖維基因的表達(dá)，起抗纖維化作用。miR-29在正常的腎臟、肺及心臟中呈高水平表達(dá)，而在動(dòng)物及人類發(fā)生纖維化病變的腎臟、心臟及肺中呈低水平表達(dá)[16-17，24-25]。此外，將培養(yǎng)的系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞用TGF-β1處理或?qū)⑵渲糜诟咛黔h(huán)境下，miR-29家族的表達(dá)水平下降，且其表達(dá)豐度的降低可誘導(dǎo)腎臟纖維化標(biāo)志物的表達(dá)[18]。miR-29是經(jīng)典TGF-β/Smad3促纖維化信號(hào)通路的下游因子，Smad3通過與miR-29基因的啟動(dòng)子結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，miR-29在Smad3野生型及單側(cè)輸尿管梗阻性腎病老鼠的腎組織中明顯降低，而在剔除Smad3的單側(cè)輸尿管梗阻性腎病老鼠其表達(dá)量明顯上升，并且與前者相比，腎臟纖維化損害程度顯著改善[9]。miR-29靶基因?yàn)橐唤M編碼與組織纖維化發(fā)生有關(guān)的基因，包括膠原纖維Col1a1、Col3a1、Col4a1、 Col5a1、Col5a2、Col5a3、Col7a1、Col8a1,MMP-2及整合素β1[18]。因此，在糖尿病狀態(tài)下，TGF-β/Smad3通過下調(diào)miR-29使一些與腎臟纖維化相關(guān)基因的抑制作用減弱，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，參與DN的發(fā)生、發(fā)展。然而，文獻(xiàn)報(bào)道，在高血糖狀態(tài)下miR-29c在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞中高表達(dá)，研究人員在Ⅱ型DN小鼠的腎小球內(nèi)得到相同的結(jié)果，并且剔除miR-29c可以防止DN的進(jìn)展；研究人員發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的miR-29c能誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，而剔除miR-29c可阻遏高糖狀態(tài)下足細(xì)胞的凋亡；研究還證實(shí)，Spry1為miR-29c的直接靶基因，Spry1與其相關(guān)蛋白通過非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)下游因子Rho激酶，Rho激酶通過多種信號(hào)通路涉及細(xì)胞的分化、纖維化及凋亡，并參與DN的發(fā)生及發(fā)展，抑制Rho激酶可以明顯減輕糖尿病動(dòng)物模型的蛋白尿及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積[26]。

3.4miR-200目前已經(jīng)被證實(shí)的miR-200家族包括：miR-200a、miRNA-200b、miR-200c、miR-429及miR-141。根據(jù)其在染色體上的位置不同分為兩組：miR-200a/miR-200b/miR-429位于第1號(hào)染色體上，miR-200c/miR-141位于第12號(hào)染色體上，并且miR-141/miR-200a于TGF-β1處理的腎臟細(xì)胞及DN患者的腎組織中表達(dá)豐度下降[19]。miR-200具有抗纖維化的作用，其抗纖維化的作用基于抑制內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化病理變化。上皮鈣黏素作為細(xì)胞連接中心復(fù)合物維持上皮細(xì)胞的完整性。研究顯示，上皮鈣黏素表達(dá)的降低或缺失與腫瘤的分化、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)；同時(shí)，上皮鈣黏素也是內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化中最為重要的因子之一，大量轉(zhuǎn)錄因子可以抑制上皮鈣黏素的表達(dá)從而導(dǎo)致內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[27]?，F(xiàn)已證實(shí)，miR-200通過結(jié)合于E盒結(jié)合鋅指蛋白(Zeb1/2)信使RNA的3′非編碼區(qū)，直接抑制Zeb1及Zeb2的翻譯，而Zeb1及Zeb2直接結(jié)合于上皮鈣黏素啟動(dòng)子的E-box原件，抑制上皮鈣黏素的轉(zhuǎn)錄[28]。目前還發(fā)現(xiàn),miR-141/ miR-200a還可通過負(fù)性調(diào)節(jié)TGF-β2抑制內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的病理過程[19]。Xiong等[29]通過體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TGF-β1通過Smad信號(hào)通路抑制miR-200的轉(zhuǎn)錄使腎臟發(fā)生內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的病理改變，并用Smad7抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路可完全阻斷miR-200的下調(diào)。然而，與上述miR-200在DN中的表達(dá)豐度相反，目前有研究報(bào)道，miR-200b和miR-200c在糖尿病小鼠的腎小球及TGF-β1處理的系膜細(xì)胞中表達(dá)豐度升高[30]。Park等[2]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OG2(friend of GATA2)為miR-200b/c的共同靶基因，在DN的動(dòng)物模型及TGF-β1處理的系膜細(xì)胞中FOG2呈低表達(dá)，轉(zhuǎn)染miR-200b/c的腎小球系膜細(xì)胞明顯低表達(dá)FOG2，并且剔除FOG2的系膜細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的肥大。FOG2是PI3K的抑制因子，PI3K為Akt的上游激動(dòng)因子，在DN中PI3K/Akt活化可誘導(dǎo)細(xì)胞肥大及纖維化發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)了TGF-β激活A(yù)kt的另一新機(jī)制，即通過miR-200b/c負(fù)性調(diào)節(jié)FOG2的表達(dá)從而刺激Akt活化[2]。

3.5miR-216a/miR-217TGF-β1與miR-192均可刺激非編碼RNA第二內(nèi)含子區(qū)域(RP23)的啟動(dòng)子，使 miR-216a、miR-217 的表達(dá)升高。人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同系物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)為miR-21、miR-216a及miR-217的共同靶基因，具有負(fù)性調(diào)節(jié)TGF-β介導(dǎo)的PI3K/Akt信號(hào)通路活性的作用，在腎臟組織中表現(xiàn)出抗纖維化的作用。相關(guān)研究表明，PTEN蛋白及信使RNA水平在糖尿病老鼠的腎組織中均明顯下降[16]。Kato等[30]研究發(fā)現(xiàn)，miR-216a的另一靶基因Ybx1(一種RNA結(jié)合蛋白)，具有抑制Tsc-22翻譯水平的作用，在TGF-β處理小鼠的系膜細(xì)胞中表達(dá)降低；Tsc-22為膠原纖維Col1a2基因E-box的增強(qiáng)因子，具有正性調(diào)節(jié)Col1a2表達(dá)的作用，在DN小鼠的腎組織及TGF-β1處理小鼠的系膜細(xì)胞中表達(dá)增高。miR-216a通過靶向抑制Ybx1，使Ybx1對(duì)Tsc-22的抑制作用減弱，最終導(dǎo)致與DN發(fā)病機(jī)制相關(guān)的Col1a2的產(chǎn)生增加。最近，F(xiàn)iorentino等[22]證實(shí)miR-217另一靶基因TIMP3也參與DN纖維化過程。

3.6miRNA-377miR-377參與糖尿病所致的纖維蛋白產(chǎn)生及氧化應(yīng)激反應(yīng)。miR-377高表達(dá)于TGF-β1和高糖處理的人類及小鼠的系膜細(xì)胞中。miR-377通過靶向抑制超氧化物歧化酶及p21蛋白激酶，促進(jìn)腎臟炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。miR-377抑制p21蛋白激酶信使RNA的翻譯與DN的關(guān)系可能是基于p21蛋白激酶改變絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，但目前p21蛋白激酶在DN中的具體分子機(jī)制尚不十分明確，還需進(jìn)一步研究證實(shí)[15]。

3.7miR-215miR-215高表達(dá)于糖尿病小鼠動(dòng)物模型，高血糖及TGF-β1可刺激系膜細(xì)胞表達(dá)miR-215[17]。重組人β聯(lián)蛋白互作蛋白1為miR-215的靶基因，具有負(fù)性調(diào)節(jié)Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路的作用。Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路在DN中處于異?；罨癄顟B(tài)，參與系膜細(xì)胞的凋亡及足細(xì)胞的功能紊亂，并可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化病理變化。因此，在DN中高表達(dá)的miR-215通過沉默重組人β聯(lián)蛋白互作蛋白1使其抑制Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路的能力減弱，促進(jìn)腎臟纖維化進(jìn)展[17]。

4小結(jié)

由于不同的細(xì)胞類型在不同的腎臟疾病中對(duì)miRNA的反應(yīng)不同，識(shí)別在特定疾病狀態(tài)下表達(dá)miRNA的細(xì)胞類型及miRNA在該細(xì)胞中的表達(dá)豐度變化，有助于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)制。在DN中，miRNA作為TGF-β1重要的下游因子，通過沉默靶基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯水平參與DN的發(fā)生、發(fā)展。隨著人們對(duì)miRNA研究的不斷深入，有助于更清晰地了解DN的發(fā)病機(jī)制，為DN的治療提供更有效的方法。

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The Research Progress of TGF-β1-Induced miRNAs in the Pathogenesis of Diabetic NephropathyWANGGou-qin，ZHOUXiao-chun，WANGJian-qin.(DepartmentofNephropathy，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China)

Abstract：Diabetic nephropathy(DN) is a major micro vascular complication of diabetes.Due to the lack of effective treatments for diabetic kidney disease,the treatment mainly relies on drugs that either delays its progression or involves renal replacement therapies,such as dialysis and kidney transplantation.It is urgent to search for biomarkers for early diagnosis and effective therapy to improve the prognosis of DN.MicroRNAs have been shown to play fundamental roles in diverse biological and pathological processes,including cell proliferation,differentiation,apoptosis and carcinogenesis.Recently，the role of microRNAs in the pathogenesis of DN has been extensively discovered,and many transforming growth factor β1induced microRNAs are involved in the pathogenesis of DN.

Key words：Diabetic nephropathy； MicroRNAs； Transforming growth factor-β1； Pathogenesis

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.034

中圖分類號(hào)：R587.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3548-03