p38 MAPK及其在糖尿病腎病中的作用研究進(jìn)展

梁澤智(綜述)，祝勝郎(審校)

(1.深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東深圳518052;2.廣州醫(yī)科大學(xué)，廣州510089)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎病和糖尿病患者死亡的常見原因之一。DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來(lái)，人們對(duì)p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activited protein kinases，p38 MAPK)的認(rèn)識(shí)不斷深入，其在DN中的作用也逐漸被重視。p38 MAPK是MAPKs家族的重要成員，對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、分化、增殖、凋亡等具有重要作用?，F(xiàn)就p38 MAPK信號(hào)通路及其在DN中的作用進(jìn)行綜述。

1 MAPKs

1.1 MAPKs家族 MAPKs屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。幾乎所有的真核細(xì)胞都有MAPK通路，它們共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)、分裂、代謝、存活、凋亡和分化［1］。MAPKs超家族主要由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)、c-Jun N端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶、p38 MAPK以及ERK5/大絲裂原活化蛋白激酶組成。該家族中每一種酶都有其亞型或同種型，它們可以被不同的因素激活，從而發(fā)揮各自的生物作用。

1.2 p38 MAPK信號(hào)通路 p38 MAPK于1993年由Brewster等［2］首次發(fā)現(xiàn)，是MAPKs超家族的一個(gè)成員，主要由360個(gè)氨基酸殘基組成。1994 年，Han 等［3］首次從小鼠肝臟cDNA文庫(kù)中篩選出編碼p38 MAPK的基因，并證實(shí)了它的相對(duì)分子質(zhì)量約為38 000。p38包括4個(gè)亞型:p38α、p38β、p38γ 和p38δ。它們的氨基酸序列有60%的相似性，但是表達(dá)方式不同［4］。4種p38由不同的基因編碼，因此它們擁有組織表達(dá)特異性:p38α廣泛表達(dá)于幾乎所有的細(xì)胞和組織;p38β主要分布在大腦;p38γ主要分布在骨骼肌;p38δ則主要分布在內(nèi)分泌腺［5］。組織表達(dá)的特異性和結(jié)構(gòu)的差異性導(dǎo)致它們對(duì)底物具有選擇性，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，p38α、p38β分別可以被 SB203580和SB202190復(fù)合物選擇性抑制，然而p38γ和p38δ絲毫不受上述藥物的影響［6］。

1.3 p38 MAPK的結(jié)構(gòu) 大部分的MAPKs都有T-X-Y模塊，T-X-Y模塊高度保守，位于分子表面并靠近激活位點(diǎn)的“T環(huán)結(jié)構(gòu)”(T-loop)上，它是一個(gè)三肽基，其中T代表蘇氨酸，Y代表酪氨酸，X代表不同的氨基酸。不同MAPKs的T-X-Y模塊的區(qū)別主要在于X部位的氨基酸，而X不同決定了其所對(duì)應(yīng)的T環(huán)長(zhǎng)度不同。p38 MAPK的X代表的是甘氨酸殘基，因此其模塊為T-G-Y。研究發(fā)現(xiàn)，MAPKs的激活需要T-X-Y上雙位點(diǎn)的同時(shí)磷酸化［7］。

1.4 p38 MAPK的上游信號(hào)調(diào)節(jié)及下游底物 與其他MAPKs相同，p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活途徑也是保守的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng):MAPK激酶激酶活化后，催化靶向的MAPK激酶活化環(huán)內(nèi)的兩個(gè)絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化;隨后，被活化的MAPK激酶催化靶向的MAPK活化環(huán)內(nèi)保守的T-X-Y模塊的蘇氨酸和酪氨酸殘基同時(shí)磷酸化，最后MAPKs對(duì)其特征性底物進(jìn)行磷酸化［8］，產(chǎn)生特定生物效應(yīng)。p38激酶是p38 MAPK的上游激酶，主要包括p38 MAPK激酶3、4和6。

p38 MAPK的底物多種多樣，主要存在于細(xì)胞的胞質(zhì)和胞核。胞質(zhì)的底物可以被p38 MAPK直接活化，包括磷脂酶A2、Na+/H+交換子1、細(xì)胞周期素D1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制物、Bcl-2家族蛋白、生長(zhǎng)因子受體和角蛋白［9］;p38 MAPK經(jīng)典的胞核底物包括活化轉(zhuǎn)錄因子1、2和6，SRF輔助蛋白1，CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白，p53，肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C和肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A［10］。

1.5 p38 MAPK通路的激活及其功能 許多不同的細(xì)胞外刺激和因素可以使p38 MAPK通路激活，包括氧化應(yīng)激、紫外線輻射、腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、晶體滲透壓等［11］;p38 MAPK還可以被鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白受體和Rho家族的鳥苷三磷酸酶酶Rac及細(xì)胞分裂周期蛋白42活化［12］。

p38 MAPK的活化在控制調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖中具有十分重要的作用［13］。p38 MAPK的主要功能之一是促進(jìn)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，它通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子(如核因子κB)［14］或p38 MAPK交互激酶1和p38 MAPK激活蛋白激酶2/3的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性及翻譯來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)［15］。p38 MAPK也在細(xì)胞增殖和生存方面發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)證明，在G1/S和G2/M轉(zhuǎn)變期間，p38α可以通過(guò)多種機(jī)制(包括下調(diào)周期素和上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制物)負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)展［16］。p38 MAPK還可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制影響死亡受體、生存途徑以及促凋亡和抗凋亡的Bcl-2家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。

2 DN的發(fā)病機(jī)制

DN是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是全球內(nèi)引起終末期腎病的最主要原因［17］，其病理機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括糖脂代謝異常、晚期糖基化終產(chǎn)物、多元醇通路的激活、氧化應(yīng)激、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、血流動(dòng)力學(xué)的改變、細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的激活等［18］。

Rane等［19］實(shí)驗(yàn)研究表明，DN存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信號(hào)通路的激活。邢玲玲［20］研究發(fā)現(xiàn)，高糖可以激活足細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信號(hào)通路，使磷酸化蛋白激酶表達(dá)上調(diào)，同時(shí)足細(xì)胞標(biāo)記蛋白、腎病蛋白表達(dá)減弱，結(jié)蛋白、α平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)增強(qiáng)，也提示磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶通路在DN中的激活并通過(guò)介導(dǎo)足細(xì)胞表型改變引起足細(xì)胞損傷。

研究發(fā)現(xiàn)，高糖下雷帕霉素靶蛋白被激活，在腎臟系膜細(xì)胞、炎性細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度合成過(guò)程中起關(guān)鍵作用［21］。Yang等［22］在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN動(dòng)物模型中，應(yīng)用雷帕霉素靶蛋白抑制劑——雷帕霉素能夠顯著改善腎臟肥大、腎小球基膜增厚以及細(xì)胞外基質(zhì)積累，并有效減緩蛋白尿，提示雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路的過(guò)度激活與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

Toyoda等［23］對(duì) DN患者及正常對(duì)照組腎小球中 p38 MAPK激酶1、絲裂原活化蛋白激酶激酶2、ERK1、ERK2及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1等基因進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DN患者腎小球各基因的表達(dá)均明顯高于正常對(duì)照組，磷酸化的p38 MAPK激酶及p-ERK信號(hào)的強(qiáng)度與基因的表達(dá)一致，說(shuō)明在DN時(shí)ERK信號(hào)通路處于活化狀態(tài)。

Adhikary等［24］報(bào)道，在糖尿病患者腎臟細(xì)胞中 p-p38 MAPK表達(dá)比正常人明顯升高，證實(shí)了p38MAPK通路在DN時(shí)明顯被激活。

3 p38 MAPK在DN中作用

3.1 促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成 DN的早期腎臟病理主要表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)目增多和腎臟體積增大。王麗暉等［25］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高糖刺激可使p38 MAPK蛋白發(fā)生核轉(zhuǎn)移，p-p38 MAPK、磷酸化的腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1的表達(dá)明顯上調(diào)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和纖維連接蛋白的mRNA表達(dá)增強(qiáng)，層粘連蛋白和Ⅳ型膠原水平增加，說(shuō)明p38 MAPK信號(hào)途徑的激活參與了高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌。

3.2 增加活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生ROS是一種重要的信號(hào)分子，它在炎癥紊亂的發(fā)生中具有重要作用［26］，其家族包括超氧陰離子(O2－)、羥自由基(OH－)、過(guò)氧化氫等。DN中的高糖環(huán)境導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、ROS產(chǎn)生及抗氧化失衡，Osman等［27］研究發(fā)現(xiàn)，使用 p38 MAPK的特異阻斷劑SB239063可以減少ROS的產(chǎn)生，在糖尿病大鼠的血管平滑肌中發(fā)揮抗氧化作用，說(shuō)明p38 MAPK的激活可以增加ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)DN的發(fā)展。

3.3 促進(jìn)骨橋蛋白(osteopontin，OPN)形成 OPN是一種大的磷酸化糖蛋白黏附因子，它在患DN的人和小鼠中表達(dá)上調(diào)，并促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。Kato等［28］發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK及ERK通路的活化可以上調(diào)OPN的表達(dá)。Zuo等［29］研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)，OPN在DN中表達(dá)均增加且p38 MAPK明顯活化，而給予阿托伐他汀處理后，p38 MAPK活化被抑制，同時(shí)OPN表達(dá)減少，因此認(rèn)為高糖誘導(dǎo)的OPN高表達(dá)是通過(guò)p38 MAPK通路實(shí)現(xiàn)的。

3.4 促進(jìn)腎損傷因子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)的脫落 KIM-1是腎近曲小管分泌的跨膜蛋白，正常條件下在尿液中無(wú)法測(cè)出，Moresco等［30］發(fā)現(xiàn)在缺血及腎毒性誘導(dǎo)的急性腎損傷中KIM-1在尿液中大量出現(xiàn)并穩(wěn)定存在。Nielsen等［31］的研究證實(shí)，KIM-1的水平可以預(yù)測(cè)DN的發(fā)生。Zhang等［32］也發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK的活化會(huì)促進(jìn)KIM-1的裂解和脫落，使用p38 MAPK的特異阻斷劑SB202190可以抑制這一過(guò)程，因此認(rèn)為p38 MAPK可以調(diào)節(jié)KIM-1的裂解和脫落。

3.5 調(diào)節(jié)血管緊張素酶基因的表達(dá)及活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS) 血管緊張素酶是RAS的重要組成成分，RAS的活化在DN的發(fā)生中極為重要［33］。DN中高糖環(huán)境可以促使系統(tǒng)和腎臟局部的RAS活化，最終導(dǎo)致腎臟細(xì)胞的肥大、毛細(xì)血管壓增高、炎癥、凋亡等［34］。Hasegawa等［35］發(fā)現(xiàn)，DN中p38 MAPK明顯被活化并通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張素酶的基因表達(dá)活化RAS。Pan等［36］發(fā)現(xiàn)，使用姜黃素類似物C66可以抑制高糖下的p38 MAPK活化，從而下調(diào)血管緊張素酶的基因表達(dá)，降低RAS的活性，達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。

3.6 調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的釋放 近年來(lái)的研究認(rèn)為炎癥是DN發(fā)生的主要機(jī)制，并把DN的發(fā)生看作是一個(gè)炎癥過(guò)程［37］。DN時(shí)大量的炎性細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞等被活化并釋放一系列的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、單核細(xì)胞趨化蛋白1、細(xì)胞間黏附因子1、血管細(xì)胞黏附因子1、脂肪因子等，最終導(dǎo)致腎臟的纖維化［38］。p38 MAPK是調(diào)節(jié)炎癥的重要通路，研究發(fā)現(xiàn)［39］抑制p38α和p38β可以明顯減少DN的蛋白尿和炎癥反應(yīng)。Tzeng等［40］用乙醇提取的金銀花可以抑制p38 MAPK的活化從而減輕巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎性介質(zhì)的釋放，最終延緩鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN的發(fā)生、發(fā)展，因此認(rèn)為抑制p38 MAPK通路活化是治療DN的重要靶點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

p38 MAPK是細(xì)胞信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、分化、增殖、凋亡等具有重要作用。在DN中，p38 MAPK可以被多種因子激活，發(fā)揮復(fù)雜多樣的生物學(xué)效應(yīng)，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，增加ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)OPN形成，促進(jìn)KIM-1的裂解和脫落，調(diào)節(jié)血管緊張素酶基因的表達(dá)活化RAS系統(tǒng)，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的釋放等多種途徑，影響腎小球系膜外基質(zhì)的形成與降解來(lái)影響DN的進(jìn)程。因此，p38 MAPK在DN中的作用值得深入研究，其有可能成為DN治療的新靶點(diǎn)。

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