原發(fā)性痛風(fēng)與高尿酸血癥相關(guān)基因的研究進(jìn)展

唐瑩瑩(綜述)，成志鋒(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱150001)

17世紀(jì)托馬斯-西德納姆認(rèn)識(shí)到高尿酸血癥和痛風(fēng)的家族遺傳性［1］。然而直到10年之后［2］，人們對(duì)痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制關(guān)于單基因變化與腎臟疾病的關(guān)聯(lián)性才有所了解，隨著對(duì)痛風(fēng)及血清尿酸水平相關(guān)基因研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體基因可調(diào)節(jié)血清尿酸水平和痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3］，且全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)已經(jīng)識(shí)別了大量新的與血清尿酸鹽水平相關(guān)的基因變異體［4］。在美國(guó)有830萬(wàn)人受痛風(fēng)影響，且痛風(fēng)與代謝綜合征、心肌梗死、糖尿病、過(guò)早死亡有密不可分的聯(lián)系［5-7］。在雙胞胎和家族性研究中，已經(jīng)顯示了高尿酸血癥和腎臟尿酸鹽排泄分?jǐn)?shù)的遺傳多基因模式［8］，并且其他研究也顯示出血清尿酸鹽水平的遺傳性約為40%［9］?，F(xiàn)進(jìn)一步闡述遺傳變異體、血清尿酸水平和痛風(fēng)之間的相關(guān)性。

1 基因關(guān)聯(lián)分析

GWAS中大部分涉及腎尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及蛋白質(zhì)編碼的新基因都與高尿酸血癥或痛風(fēng)相關(guān)聯(lián)［10］，這一發(fā)現(xiàn)并不令人吃驚，因?yàn)槟I臟尿酸鹽排泄的減少會(huì)引起90%病例的發(fā)生［11-12］，尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腎臟近端小管頂端表達(dá)，因其在調(diào)節(jié)尿酸鹽平衡中的作用被稱為“尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體”［13］，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glut-9，又名SLC2A9)，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(T1，又名SLC22A12)，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，溶質(zhì)載體22家族第6成員、第8成員、第11成員和第13成員(SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11 和 SLC22A13 也被稱為 OAT1、OAT3、OAT4和ORCTL-3)［14-18］。幾乎所有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的吸收和分泌功能在識(shí)別PDZ(Psd-95、Dlg和ZO1)區(qū)域蛋白時(shí)終止，例如PDZK1［19］(一種結(jié)構(gòu)域蛋白)。由此可見(jiàn)，PDZK1也是決定血尿酸水平的遺傳因素。

1.1 SLC2A9 SLC2A9基因編碼GLUT-9，其遺傳變異體已在幾個(gè)GWAS中被識(shí)別，并與血清尿酸鹽水平密切相關(guān)［20］。在這些研究中，SLC2A9是最有意義的血清尿酸鹽遺傳定子;在女性中占3.4%～8.8%，在男性中占0.5% ～ 2.0%［21］。 突 變 子SLC2A9基因功能的喪失會(huì)導(dǎo)致血清尿酸水平升高，其特異性已應(yīng)用于德國(guó)人、英國(guó)人和克羅地亞人疾病的診斷［22］。這些發(fā)現(xiàn)再次印證了GLUT9在近端小管尿酸鹽重吸收中的作用。

人類GLUT-9兩個(gè)不同的N端亞型已被確定:GLUT-9a和GLUT-9b(GLUT9ΔN)［23］。這些亞型由5'末端剪接與不同的膜運(yùn)輸產(chǎn)生。GLUT-9a在基底外側(cè)膜進(jìn)行交換，而GLUT-9b在頂端膜進(jìn)行。GLUT-9b信使RNA(mRNA)的表達(dá)與血清尿酸水平的密切程度超過(guò) GLUT-9a mRNA的表達(dá)［24］，表明GLUT-9b在尿酸鹽內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用強(qiáng)于GLUT-9a。然而，基底外側(cè)膜的表達(dá)顯示出GLUT-9a有可能作為近端小管細(xì)胞尿酸鹽的排出部位，反之，GLUT-9b可能轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽進(jìn)入近端小管細(xì)胞的頂端膜［25］。

GLUT-9a和GLUT-9b共同表達(dá)于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞、腎臟上皮細(xì)胞，GLUT-9a表達(dá)于軟骨細(xì)胞和腸道細(xì)胞［26］。GLUT-9在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的表達(dá)暗示了SLC2A9變體在關(guān)節(jié)腔尿酸鹽晶體發(fā)展變化中的重要作用。深化認(rèn)識(shí)了尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在組織水平的表達(dá)可能作為痛風(fēng)石形成的機(jī)制，或誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥。

存在于SLC2A9編碼區(qū)的變異體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，失去功能的變體與家族性高尿酸血癥密切相關(guān)，但對(duì)于SLC2A9變體的表型并沒(méi)有系統(tǒng)的表述，且SLC2A9引起尿酸鹽體內(nèi)失衡作用的編碼序列，因?yàn)榛虻倪B鎖不平衡反應(yīng)并不完全清楚［27］。

1.2 ABCG2 ABCG2基因多態(tài)性與血尿酸水平之間的關(guān)系已在GWAS中證實(shí)，并在一些國(guó)家的痛風(fēng)病例中成功復(fù)制［28］。ABCG2屬于ATP超家族的一個(gè)多功能的轉(zhuǎn)運(yùn)體，并且能介導(dǎo)各種物質(zhì)的流向。ABCG2表達(dá)在腎臟近曲小管刷狀緣微絨毛處并且在頂膜的分泌中起作用，也在小腸上皮細(xì)胞的頂膜及肝臟表達(dá)，這提供了腎外尿酸鹽排泄分泌的可能［29］。ABCG2 mRNA水平在人類肝癌細(xì)胞中被調(diào)節(jié)，肝癌細(xì)胞功能研究可能為這一調(diào)節(jié)機(jī)制提供基礎(chǔ)，進(jìn)一步提高痛風(fēng)治療的發(fā)展前景［30］。

在白種人和黃種人中，ABCG2和痛風(fēng)之間的密切關(guān)聯(lián)是由Glu141lys氨基酸位點(diǎn)rs2231142外顯子第5單核苷酸多態(tài)性改變而引起的。一個(gè) GWAS數(shù)據(jù)的 Meta分析顯示，Glu141Lys的變異可引起0.57%血清尿酸的變化，其在男性尿酸水平的聚合作用遠(yuǎn)大于女性，并且Glu141Lys的缺失可以引起ABCG2尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減少53%［31］。血清尿酸水平的升高，可能由尿酸鹽分泌的減少引起不平衡所致。

動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)分析的社區(qū)研究顯示，至少10%的白種人痛風(fēng)的發(fā)病可歸咎于 Glu141Lys的變化［31］。然而，Glu141Lys風(fēng)險(xiǎn)等位基因的頻率在亞洲人的報(bào)道為32%［31］。并且，毛里求斯人和太平洋島居民都有較高的痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但Glu141Lys的變化僅在西部波利尼西亞人中與痛風(fēng)緊密相關(guān)［32］。這一現(xiàn)象可能是由東方移民等位基因的變化而引起，也可解釋為何Glu141Lys的變化使白種人痛風(fēng)發(fā)病率低于黃種人。

1.3 SLC22A12 SLC22A12基因編碼URAT1，一個(gè)腎臟近端小管至關(guān)重要的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，在頂端膜尿酸鹽的吸收中起重要作用［33］。研究顯示，SLC22A12rs893006基因多態(tài)性位點(diǎn)的內(nèi)含子與日本男性血尿酸水平升高相關(guān)［33］。其他研究顯示，在SLC22A12的N端有3種不同的多態(tài)性(－788T＞A在啟動(dòng)子區(qū)，C258T在外顯子1，C436T在外顯子2)皆具有重要意義，并且對(duì)德國(guó)人的研究顯示其可降低尿酸排泄率［34］。SLC22A12的變異與墨西哥人和亞洲人的痛風(fēng)發(fā)病相關(guān)聯(lián)。但疾病控制基金會(huì)聯(lián)盟的全基因組掃描沒(méi)有顯示已知的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)基因SLC22A12和血尿酸水平之間的聯(lián)系［35］。這種關(guān)聯(lián)的缺失可能歸咎于聯(lián)盟基因芯片對(duì)標(biāo)記轉(zhuǎn)運(yùn)基因的欠佳。在隨后的14個(gè)GWAS Meta分析中證實(shí)了SLC22A12與血清尿酸水平相關(guān)聯(lián)［36］。

2 其他相關(guān)性基因變體

在白種人中，一個(gè)可復(fù)制的全基因組已經(jīng)驗(yàn)證了SLC17A3基因與血清尿酸水平及痛風(fēng)相關(guān)聯(lián)［37］。SLC17A1和SLC17A3分別編碼SLC17A1(也稱NPT1)和SLC17A3(也稱NPT4)。這些蛋白質(zhì)具有依賴性，并對(duì)近曲小管頂端膜和頂端膜上尿酸鹽的分泌有特異性。SLC17A1(Arg138Ala)和SLC17A3基因(Va125Phe，Gly279Arg和 Phe378Leu)可引起高尿酸血癥是由于其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少［38］。支架蛋白PDZK1，與SLC22A12(編碼 URAT1)，SLC22A13，SLC5A8，SLC5A12，SLC22A11，SLC17A1和SLC17A3相互作用。由此，PDZK1聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URA1(對(duì)尿酸鹽的重吸收)和SLC17A1(對(duì)尿酸鹽的分泌)潛在地調(diào)節(jié)尿酸鹽的排泄。PDZK1變異體與痛風(fēng)及血尿酸水平相關(guān)可能是因?yàn)槠鋸?fù)雜的調(diào)節(jié)功能。

SLC16A9編碼的MCT9在腎臟表達(dá)。一個(gè)Meta分析顯示SLC16A9 rs12356193基因多態(tài)性位點(diǎn)與左旋肉毒素的濃度以及血清尿酸水平相關(guān)［39］。

LRRC16A編碼肌球蛋白，一個(gè)存在于腎臟和其他上皮組織的蛋白，是肌動(dòng)蛋白加帽蛋白抑制劑的提供者，肌球蛋白功能紊亂和調(diào)控異?？梢鹉蛩猁}不能正常的完成轉(zhuǎn)運(yùn)［40］。

GCKR基因主要在肝臟表達(dá)，似乎沒(méi)有直接處理腎臟尿酸鹽的功能。在肝臟，GCKR控制葡萄糖激酶，是通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖磷酸化成6-磷酸葡萄糖(一個(gè)肝糖合成反應(yīng)和嘌呤合成的前體)［41］。葡萄糖-6-磷酸酶活性的缺乏能引起1型糖原儲(chǔ)積癥(也稱為肝糖原累積癥)，具有高三酰甘油血癥和高尿酸血癥的特性。GCKR rs780094基因多態(tài)性位點(diǎn)可能通過(guò)共同的通道影響血清尿酸和三酰甘油水平(與胰島素抵抗相關(guān))［40］。GCKR與胰島素抵抗、血糖水平、三酰甘油水平和C反應(yīng)蛋白相關(guān)。

3 潛在的相關(guān)性基因變體

一些其他的基因與血清尿酸水平或痛風(fēng)相關(guān)已被證實(shí)。冰島的涉及16 000 000個(gè)SNPs低頻變體的全基因組序列研究，顯示ALDH16A1的風(fēng)險(xiǎn)等位基因與痛風(fēng)相關(guān)［2］。然而，ALDH16A1變體是罕見(jiàn)的(冰島人約為1%，白種人＜1%)，并且有望在有限人群中與SLC2A9變異體比較危險(xiǎn)特異性［42］。此外，一個(gè)新的變體(rs12129861)在1號(hào)染色體已經(jīng)被識(shí)別并與痛風(fēng)相關(guān)。其他關(guān)于遺傳多態(tài)性的報(bào)道，推斷血清尿酸水平和痛風(fēng)與 SGK1-SLC2A12、ADRB3、MTHFR、PRKG2、TGFB1相關(guān)［43］。這些基因中的大多數(shù)被認(rèn)為是候選基因，因?yàn)樗鼈円恢睕](méi)有在大樣本研究中被驗(yàn)證。

4 血尿酸與心血管疾病及代謝綜合征

血清尿酸水平和痛風(fēng)與代謝綜合征及心血管患病風(fēng)險(xiǎn)密不可分。但機(jī)制并不十分清楚［7］。孟德?tīng)栠z傳定律被應(yīng)用于一些GWAS及Meta分析中，以試圖解答這個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題。在心血管代謝與血尿酸關(guān)系的發(fā)展中，遺傳性尿酸鹽的獲得被認(rèn)為是潛在的可變因素［9］。

孟德?tīng)枌W(xué)派的人隨機(jī)的分析顯示，遺傳因素決定血清尿酸水平，與血壓、血糖水平、腎臟功能、慢性腎臟疾病和冠心病無(wú)關(guān)［7-8］。這些發(fā)現(xiàn)不支持血清尿酸在心血管疾病的發(fā)展或代謝綜合征中的作用。然而，遺傳性尿酸鹽的獲得與痛風(fēng)有強(qiáng)大聯(lián)系，被確認(rèn)為因果關(guān)系。同樣的，孟德?tīng)枌W(xué)派的人應(yīng)用貝葉斯法隨機(jī)的分析SLC2A9，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清尿酸鹽在代謝綜合征中起作用的證據(jù)［20］。尿酸鹽遺傳變體和心血管及新陳代謝缺乏關(guān)聯(lián)性在GWAS中已經(jīng)顯示。結(jié)果的不同可能由研究設(shè)計(jì)的不同導(dǎo)致。

5 結(jié)語(yǔ)

新基因的發(fā)現(xiàn)充分增加了對(duì)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在這些疾病發(fā)病機(jī)制中的了解，并且證實(shí)其變體在高尿酸血癥和痛風(fēng)的致病基因中也扮演重要角色。同時(shí)血尿酸水平的升高可能是冠心病的潛在危險(xiǎn)因素，且痛風(fēng)與代謝綜合征和冠心病的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系，然而其因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。未來(lái)的研究方向可能包含其他種族變異體的復(fù)制，精確定位和重新排序，功能研究和關(guān)鍵性環(huán)境因子。

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